CN101204390A

CN101204390A - 一种紫杉醇静脉注射溶液剂及其应用方案

Info

Publication number: CN101204390A
Application number: CNA2006101655082A
Authority: CN
Inventors: 张秀国; 冯志媛; 尹永祥
Original assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Current assignee: BEIJING JINGWEI YANKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
Priority date: 2006-12-21
Filing date: 2006-12-21
Publication date: 2008-06-25

Abstract

本发明涉及药品领域，是一种紫杉醇静脉注射溶液剂及其应用方案。包括紫杉醇和溶剂，每30mg紫杉醇溶解在0.2－1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5－2.5ml乙醇配制成的溶剂中，溶剂中还可以包括注射用水。本发明的使用，采用双管输入药物法。本发明降低了聚氧乙烯醚蓖麻油在注射剂中的用量，避免了因聚氧乙烯醚蓖麻油带来的毒副作用，也避免了新的制剂技术，存在的包括毒性、疗效和生产工艺等问题，制备方法简单，使用方便，安全有效。

Description

一种紫杉醇静脉注射溶液剂及其应用方案

技术领域

本发明涉及药品领域，是一种紫杉醇静脉注射溶液剂及其应用方案。

背景技术

紫杉醇(英文名Taxol)是美国是20世纪60年代开始研制的抗肿瘤药物。直到30年后美国FDA才批准使用。其原因是紫杉醇在水溶液中不溶解，没有合适的助溶剂制成供临床使用的制剂。直到上世纪90年代，美国BMS药厂研制出了目前使用的制剂配方，即紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇(1∶1)混合的溶液中。制剂规格是30mg/5ml(6mg/ml)。紫杉醇的用量是每次135-175mg/m²，即300mg/人左右，按每支注射液30mg/5ml计算，使用紫杉醇注射液50ml(10支)，其中聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇各25ml。

根据临床实验报告，目前的紫杉醇注射液对多数病人产生由聚氧乙烯醚蓖麻油引起的皮疹，头疼，低血压，血管扩张，皮肤朝红等不良反应。为了减少不良反应，在使用药物前常给予皮质激素和抗过敏药物加以预防。即使应用激素和抗过敏药物病人仍然有头疼，血管扩张，皮肤朝红，关节疼痛等反应。

紫杉醇注射液的不良反应是由于聚氧乙烯醚蓖麻油用量大引起。聚氧乙烯醚蓖麻油的一期临床研究表明，该物质引起的反应与给予的剂量有关。给予60ml/m²，50％(2/4)试验者出现III级毒性反应。当给予45ml/m²，输注6小时，33％(2/6)的试验者出现III级毒性反应(即发生皮疹，头疼，低血压)。目前使用的紫杉醇注射液中聚氧蓖麻油每次用量是在3小时内输注25ml(约等于18ml/m²)，过敏反应发生率39％，严重的过敏反应有2-15％。过敏反应表现为痉挛性呼吸困难药，低血压，寻麻疹，头疼，血管扩张引起的皮肤朝红，肌肉关节疼痛(55％)等不良反应。另有研究结果表明，含聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇低的药物，如威猛(Teniposide)，和环胞霉素，聚氧乙烯醚蓖麻油为5ml。威猛和环胞霉素在临床很少和较轻不良反应。紫杉醇-蛋白质纳米药物不含氧乙烯醚蓖麻油。无过敏反应发生的报道。

为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，很多实验室在研究新的制剂技术。最近美国正在临床试验紫杉醇-蛋白质纳米药物，该制剂不含聚氧乙烯醚蓖麻油。几年前，已有几个国家研制成功了紫杉醇脂质体制剂，但是，这些制剂仍存在问题，至今没有推广使用。目前仍然是美国BMS药厂在研制AI-850新的助溶剂，目的是代替聚氧乙烯醚蓖麻油。可见对减少紫杉醇副作用的研究是非常有必要的。

聚氧乙烯醚蓖麻油的作用是增加紫杉醇在水中的溶解度，保证药物在溶液中以溶解的状态下输入到体内。目前的紫杉醇注射液在临床使用多年，临床医生已有使用的经验。如上述，为了减少和避免聚氧乙烯醚蓖麻油引起的副作用，已经和正在研究新的制剂技术，但这些新制剂仍有可能存在各种各样的的问题，包括毒性、疗效和生产工艺等问题。如能减少聚氧乙烯醚蓖麻油用量，从而减少不良反应。是一种可选择新技术途径，但是现有领域中的技术人员存在着不使用其他助溶剂仅仅减少聚氧乙烯醚蓖麻油用量会造成紫杉醇无法应用的思维定势，所以未见报道有人从这一方向进行研究。

发明内容

本发明的一个目的是为解决上述现有技术中紫杉醇注射液毒副作用大的问题，提供一种毒副作用小的紫杉醇注射液。

本发明的另一个目的是提供一种紫杉醇注射液的应用方案。

为实现上述目的，本发明的一个技术方案提供了一种紫杉醇注射液，包括紫杉醇和溶剂，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇配制成的溶剂中。

所述溶剂中还可以包括注射用水，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇，0-1.5ml注射用水配制成的溶剂中。

一种紫杉醇注射液，优选配方为：每30mg紫杉醇溶解在0.3-1.0ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.7-1.5ml乙醇，0.2-1.0ml注射用水配制成的溶剂中。

一种紫杉醇注射液，优选配方为：每30mg紫杉醇溶解在0.4-0.8ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.85-1.2ml乙醇，0.4-0.8ml注射用水配制成的溶剂中。

一种紫杉醇注射液，优选配方为：每30mg紫杉醇溶解在0.5ml聚氧乙烯醚蓖麻油和1.0ml乙醇，0.5ml注射用水配制成的溶剂中。

本发明的另一个技术方案提供了一种紫杉醇注射液的应用方案：紫杉醇注射液，采用双管输入药物法。

所述双管输入药物法是将紫杉醇注射液放置在一个容器中，稀释剂放置在另一容器中，两容器的导管与吊筒连接，调节两导管的流出速度，使紫杉醇注射液与稀释剂能同步输净，紫杉醇注射液与稀释剂能在吊筒中混合均匀，通过吊筒下的导管输入人体。

一种紫杉醇注射液的应用方案：用5％葡萄糖注射液作为稀释剂，稀释剂的用量为现有技术中紫杉醇注射液稀释剂的用量。

紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中溶解良好，浓度高达100mg/ml。问题是当溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇中的紫杉醇加入到输注的溶液中，紫杉醇会很快析出。研究表明，紫杉醇在溶液中的析出快慢与两个因素有关：(1)聚氧乙烯蓖麻油用量(2)溶液的种类和浓度有关。发明人研究了紫杉醇和聚氧乙烯醚蓖麻油用量之间的关系及紫杉醇在聚氧乙烯醚蓖麻油存在时在水溶液中析出特点。新的制剂和应用方案可减少聚氧乙烯醚蓖麻油和乙醇用量达80-90％。双管或多管输入药物在临床是常用的方法，如在抢救病人时，可用不同的输液管输入不同的药物。但目前紫杉醇注射液的输入方法为药物加入到输液瓶中采用一个输液管的方法。一种药物采用二个管子目前没有先例，本专利是一种药物采用二个管是有特殊的作用，是紫杉醇注射液的一种特殊用法，

本发明研究了紫杉醇在体液中的析出与助溶剂蓖麻油聚氧蓖麻油和输注液体的种类的关系。在减少聚氧乙烯醚蓖麻油用量80-90％的情况下，药物加入到输注的液体中，药物产生析出时间为60分钟左右，采用双输液管将输注的液体(5％葡萄糖注射液)和输注的药物分别输入，药物在输液管内混合后，一般会在15分钟输入到体内，因此，在输入的药物不会产生析出，利用这一方法可以减少聚氧乙烯醚蓖麻油用量，为病人带来巨大的好处。

常规的方法是将紫杉醇注射液加入到500ml 5％葡萄糖注射液或生理盐水中，将药物与液体摇均匀，药物即溶解在液体中，即可静脉滴注输注3小时。

专利的方法是采用双输液管将输注的液体和输注的药物分别输入，在进入体内前药物在输液管内混合，(原方法是将药物和输入的液体在瓶内混合均匀)。

注射用水在制剂中的含量及在输入溶液中的分散情况

*在溶液中的分散情况是指紫衫醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇中的制剂中，当加入一定百分比的注射用水，在与输入的液体混合后，在输入液体内分散均匀的时间，随加入的注射用水增加，在液体内分散均匀的时间加快。

**目前市售制剂，作为对照。

乙醇在制剂中的含量及在溶液中的分散情况

*在溶液中的分散情况是指紫杉醇溶解在聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇中的制剂中加入乙醇，当药物制剂在与输入的液体混合后在液体内分散均匀的时间，随加入的乙醇量的增加，在液体内分散均匀的时间加快。

**目前市售制剂，作为对照。

最佳制剂成分变化

本专利制剂与原制剂相比较的优点

紫衫醇注射液在溶液中的物理稳定性和输注液体的关系

*溶剂为聚氧乙烯醚蓖麻油+乙醇+注射用水(1∶1∶1)

**.目前市售品浓度。

从以上结果表明，本系统需要葡萄糖注射液。

有益效果

1.本发明降低了聚氧乙烯醚蓖麻油在注射剂中的用量，避免了因聚氧乙烯醚蓖麻油带来的毒副作用，可避免和减少原注射液由于聚氧乙烯醚蓖麻油含量过高引起的过敏反应，如血管扩张，头疼，皮肤瘙痒，低血压，关节疼痛；也避免了新的制剂技术，存在的包括毒性、疗效和生产工艺等问题。

2.本发明制备方法简单，使用方便，安全有效。

3.本发明使得制备和使用的成本降低，不但从安全无副作用上有很大的改善，而且给病患带来经济上的好处。

具体实施方式

下面来进一步说明本发明，但并不作为对本发明的限定。

实施例1

制剂成分：紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油1ml，乙醇2ml，药物与输入的5％葡萄糖混合后，能较慢的在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中60分钟产生析出。

实施例2

制剂成分：紫杉醇24mg，聚氧乙烯醚蓖麻油1ml，乙醇2ml，药物与输入的5％葡萄糖混合后，能较慢的在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中＞60分钟产生析出。

实施例3

制剂成分：紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油1ml，乙醇2ml，注射用水1ml。药物与输入的5％葡萄糖混合后，能在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中60分钟产生析出。

实施例4

制剂成分：紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油1ml，乙醇2ml，注射用水1ml，。药物与输入的5％葡萄糖混合后，能很快在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中60分钟产生析出。

实施例5

制剂成分：紫杉醇24mg，聚氧乙烯醚蓖麻油1ml，乙醇2ml，注射用水1ml。药物与输入的5％葡萄糖混合后，能较慢的在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中＞60分钟产生析出。

实施例6

制剂成分：紫杉醇30mg，聚氧乙烯醚蓖麻油0.5ml，乙醇2.0ml，注射用水1ml，药物与输入的5％葡萄糖混合后，能很快在输液管中分散，在进入体内前均匀分散，药物在输液管中停留10-15分钟，而药物在5％葡萄糖中＞30分钟产生析出。

Claims

1.一种紫杉醇注射液，包括紫杉醇和溶剂，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇配制成的溶剂中。

2.根据权利要求1所述紫杉醇注射液，其特征在于，所述溶剂中还包括注射用水，每30mg紫杉醇溶解在0.2-1.25ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.5-2.5ml乙醇，0-1.5ml注射用水配制成的溶剂中。

3.根据权利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.3-1.0ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.7-1.5ml乙醇，0.2-1.0ml注射用水配制成的溶剂中。

4.根据权利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.4-0.8ml聚氧乙烯醚蓖麻油和0.85-1.2ml乙醇，0.4-0.8ml注射用水配制成的溶剂中。

5.根据权利要求2所述紫杉醇注射液，其特征在于，每30mg紫杉醇溶解在0.5ml聚氧乙烯醚蓖麻油和1.0ml乙醇，0.5ml注射用水配制成的溶剂中。

6.根据权利要求1所述紫杉醇注射液的应用方案，其特征在于，采用双管输入药物方案。

7.根据权利要求1所述紫杉醇注射液的应用方案，其特征在于，用5％葡萄糖注射液作为稀释剂。