TWI472340B

TWI472340B - Taxanes containing solution and a preparation method of the co-solvent

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Publication number: TWI472340B
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Priority date: 2010-11-10
Filing date: 2010-11-10
Publication date: 2015-02-11
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Description

含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其製備方法

本發明關於藥物製劑技術，尤其是關於一種含有助溶劑的紫杉烷類藥物溶液及其製備方法。

據報導，大約40%以上的活性藥物屬水難溶性藥物，因其水溶性差而導致口服生物利用度低。人們為了使這類藥物更好的發揮藥效，設法將其開發成注射用製劑。由於該類藥物難溶於水，通常採用一些助溶劑來提高其在水中的溶解度，往往高效的助溶劑都具有較強的溶血性、刺激性與過敏性等不良反應，如吐溫80(Tween-80)、聚氧乙烯蓖麻油等助溶劑。尤其是在抗腫瘤藥物的製劑中助溶劑應用較廣泛，如臨床上應用的紫杉醇注射液、多西紫杉醇注射液以及替尼泊苷注射液等。特別是紫杉醇注射液與多西紫杉醇注射液，由於製劑中含有大量的助溶劑，導致不良反應頻頻出現。

紫杉烷(taxanes)類藥物包括紫杉醇(paclitaxel，商品名為Taxol)和多西紫杉醇(docetaxel，商品名為Taxotem)，是由FDA批准的兩種紫杉烷類抗癌藥物，同屬水難溶性藥物，幾乎不溶於水(約4μg/ml)，口服吸收率僅為2%～4%，故只能靜脈給藥。為了提高紫杉醇的水溶性，臨床應用的紫杉醇注射液是由聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇(50：50，V/V)製成的無色粘稠狀濃溶液，該複合溶媒雖然解決了紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有易引起過敏反應的聚氧乙烯蓖麻油，用藥後出現呼吸困難、面紅、心跳加快、皮疹等過敏反應，給患者帶來了安全隱憂和痛苦。可用的多西紫杉醇製劑也存在類似的問題。為預防該製劑的過敏反應，通常給藥前服用抗過敏的藥物加以預防；而多西紫杉醇臨床製劑是吐溫80(Tween-80)溶液與13%的乙醇溶液兩部分組成，用藥時將其分散在生理鹽水中靜脈點滴，雖然解決了多西紫杉醇的溶解問題，但該注射液中含有具有溶血作用的吐溫80(Tween-80)，臨床用藥易發生一定程度的溶血反應，安全性較差。鑒於臨床現有製劑存在諸多不足，人們對水難溶性藥物注射製劑的研究，特別是對無毒紫杉醇與多西紫杉醇注射劑的研究與開發較為活躍。

Fortner等(Am. J. Hosp. Pharm.(1975) 32,582-584))報導，將水難溶性藥物溶解於適宜的注射用溶劑中製成藥物溶液，使用時分散於注射乳劑中滴注，這一給藥劑型逐步為大家重視。

B.S安德森的“紫杉醇的非腸道穩定無毒製劑”(中國專利：97196934.5)中，藥物溶液部分的藥物溶媒是由聚乙二醇400與二甲基乙醯胺以3：1的比例組成，二甲基乙醯胺雖然能提高藥物的溶解度，但同時也增加了藥物製劑的毒副作用。二甲基乙醯胺的加入提高了製劑的毒副作用。周連芳等(二甲基乙醯胺的毒性效應研究進展[J].中國職業醫學，2009，36(1)：66-67)的報導指出二甲基乙醯胺可引起大小鼠體重減輕、視網膜萎縮、腦電波改變以及肺、胃、肝、腎等損害。

武田光市等“含有水難溶性藥物的醫藥組合物”(中國專利申請：200680007345.3)中，藥物溶液部分的藥物溶媒主要是由聚乙二醇400與油酸組成，R.C.Roche等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。

胡宇方的“一種含有紫杉醇類化合物的濃縮乳化劑及其使用方法”(中國專利申請：200410025522.3)中，藥物溶液部分中含有表面活性劑，如吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂等。這些表面活性劑都具有一定的溶血性與刺激性，藥物溶液分散在乳劑中穩定時間短。

乳酸作為糖的無氧代謝的產物，廣泛分佈在體內。羅明生等(中國藥用輔料[M]. 2006，第1版：740)研究表明，乳酸在藥劑中可作助溶劑。本品無毒，GRAS，ADI未作限制性規定(FDA，184.1061.1985年)，已用於我國上市的注射製劑中，屬安全無毒的藥用輔料。由於聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇等水難溶性藥物在其中溶解時間較長。

本發明採用乳酸作為助溶劑來克服二甲基乙醯胺、油酸、吐溫80(Tween-80)等現有助溶劑所帶來的毒副作用。乳酸使得溶解更加容易些，有利於工業化生產，避免藥物受熱時間過長而產生副產物。意想不到的是，乳酸的加入顯著的延長了藥物溶液分散在乳劑中的穩定時間，同時克服了不加乳酸時藥物溶液分散在乳劑中分散液浮油的問題，進一步提高了臨床用藥的安全性與有效性。

本發明提供一種紫杉烷類藥物組合物，由紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配製而成，其中藥物溶液中含有助溶劑。該配製是按體積比為1：10－1：100的比例將藥物溶液和乳劑混合，較佳該體積比為1：20－1：50的比例，最佳為1：25的比例。

本發明的組合物因在配製前在紫杉烷類藥物溶液中加入了助溶劑，使其在和注射用乳劑混合後表現出了強的穩定性。

為此，本發明提供一種紫杉烷類藥物溶液，其中含有紫杉烷類藥物、助溶劑和溶劑。

較佳地，各成分的比例為：

紫杉烷類藥物　1-8%(克/毫升)

助溶劑　0.01-2%(克/毫升)

其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。

更佳地，各成分的比例為：

紫杉烷類藥物　1-6%(克/毫升)

助溶劑　0.05-1%(克/毫升)

其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。

其中該等其他藥用輔料是在配製溶液的過程中，根據需要加入的，如：等滲調節劑、表面活性劑、pH值調節劑、螯合劑等，是否加入這些藥用輔料取決於紫杉烷類藥物、助溶劑和溶劑的性質。

本發明的藥物溶液中，該紫杉烷類藥物為任何一種紫杉烷類藥物，較佳為已經上市的紫杉醇或多西紫杉醇。

本發明的藥物溶液中，其中該助溶劑為乳酸。

本發明的藥物溶液中，該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物；較佳為聚乙二醇400。

本發明還包括本發明溶液的製備方法，包括將紫杉烷類藥物和助溶劑在溶劑中溶解，必要時加入其他藥用輔料的步驟。

較佳地，本發明的製備方法包括如下步驟：稱取紫杉醇或多西紫杉醇、助溶劑至溶劑中，在50－100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用溶劑定容；加入0.01%－3%克/毫升的針用活性碳，在25－100℃的加熱溫度下吸附15－120分鐘，然後過濾、分裝、封口、消毒，即得。

本發明還提供一種藥物組合包裝，由本發明的紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起。本發明的組合包裝，是將本發明的紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑，分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：10-10：1的比例組合包裝在一起，較佳1：1的比例，包裝在同一個大的包裝容器中。以一次使用量進行包裝為宜。

本發明的乳劑是一種油水混合的乳化製劑，是油類或油溶液以液滴狀態分散在分散介質中所形成的非均勻分散體系，有口服乳劑、靜脈注射乳劑之分。本發明使用靜脈注射乳劑，較佳為靜脈注射用脂肪乳劑，具體如：20%中/長鏈脂肪乳劑、20%長鏈脂肪乳劑等。

本發明該的乳劑為市售的注射用乳劑產品或根據現有技術配製的乳劑產品。一般含有注射用油、乳化劑、抗氧劑、等滲調節劑、pH調節劑、注射用水等。

其中該注射用油選自辛癸酸甘油三酯、辛酸甘油單酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、靈芝孢子油、癸酸甘油單酯、癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油單酯、薏仁油、鴨膽子油、青蒿油、辛癸酸甘油二酯、大豆油、魚油、亞麻子油、葵花子油、月見草油、沙棘油、莪述油、紅花籽油、芝麻油、玉米油、欖香烯油、大蒜油等中的一種或一種以上的混合物，其含量為1-30%克/毫升。該乳劑中油的濃度以每毫升乳劑中油的克數來表示。

較佳的注射用油選自辛癸酸甘油三酯、大豆油中的一種或兩種的混合物，含量為10-30%克/毫升。

其中該乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯膽鹼、二油醯磷脂醯膽鹼、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼、二硬醯磷脂醯乙醇胺、泊洛沙姆188的一種或一種以上的混合物，其含量為0.5-5%克/毫升。較佳的乳化劑選自大豆磷脂、蛋黃磷脂中的一種或兩種的混合物，含量為0.8-3%克/毫升。乳劑中乳化劑的濃度以每毫升乳劑中乳化劑的克數來表達。

其中本發明該抗氧劑為生育酚，其含量為0-0.5%克/毫升。較佳的含量為0-0.3%克/毫升。

其中本發明該等滲調節劑選自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，較佳為甘油。

其中本發明該pH調節劑選自檸檬酸、蘋果酸、鹽酸、醋酸、乳酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或幾種，較佳為氫氧化鈉，調節pH至6.0－9.0。較佳的調節pH至6.5－8.5。

本發明的靜脈注射用乳劑的製備方法為現有常規技術，如將注射用油、抗氧劑混合，加熱至50－90℃，加入乳化劑，攪拌或剪切使乳化劑溶解，得油相；將等滲調節劑、穩定劑加入適量注射用水中，加熱至50－90℃攪拌溶解，得水相；將油相和水相在50－90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化或攪拌乳化5－60分鐘，轉速為5000-30000轉/分鐘，得初乳。將初乳進一步乳化，然後用注射用水定容，用pH調節劑調節pH為6.0－9.0，過濾，分裝，充氮，封口，消毒，即得。

一般情況下，乳劑的製備步驟中包括：把乳化劑溶解在注射用油中或把乳化劑溶解在水中。在本發明中，初乳的進一步乳化採用高壓均質機進行，壓力為5000－25000psi。乳劑的製備步驟中的消毒採用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋、流通蒸汽或過微孔濾膜等滅菌消毒方法，其中高溫滅菌溫度100－121℃，時間8－45分鐘。乳劑的製備步驟中的過濾用裝置包括但不限於微孔濾膜、砂濾棒、燒結過濾漏斗或囊式過濾器。最終的乳劑為白色或類白色乳狀液體，有乳光，平均粒徑為100－500nm，pH為6.0－9.0。

本發明還提供了紫杉烷類藥物溶液的使用方法，該方法包括將紫杉烷類藥物溶液和藥用乳劑按體積比為1：10-100，較佳1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可在使用時，將用乳劑分散後的藥物溶液加入生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。

以下通過實驗數據說明本發明的有益效果。

1、含助溶劑(乳酸)與不含助溶劑(乳酸)的注射用溶媒之間紫杉醇溶解速度的比較

由於聚乙二醇400、丙二醇等注射用溶媒有一定的粘度，致使紫杉醇或多西紫杉醇等水難溶性藥物在其中溶解時間較長，而加入助溶劑乳酸使得溶解更加容易，有利於工業化生產。

以實施例1的藥物溶液的配製方法與配製量為例，分別比較加乳酸與不加乳酸時，紫杉醇溶解在聚乙二醇400中所需的時間，結果見表1。

結果分析：

從表1的試驗結果對比得出，在同樣按實施例1的藥物溶液的製備技術下，加入助溶劑乳酸後，顯著加快了紫杉醇在聚乙二醇400中的溶解速度，溶解耗時約1.5分鐘；而對於不含助溶劑乳酸的情況，使紫杉醇完全溶解在聚乙二醇400中所需時間為9分鐘，當生產批量增大時，所需時間將更長；由此可見，助溶劑乳酸的加入顯著加快了藥物在注射用溶媒中的溶解速度，避免藥物受熱時間過長而產生副產物。

2、含助溶劑(乳酸)與不含助溶劑(乳酸)的紫杉醇注射劑給藥前分散液的穩定性比較

為了進一步體現本發明中含助溶劑(乳酸)的溶液的實質性特點與意想不到的效果，我們對含助溶劑(乳酸)與不含助溶劑(乳酸)的紫杉醇注射劑給藥前分散液的穩定性進行比較。

按照實施例1的實施方案配製含乳酸的藥物溶液，得供試藥物溶液；按照實施例1的實施方案，去除助溶劑乳酸，配製不含乳酸的藥物溶液，得對照藥物溶液；吸取上述供試藥物溶液與對照藥物溶液各4毫升，分別分散在實施例1的100毫升自製乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀、粒徑測定儀分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結果見表2、表3。

結果分析：

從表2與表3的試驗結果對比得出，在同樣按實施例1所製備的含乳酸與不含乳酸的紫杉醇注射劑的前提下，含乳酸的分散液穩定時間長達9天以上，而不含乳酸的分散液穩定時間為3天左右；從外觀來看，含助溶劑乳酸的分散液9天內無浮油現象，外觀較好，而不含乳酸的分散液浮油較多，且隨著時間的延長，浮油逐漸增多，外觀較差；粒徑在穩定時間內變化不大，當有藥物析出時粒徑變大。

結果表明，含助溶劑乳酸的紫杉醇注射劑具有顯著的效果，其優勢表現在使得比不含乳酸的紫杉醇注射劑的分散液穩定性顯著提高，且意想不到地克服了分散液浮油的不足。因此表明，含有助溶劑乳酸是本發明具有實質性優良效果的特徵。

3、含助溶劑(乳酸)與不含助溶劑(乳酸)的多西紫杉醇注射劑之間給藥前分散液的穩定性比較

按照實施例2的實施方案配製含乳酸的藥物溶液，得供試藥物溶液；按照實施例2的實施方案，去除助溶劑乳酸，配製不含乳酸的藥物溶液，得對照藥物溶液；吸取上述供試藥物溶液與對照藥物溶液各4毫升，分別分散在實施例2的100毫升自製乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀、粒徑測定儀分別測定該分散液在不同時間點的藥物含量、粒徑；在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中藥物的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；粒徑則直接測定；用肉眼觀察外觀，結果見表4、表5。

結果分析：

從表4與表5的試驗結果對比得出，在同樣按實施例2製備含乳酸與不含乳酸的多西紫杉醇注射劑的前提下，含乳酸的分散液穩定時間長達20天以上，而不含助溶劑乳酸的分散液穩定時間為3天左右；從外觀來看，含助溶劑乳酸的分散液20天內無浮油現象，外觀較好，而不含助溶劑乳酸的浮油較多，且隨著時間的延長，浮油逐漸增多，外觀較差；粒徑在穩定時間內變化不大，當有藥物析出時粒徑變大。

結果表明，含助溶劑乳酸的多西紫杉醇注射劑具有顯著的效果，其優勢表現在使得比不含乳酸的多西紫杉醇注射劑的分散液穩定性顯著提高，且意想不到的克服了分散液浮油的不足。因此表明，含有助溶劑乳酸是本發明具有實質性優良效果的特徵。

4、含助溶劑乳酸的本發明與含有二甲基乙醯胺對照專利實施方案的穩定性對比試驗

在專利(中國專利：97196934.5)中表明，該專利主要是在聚乙二醇400的基礎上加入二甲基乙醯胺，其與聚乙二醇400的比例為1：3，其載藥量為25毫克/毫升。按照該實施方案配製藥物溶液，作為對照溶液；按照實施例14的實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例14的100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀測定該分散液在不同時間點的藥物含量。在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中紫杉醇的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表6。

結果分析：

由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含助溶劑乳酸的本發明注射劑的分散液穩定時間長達24小時以上，而含二甲基乙醯胺對照製劑樣品的分散液的穩定時間不足6小時；從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而加二甲基乙醯胺的分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。助溶劑乳酸的加入意想不到地解決了該問題。可見，本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。因此表明，含有助溶劑乳酸是本發明具有實質性優良效果的特徵。

5、含助溶劑乳酸的本發明與含油酸專利實施方案的穩定性對比試驗

在已公開專利申請(中國專利申請：200680007345.3)中表明，該專利申請主要是在聚乙二醇400的基礎上加入油酸，其用量為0.01－5%。參照其實施方案，分別配製0.3%、1.0%、5.0%的油酸-聚乙二醇400溶液；然後分別用該溶液配製紫杉醇含量為25毫克/毫升的紫杉醇溶液，作為對照溶液；按照實施例14的實施方案配製藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例14的100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀測定該分散液在不同時間點的藥物含量。在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中紫杉醇的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表7。

結果分析：

由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含助溶劑乳酸的本發明注射劑的分散液穩定時間長達24小時以上，而含油酸的系列對照製劑的分散液的穩定時間不足6小時，且隨著油酸的增加穩定性降低；從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而含油酸的系列對照專利製劑分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。助溶劑乳酸的加入意想不到地解決了該問題。可見，本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。

6、含助溶劑乳酸的本發明與含表面活性劑的專利實施方案的穩定性對比試驗

在已公開專利申請(中國專利申請：200410025522.3)中表明，該專利申請主要是由紫杉醇、吐溫80(Tween-80)、普維酮、卵磷脂、注射用溶媒組成，與本發明相近的實施方案為實施例3，即將紫杉醇1.8g、磷脂22g、丙二醇40g用適量的無水乙醇溶解並定容至100毫升。按照該方案配製藥物溶液，作為對照溶液；按照實施例14的實施方案配製紫杉醇的藥物溶液，得供試溶液；分別吸取4毫升上述對照溶液、供試溶液，分別分散在實施例14的100毫升市售乳劑中，搖勻，得測試樣品。用高效液相色譜儀測定該分散液在不同時間點的藥物含量。在測定含量時，先用注射器抽取適量的分散液通過0.45μm的微孔濾膜，測定濾液中紫杉醇的含量，計算出標示百分含量，以此含量來評價藥物是否析出結晶；用肉眼觀察外觀，結果見表8。

結果分析：

由試驗得出，在相同的市售乳劑分散介質中，含助溶劑乳酸的本發明注射劑的分散液穩定時間長達24小時以上，而含表面活性劑對照製劑分散液的穩定時間不足8小時；從外觀角度評價，本發明的分散液無浮油現象，而含表面活性劑的對照專利製劑分散液浮油較嚴重，有大量油漬掛壁。助溶劑乳酸的加入意想不到地解決了該問題。可見，本發明的製劑方案與對照專利相比具有顯著的優勢與意想不到的效果。

本發明的優點為：

安全性好：不含任何具有毒性的助溶劑，如聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80(Tween-80)、二甲基乙醯胺、油酸、普維酮等，因而毒副作用都相應地降低；其中聚氧乙烯蓖麻油、吐溫80(Tween-80)具有嚴重的溶血與過敏反應，安全性較差；二甲基乙醯胺小鼠口服LD₅₀ 為4.620 g/kg，而本發明所較佳的注射用溶劑為聚乙二醇400，無毒、無刺激性，其小鼠口服LD₅₀ 高達28.9g/kg，同比LD₅₀ 是二甲基乙醯胺的6.3倍，故聚乙二醇400是一種安全的注射用溶劑；R.C. Roche等(藥用輔料手冊[M].原著第四版：476)表明，油酸可導致血紅細胞的破裂，即具有溶血性，在英國只允許用於非注射劑中。故本發明製劑中不含具有毒副作用的助溶劑也是本發明的一大優點；

穩定性好：採用本發明溶液的分散液穩定性得到了大大的提高，顯著地延長了分散液的穩定時間，且意想不到地克服了分散液浮油的不足，進一步提高了分散液穩定性。

為了進一步體現出本發明的實質性優勢與意想不到的效果，我們將按如下實施方案實現，但本發明不局限於如下實施方案。

實施例1　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加熱至75℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入10克泊洛沙姆188、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在75℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.32，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為139nm，pH為6.78。

將以上紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。

在使用時，紫杉醇溶液和藥用乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注；也可將藥物溶液先加入乳劑，再加入預定量的生理鹽水或葡萄糖溶液用於注射。

實施例2　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇2.5克、乳酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取大豆油100克、辛癸酸甘油三酯100克，水浴加熱至80℃，加入注射用大豆磷脂20克，攪拌使溶解得油相；量取注射用水740毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至80℃得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化8分鐘(轉速20000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力20000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.68；用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽鍋滅菌121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為165.1nm，pH為7.11。

將以上多西紫杉醇溶液和乳劑分別灌裝在塑膠瓶或玻璃瓶中，兩種藥物以體積比為1：1的比例組合包裝在一起，包裝在同一個大的包裝容器中。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例3　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.1克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱攪拌溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.3克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取大豆油50克、辛癸酸甘油三酯50克，混合，水浴加熱至65℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水800毫升，加入甘油25克，攪拌使溶解，加熱至65℃得水相；將油相和水相在65℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速8000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力5500psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.50，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為164.7nm，pH為7.93。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：50的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例4　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇4.0克、乳酸1.0克，加入到適量聚乙二醇400中，95℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附120分鐘，然後用囊式過濾器過濾，用0.22μm微孔濾膜過濾除菌，分裝，封口，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取大豆油150克、辛癸酸甘油三酯150克、生育酚2克，混合，水浴加熱至55℃，加入注射用蛋黃磷脂6克、大豆磷脂6克，剪切使溶解，得油相；量取注射用水600毫升，加入甘油22克、10克泊洛沙姆188，攪拌使溶解，加熱至55℃得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化5分鐘(轉速30000轉/分)，得初乳，將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉調節其pH為8.11，用砂濾棒過濾，分裝，充氮，封口，用流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為300.8nm，pH為7.48。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：40的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例5　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇4.0克、乳酸1.5克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附90分鐘，然後用沙濾棒過濾，分裝，封口，用流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取大豆油200克，水浴加熱至60℃，得油相；量取注射用水700毫升，加入大豆磷脂10克、蛋黃磷脂10克、甘油22.5克，攪拌使均勻分散，加熱至60℃得水相。將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速22000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力12000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.58，用燒結過濾漏斗過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為224nm，pH為6.10。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例6　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇6克、乳酸1.0克，加入到70克聚乙二醇400與20克無水乙醇的混合物中，50℃加熱剪切溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；加入0.05克的針用活性碳，在30℃的溫度下吸附100分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取靈芝孢子油50克，水浴加熱至55℃，得油相；量取注射用水900毫升，加入蛋黃磷脂8克、甘油22.5克，加熱至55℃，攪拌使溶解，得水相；將油相和水相在55℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化18分鐘(轉速15000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力8000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉調節其pH為7.22，用燒結過濾漏斗過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為121.0nm，pH為6.57。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：100的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例7　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇1.0克、乳酸0.05克，加入到80克聚乙二醇600與5克注射用水的混合物中，70℃加熱剪切溶解，然後聚乙二醇200定容至100毫升；加入0.02克的針用活性碳，在45℃的溫度下吸附110分鐘，然後用燒結過濾漏斗過濾，分裝，封口，用流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

將大豆油100克、薏仁油50克、鴨膽子油50克、生育酚0.5克混合，水浴加熱至90℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水720毫升，加入蛋黃磷脂6克、甘油22.5克，剪切分散，加熱至90℃，得水相；將油相和水相在90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化25分鐘(轉速7000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力9000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.88，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為234.2nm，pH為8.11。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：10的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例8　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇1.5克、乳酸0.2克，加入到70克無水乙醇與20克甘油的混合物中，50℃加熱攪拌溶解，然後用無水乙醇定容至100毫升；加入2.2克的針用活性碳，在40℃的溫度下吸附80分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

將欖香烯油50克、大豆油50克、0.3克生育酚混合，水浴加熱至60℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水810毫升，加入蛋黃磷脂9克、棕櫚醯油醯磷脂醯膽鹼(POPC) 1克、二硬脂醯磷脂醯乙醇胺(DSPE) 2克、甘油22.5克，剪切分散，加熱至60℃得水相；將油相和水相在60℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化10分鐘(轉速20000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為6.88，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得乳劑。經測定，其平均粒徑為200.8nm，pH為6.52。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：15的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例9　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇8.0克、乳酸2克，加入到適量聚乙二醇400中，75℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在95℃的溫度下吸附20分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

將大蒜油20克、癸酸甘油三酯100克、辛癸酸甘油單酯80克、芝麻油30克、生育酚4.5克混合，水浴加熱至80℃，攪拌混勻，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，二肉豆蔻醯磷脂醯膽鹼(DMPC)10克、二棕櫚醯磷脂醯膽鹼(DPPC)9克、蛋黃磷脂21克、10克泊洛沙姆188，剪切分散，加熱至80℃，得水相；將油相和水相在80℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化30分鐘(轉速5000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力25000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.99，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌10分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為113.3nm，pH為7.00。

實施例10　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇3.0克、乳酸0.7克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱攪拌溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附60分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取癸酸甘油二酯50克、玉米油10克、辛癸酸甘油單酯30克、紅花籽油20克、魚油10克、芝麻油80克，水浴加熱至50℃，加入注射用蛋黃磷脂12克，剪切溶解，得油相；量取注射用水700毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至50℃得水相；將油相和水相在50℃溫度下混合，攪拌乳化25分鐘，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力8000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.25，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋117℃滅菌20分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為210nm，pH為6.57。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：30的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例11含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.9克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取注射用辛癸酸甘油三酯100克、大豆油100克，水浴加熱至70℃，加入注射用大豆磷脂20克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水750毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化20分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力15000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.05，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為240nm，pH為6.32。

給藥時，藥物溶液與乳劑按體積比為1：70的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例12　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇2.5克、乳酸0.5克，加入到適量聚乙二醇400中，60℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附70分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加熱至90℃，加入注射用大豆磷脂12克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至75℃得水相；將油相和水相在90℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力7000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為7.30，用微孔濾膜過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為480nm，pH為6.60。

實施例13　含有助溶劑的紫杉醇注射劑及組合包裝

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇4.0克、乳酸0.6克，加入到適量聚乙二醇400中，100℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入2.8克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

乳劑的製備：

稱取注射用辛癸酸甘油三酯150克、大豆油150克，水浴加熱至70℃，加入注射用蛋黃磷脂10克，剪切使溶解，攪拌混勻，得油相；量取注射用水650毫升，加入二硬脂醯磷脂醯膽鹼(DSPC) 2克、甘油22.5克，攪拌使溶解，加熱至70℃得水相；將油相和水相在70℃溫度下混合，用剪切乳化器乳化15分鐘(轉速10000轉/分)，得初乳；將初乳用高壓均質機進一步乳化(壓力10000psi)，用注射用水定容至1000毫升，用氫氧化鈉溶液調節其pH為8.02，用囊式過濾器過濾，分裝，充氮，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌12分鐘，得乳劑。經測定，其平均粒徑為402nm，pH為7.35。

實施例14　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.5克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：100毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0809034；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：25的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例15　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇4.0克、乳酸0.3克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.15克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附45分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：45的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例16　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇6.0克、乳酸0.8克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入1.0克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附60分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：80BM072；[生產商]：華瑞製藥有限公司。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：80的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例17　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇4.0克、乳酸0.25克，加入到適量聚乙二醇400中，60℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.5克的針用活性碳，在60℃的溫度下吸附15分鐘，然後用囊式過濾器過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：F090203C2；[生產商]：四川科倫藥業股份有限公司。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：70的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例18　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.15克，加入到適量聚乙二醇400中，85℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附90分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋115℃滅菌30分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

實施例19　含有助溶劑的紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取紫杉醇2.5克、乳酸0.01克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.6克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，20%長鏈脂肪乳劑；[批號]：0811212-1；[生產商]：浙江康萊特藥業有限公司。

實施例20　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇2.5克、乳酸1.8克，加入到適量聚乙二醇400中，70℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：8192A181；[生產商]：德國貝朗醫療股份公司。

實施例21　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇2.5克、乳酸0.6克，加入到適量聚乙二醇400中，80℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.1克的針用活性碳，在70℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，20%中/長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產商]：廣州百特僑光醫療用品有限公司。

實施例22　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇4.0克、乳酸0.4克，加入到適量聚乙二醇400中，90℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

市售乳劑：[規格]：250毫升，30%長鏈脂肪乳劑；[批號]：GM0810022；[生產商]：華瑞製藥有限公司。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：60的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例23　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇5.0克、乳酸0.7克，加入到適量聚乙二醇400中，78℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

實施例24　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇7.5克、乳酸1.0克，加入到適量聚乙二醇400中，95℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.15克的針用活性碳，在80℃的溫度下吸附15分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，用旋轉式高壓蒸汽滅菌鍋121℃滅菌15分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：100的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

實施例25　含有助溶劑的多西紫杉醇注射劑

藥物溶液的製備：

稱取多西紫杉醇1.5克、乳酸0.12克，加入到適量聚乙二醇400中，75℃加熱剪切溶解，然後用聚乙二醇400定容至100毫升；加入0.2克的針用活性碳，在25℃的溫度下吸附30分鐘，然後用微孔濾膜過濾，分裝，封口，流通蒸汽100℃滅菌45分鐘，即得含有助溶劑的多西紫杉醇溶液。

給藥時，藥物溶液與市售乳劑按體積比為1：10的比例，將藥物溶液分散在乳劑中，搖勻，靜脈滴注，即可。

Claims

一種紫杉烷類藥物溶液，其特徵在於該紫杉烷類藥物溶液由紫杉烷類藥物、助溶劑、溶劑和必要時加入的其它藥用輔料組成，其特徵在於，各成分的比例為：紫杉烷類藥物 1-8%(克/毫升)助溶劑 0.01-2%(克/毫升)其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料，其中，該助溶劑為乳酸，該溶劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇、甘油、無水乙醇、注射用水中的一種或一種以上的混合物，該其它藥用輔料為等滲調節劑、pH值調節劑或螯合劑。
如申請專利範圍第1項之紫杉烷類藥物溶液，其中各成分的比例為：紫杉烷類藥物 1-6%(克/毫升)助溶劑 0.05-1%(克/毫升)其餘為溶劑和必要時加入的其他藥用輔料。
如申請專利範圍第1項或第2項之紫杉烷類藥物溶液，其中該紫杉烷類藥物為紫杉醇或多西紫杉醇。
如申請專利範圍第1項或第2項之紫杉烷類藥物溶液，其中該溶劑為聚乙二醇400。
一種如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液的製備方法，其特徵在於將該紫杉烷類藥物和該助溶劑在該溶劑中溶解，必要時加入其他藥用輔料，該其它藥用輔料為等滲調節劑、pH值調節劑或螯合劑。
如申請專利範圍第5項之製備方法，其中包括如下步驟：稱取紫杉醇或多西紫杉醇與助溶劑至注射用溶劑中，在50 -100℃下加熱攪拌或剪切溶解，然後用注射用溶劑定容；加入含量為0.01%-3%克/毫升的針用活性碳，在25-100℃的加熱溫度下吸附15-120分鐘，然後過濾、分裝、封口、消毒，即得該紫杉烷類藥物溶液。
一種紫杉烷類藥物組合物，其特徵在於由如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑兩部分藥劑配製而成，該配製是按體積比為1：10-1：100的比例將該紫杉烷類藥物溶液和該乳劑混合。
一種藥物組合包裝，其特徵在於由如申請專利範圍第1至4項中任一項之紫杉烷類藥物溶液和乳劑組合包裝而成，兩種藥劑分別裝載在容器中，分立放置，組合包裝在一起