CN1931158A - 多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。即用中药挥发油溶解多西他赛并与乳化剂、渗透压调节剂、生育酚、pH调节剂、注射用水一起制得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂。多西他赛与中药挥发油复配,既降低了多西他赛的不良反应,又解决了多西他赛静脉给药的溶解问题,提高了疗效,提高了临床用药的安全性。该注射乳剂制备工艺简单易行,可适用于大量制备和工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域,具体涉及一种多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel,商品名Taxotere)是法国罗纳普朗克乐安公司(Rhone-Poulenc Rorer)和法国自然科学研究中心(CNRS)于1985年以10-DAB作为母核骨架,通过半合成的方法合成出来的,它是一种复杂的二萜类化合物,分子式为C43H53NO14·3H2O,相对分子质量为861.9。
多西他赛具有良好的抗癌活性,用于治疗卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、颈癌、黑色素瘤等,临床上逐渐成为治疗卵巢癌和乳癌的一线药物。随着多西他赛药理学研究的深入,在体外抗癌活性试验中,已证实多西他赛活性可达紫杉醇的10倍,且有较好的生物利用度,更高的细胞浓度,更长的细胞内潴留时间和优异的抗癌广谱性;因此,该药的临床应用将会范围越来越广泛。但因多西他赛的毒性很大,副作用较多等问题给临床用药带来极大的困难,并存在一定的局限性。研究表明,多西他赛临床毒副作用较为广泛,可能引起病人出现白细胞数目减少、脱发、疲劳、液体潴留、四肢麻木、皮肤病变、恶心、腹泻等状况,再加上多西他赛不溶于水,口服给药生物利用度差,只能通过静脉注射给药,但其溶解性给静脉注射给药带来一定的困难。
目前,国外及国内市售的多西他赛注射液(商品名泰索帝,Taxotere)主要由AVENTIS公司生产。多西他赛20mg注射液为单剂量瓶装,每个盒子装有一瓶多西他赛(20mg)注射浓缩液与一瓶多西他赛溶剂,其各成分含量分别为:一瓶多西他赛注射浓缩液含20mg多西他赛,0.5ml聚山梨酯80;一瓶多西他赛溶剂含13%(质量比)乙醇1.5ml。给药前应以提供的溶剂溶解,然后用5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液稀释后静脉滴注,但稀释时易有多西他赛析出;且由于该药在体内代谢都是通过侧链的叔丁基酯集团的连续氧化途径,并伴有醛和醇衍生物的自发环化,生成乙醇代谢物,增加了该药的副作用。总之,该制剂在稳定性、副作用、生物利用度、给药方便性及贮藏等方面存在一定的问题。
发明内容
本发明提供一种多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法。即用中药挥发油溶解多西他赛并与乳化剂、渗透压调节剂、生育酚、pH调节剂、注射用水一起制得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂。该注射乳剂提高了疗效、降低了毒副作用,复合制剂在疗效上产生协同作用,克服了以往单一药物疗效低的不足。
本发明多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂是由下列组分组成:
组分 克/毫升%含量
多西他赛 0.01-2
中药挥发油 1-40
乳化剂 0.5-10
生育酚 0.005-1
渗透压调节剂 0.1-10
pH调节剂 调节pH为4.5-9.5
注射用水 余量
其中中药挥发油包括但不限于广藿香油、紫苏叶油、丁香罗勒油、八角茴香油、牡荆油、满山红油、薄荷素油、松节油、鱼腥草油、红花油、砂仁油、酸枣仁油、莪术油、柴胡油、荆棘油、大蒜油、灵芝孢子油、薏苡仁油、榄香烯油、姜黄油、亚麻子油、月见草油、沙棘油、香叶油、青蒿油、香茅油、茵陈油、橙皮油、沉香油、葡萄籽油、苍术油、蛇床子油、苦杏仁油、鸦胆子油、香叶天竺葵挥发油、苍耳子油、郁金油、桉叶油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾叶油、芥穗油、当归油、藁本油、肉豆蔻油、红景天叶油或冷杉油等,选用一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于注射用蛋黄磷脂、大豆磷脂、甘油单油酸酯、泊洛沙姆188或吐温-80等,选用一种或一种以上的混合物。
渗透压调节剂包括但不限于木糖醇、甘油、山梨醇、葡萄糖或氯化钠等,选用一种或一种以上的混合物,调节到与体液等渗。
生育酚作为抗氧剂。
pH调节剂选自于柠檬酸、氢氧化钠、碳酸钠、盐酸或碳酸氢钠等,调节注射乳剂pH值为4.5-9.5。
本发明多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂的制备方法包括下列步骤:
(1).油相的制备 按配方量称取乳化剂,加入中药挥发油中,加热40-90℃,搅拌使乳化剂溶解,再加入多西他赛及生育酚搅拌溶解,得油相。
(2).水相的制备 称取注射用水,加入渗透压调节剂,加热搅拌,加热温度为40-90℃,得水相。
(3).注射乳剂的制备 将油相和水相在40-90℃温度下混合,用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟,转速为300-8000转/分钟,得初乳,将初乳进一步乳化,定容,用PH调节剂调节其pH为4.5-9.5,过滤,分装,消毒,得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂。
在步骤(1)油相的制备中先把乳化剂溶解在中药挥发油中,再加入多西他赛,目的是为加快多西他赛在油中的溶解速度。
在步骤(1)中把乳化剂溶解在中药挥发油中,也可以把乳化剂溶解在水相中。
在步骤(3)中初乳进一步乳化是采用包括但不限于高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化,较佳为高压均质机乳化,压力为500-25000磅/平方英寸(psi)。
在步骤(3)中的过滤用装置,包括但不限于微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器等,采用一种单独使用或一种以上共同使用。
在步骤(3)中的消毒是采用包括但不局限于流通蒸汽消毒、高压蒸汽消毒或微孔滤膜过滤除菌。较佳为高压蒸汽消毒(温度100-121℃,时间20-120分钟)。
本发明制备的多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂为白色或类白色乳状液体,有时有乳光,多西他赛含量为0.1-20mg/ml,中药挥发油含量为0.01-0.4g/ml,平均粒径为100-500nm,pH为4.5-9.5,其它指标均符合注射乳剂要求。
本发明注射乳剂可方便地直接用于静脉注射。该注射乳剂具有抗肿瘤、抗HIV和抗乙肝病毒、增强机体免疫等功能,可用于肿瘤的预防和辅助治疗等。
本发明提供了一种高效低毒、稳定性好、载药量大的多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂。本发明是根据中药配伍理论将多西他赛与中药挥发油进行复配,制备成多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,一方面中药挥发油具有高效低毒的特点,许多中药挥发油也具有较强的抗肿瘤作用且毒副作用较低,如鸦胆子油、薏苡仁油、莪术油、姜黄油以及灵芝孢子油等,在疗效上产生协同作用,提高疗效,同时也降低了单一药物的不良反应,如灵芝孢子油不但具有抗肿瘤作用,而且还具有抑制组织胺的释放、治疗心血管系统疾病、增强肌体免疫功能等功效,与多西他赛合用后可降低由多西他赛引起的过敏反应与对心血管方面的毒副作用。既提高了疗效,又降低了毒副作用,同时也提高了临床用药的安全性。另一方面多西他赛溶解在中药挥发油中制备成静脉注射乳剂,解决了多西他赛静脉给药溶解性问题。
该注射乳剂具有良好的稳定性和水溶性,克服了以往各种剂型在载药量、包封率、稳定性、副作用、生物利用度与给药方便性等方面存在的一系列问题。这将为今后多西他赛以及中药挥发油的进一步研究奠定了基础。同时由于乳剂的包裹也减小了多西他赛、中药挥发油本身的刺激性,极大地减少了病人注射时的疼痛,使病人容易接受。且本发明注射乳剂制备工艺简单易行,可适用于大量制备和工业化生产。
具体实施方式
实施例1制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取月见草油200克,水浴加热至75℃,加入注射用大豆磷脂12克,搅拌使溶解,再加入多西他赛0.5克,搅拌至溶解,加生育酚0.1克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水750毫升,加入甘油25克,加热75℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在75℃温度下混合,用剪切乳化器乳化8分钟(转速350转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力10000psi),定容,用氢氧化钠溶液调节其pH为8.5,用0.8μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为259.6nm。
实施例2制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取香叶天竺葵挥发油100克、青蒿油200克、大蒜油20克、荆棘油30克,混匀,水浴加热至60℃,加入注射用蛋黄磷脂30克,搅拌使溶解,加入多西他赛2.0克,搅拌至溶解,加生育酚1.5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水500毫升,加入泊洛沙姆18820克、山梨醇30克、葡萄糖60克,加热60℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在60℃温度下混合,用剪切乳化器乳化15分钟(转速1000转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力3000psi),定容,用碳酸钠溶液调节其pH为6.5,用砂滤棒过滤,分装,121℃灭菌20分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为353.4nm。
实施例3制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取榄香烯油45克、姜黄油20克、柴胡油15克、亚麻子油20克,混匀,水浴加热至50℃,加入注射用蛋黄磷脂50克,搅拌使溶解,加入多西他赛15.0克,搅拌至溶解,加生育酚5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水780毫升,加入吐温-80 40克、氯化钠8克,加热50℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在50℃温度下混合,用剪切乳化器乳化50分钟(转速1500转/分),得初乳,将初乳用胶体磨乳化,定容,用盐酸溶液调节其pH为4.5,用垂溶漏斗过滤,分装,105℃灭菌100分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为483.7nm。
实施例4制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取苦杏仁油5克、灵芝孢子油10克、葡萄籽油6.5克、当归油13.5克、薏苡仁油5克、香叶油5克,混匀,水浴加热至85℃,加入注射用蛋黄磷脂8克,搅拌使溶解,加入多西他赛5.0克,搅拌至溶解,加生育酚8.5克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水870毫升,加入山梨醇60克,加热85℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在85℃温度下混合,用剪切乳化器乳化100分钟(转速3000转/分),得初乳,将初乳用超声乳化进一步乳化,定容,用柠檬酸溶液调节其pH为4.8,用板框压滤器过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为344.5nm。
实施例5制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取莪术油10克、沙棘油5克,混合均匀,水浴加热至75℃,加入注射用大豆磷脂20克,搅拌使溶解,加入多西他赛1.0克,搅拌至溶解,加生育酚0.08克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水950毫升,加入甘油10克,加热75℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在75℃温度下混合,用搅拌乳化器乳化150分钟(转速6000转/分),得初乳,将初乳用机械搅拌乳化,定容,用碳酸钠溶液调节其pH为7.2,用0.65μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为359.0nm。
实施例6制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取苍耳子油7克、郁金油5克、桉叶油15克、肉桂油26克、芥茉油53克、香附油4克、艾叶油6克,混合均匀,水浴加热至45℃,加入甘油单油酸酯9.2克,搅拌使溶解,加入多西他赛0.2克,搅拌至溶解,加生育酚0.07克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水830毫升,加入甘油8.4克、吐温-80 4.8克,加热45℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在45℃温度下混合,用剪切乳化器乳化200分钟(转速6500转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力23000psi),定容,用盐酸调节其pH为4.8,用0.22μm微孔滤膜过滤并除菌,无菌分装,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为199.0nm。
实施例7制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取香茅油35克、茵陈油17克、鱼腥草油4克、红花油31克、砂仁油40克、酸枣仁油55克、橙皮油47克、肉豆蔻油13克、青蒿油36克、蛇床子油45克、苍术油55克,混合均匀,水浴加热至87℃,加入注射用大豆磷脂72克,搅拌使溶解,加入多西他赛18克,搅拌至溶解,加生育酚9.3克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水490毫升,加入葡萄糖10克,木糖醇10克,加热87℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在87℃温度下混合,用剪切乳化器乳化250分钟(转速7000转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力23000psi),定容,用碳酸钠溶液调节其pH为8.2,用1.2μm微孔滤膜过滤,分装,115℃灭菌30分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为211.8nm。
实施例8制备多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂1000ml称取芥穗油30克、红景天叶油11克、冷杉油10克、沉香油80克、藁本油49克、鸦胆子油20克,混合均匀,水浴加热至60℃,加入注射用蛋黄磷脂50克,搅拌使溶解,加入多西他赛7.5克,搅拌至溶解,加生育酚5.2克,搅拌混匀,得油相;量取注射用水700毫升,加入甘油12克,加热60℃,搅拌使溶解,得水相;将油相和水相在60℃温度下混合,用剪切乳化器乳化295分钟(转速7800转/分),得初乳,将初乳用高压均质机乳化(压力20000psi),定容,用碳酸氢钠溶液调节其pH为5.5,用0.45μm微孔滤膜过滤,分装,105℃灭菌100分钟,即得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,经测定该乳剂平均粒径为158.9nm。
Claims (12)
1.一种多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂,其特征在于它是由下列组分组成:
组分 克/毫升%含量
多西他赛 0.01-2
中药挥发油 1-40
乳化剂 0.5-10
生育酚 0.005-1
渗透压调节剂 0.1-10
pH调节剂 调节pH为4.5-9.5
注射用水 余量。
2.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述中药挥发油选自广藿香油、紫苏叶油、丁香罗勒油、八角茴香油、牡荆油、满山红油、薄荷素油、松节油、鱼腥草油、红花油、砂仁油、酸枣仁油、莪术油、柴胡油、荆棘油、大蒜油、灵芝孢子油、薏苡仁油、榄香烯油、姜黄油、亚麻子油、月见草油、沙棘油、香叶油、青蒿油、香茅油、茵陈油、橙皮油、沉香油、葡萄籽油、苍术油、蛇床子油、苦杏仁油、鸦胆子油、香叶天竺葵挥发油、苍耳子油、郁金油、桉叶油、肉桂油、芥茉油、香附油、艾叶油、芥穗油、当归油、藁本油、肉豆蔻油、红景天叶油或冷杉油中的一种或一种以上的混合物。
3.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述乳化剂选自蛋黄磷脂、大豆磷脂、甘油单油酸酯、泊洛沙姆188或吐温-80中的一种或一种以上的混合物。
4.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述渗透压调节剂选自木糖醇、甘油、山梨醇、葡萄糖或氯化钠中的一种或一种以上的混合物,调节到与体液等渗。
5.如权利要求1所述的注射乳剂,其特征在于所述pH调节剂选自柠檬酸、氢氧化钠、碳酸钠、盐酸或碳酸氢钠。
6.权利要求1所述的多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂的制备方法,其特征在于所述的制备方法包括下列步骤:
(1)按权利要求1配方量,称取乳化剂,加入中药挥发油中,加热40-90℃,搅拌使乳化剂溶解,再加入多西他赛和生育酚,搅拌溶解,得油相;
(2)称取注射用水,加入渗透压调节剂,加热搅拌,加热温度为40-90℃,得水相;
(3)将油相和水相在40-90℃温度下混合,用剪切乳化器乳化或搅拌乳化5-300分钟,转速为300-8000转/分,得初乳,将初乳进一步乳化,定容,用pH调节剂调节pH为4.5-9.5,过滤,分装,消毒,得多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(1)中所述的乳化剂也可溶解在水相中。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中所述的初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化、机械搅拌乳化、超声乳化或胶体磨乳化。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于所述的初乳进一步乳化是采用高压均质机乳化,压力为500-25000磅/平方英寸。
10.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中的过滤用装置,采用微孔滤膜、砂滤棒、垂溶漏斗或板框压滤器中的一种单独使用或一种以上共同使用。
11.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于在步骤(3)中的消毒采用流通蒸汽消毒、高压蒸汽消毒或微孔滤膜过滤除菌。
12.如权利要求11所述的制备方法,其特征在于所述消毒采用高压蒸汽消毒,温度100-121℃,时间20-120分钟。
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CNA2006101162776A CN1931158A (zh) | 2006-09-20 | 2006-09-20 | 多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法 |
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CNA2006101162776A CN1931158A (zh) | 2006-09-20 | 2006-09-20 | 多西他赛与中药挥发油复合静脉注射乳剂及其制备方法 |
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CN (1) | CN1931158A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111184800A (zh) * | 2020-03-01 | 2020-05-22 | 北京博爱堂中医药研究所 | 一种抑制病毒及真菌、激活免疫系统的中药制剂 |
CN111888331A (zh) * | 2020-06-19 | 2020-11-06 | 杭州师范大学 | 一种榄香烯卡巴他赛复方柔性乳剂及其制备方法 |
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2006
- 2006-09-20 CN CNA2006101162776A patent/CN1931158A/zh active Pending
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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