CN103070822B - 一种阿加曲班注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法。该注射液由1份阿加曲班、80-150份增溶剂、适量pH调节剂和注射用水组成，其中pH调节剂的加入量为调整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配制药液中，对加入阿加曲班后的药液不用活性炭吸附处理。本发明的阿加曲班注射液不含有机溶剂、组分简单、质量稳定、使用方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿加曲班注射液及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)，化学名为(2R，4R)-4-甲基-1-[N-(R，S)-3-甲基-1，2，3，4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，分子量为508.63。
阿加曲班是一种高活性、高选择性的凝血酶抑制剂，其抗凝血作用不依赖体内的抗凝血酶，而是直接与血液中游离的凝血酶结合并使其灭活；另外由于阿加曲班分子量较小，可以直接进入血栓内部，灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶，间接抑制凝血酶的产生，因此极低浓度的阿加曲班即可抑制由凝血酶诱导的血小板凝聚反应。由于阿加曲班能大大降低血浆中凝血酶-抗凝血酶复合物的水平，有效改善患者的高凝状态，因此在慢性血栓栓塞性疾病中有非常好的临床效果。
水溶性较差是制备阿加曲班注射液的一大难题。目前美国上市的阿加曲班注射液处方为每瓶含阿加曲班250mg，D-山梨醇750mg和无水乙醇1000mg。日本上市处方为每瓶含阿加曲班10mg，无水乙醇300mg和甘油900mg。这两种处方均通过加入有机溶剂增加阿加曲班的溶解度，但是有机溶剂的引入同时也增加了用药风险和生产难度。中国专利CN101257890A公开了一种含有酸做增溶剂的无菌药物组合物，中国专利CN101516370A公开了一种含有氨基酸、乳糖酸等增溶剂、稳定剂的药物组合物。这两个发明所述药物组合物虽然不含有乙醇、甘油等有机溶剂，但是加入了氨基酸、乳糖酸等，制备方法复杂，不适合车间大规模生产。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供了一种不含有机溶剂的阿加曲班注射液及其制备方法，该注射液不含有机溶剂、组分简单、质量稳定、使用方便。
为了实现本发明的第一个目的，发明人提供了如下技术方案：
一种阿加曲班注射液，由如下重量份的组分组成：
其中pH调节剂的加入量为调整全量溶液的pH至4.2-7.0，且在配制药液中，对加入阿加曲班后的药液不用活性炭吸附处理。
所述的阿加曲班注射液，其中阿加曲班的浓度为0.1-1.0mg/ml。
所述的阿加曲班注射液，其中D-山梨醇的含量为100-120份。
所述的阿加曲班注射液，其中pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种。
所述的阿加曲班注射液，其中pH调节剂的加入量为调整全量溶液的pH至5.5-6.4。
本发明还提供了一种阿加曲班注射液的制备方法，该方法考虑到活性炭对阿加曲班的吸附以及阿加曲班难溶于水的性质，解决了配制药液步骤繁多、操作复杂的问题，本方法简单易行，产品质量容易控制，适合大规模生产。
为了实现本发明的第二个目的，发明人提供了如下技术方案：
一种上述阿加曲班注射液的制备方法，包括如下步骤：
(1)将处方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭，搅拌5-30分钟，过滤脱炭；
(2)向所得滤液中加入处方量的阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至60-80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解；
(3)向上述药液中加注射用水至全量溶液为1000-10000份，循环过滤使混合均匀，调节药液pH至4.2-7.0；
(4)将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气，熔封，检漏，灭菌，即得。
与现有技术相比，本发明涉及的阿加曲班注射液具有如下优点和显著的进步：
(1)不含有机溶剂，用药风险小。阿加曲班在水中溶解度较小，美国、日本上市产品采用了有机溶剂以增加其溶解度，但是有机溶剂在使用中会对肌肉产生刺激作用，增加用药风险，并且有机溶剂在药物生产中需要使用特殊的滤膜进行过滤，对其他设备也有一定的要求，增加了生产的成本。本发明所述的阿加曲班注射液处方中不含无水乙醇、甘油等有机溶剂，而是利用阿加曲班在热水中溶解度大于冷水中溶解度以及D-山梨醇对阿加曲班的增溶作用，使阿加曲班达到所需浓度。因此，本处方避免了上市溶剂的缺点。
(2)药液稳定性好。本发明考察了注射液在40℃条件下存放三个月有关物质的变化情况，结果是本发明产品较现有技术产品的稳定性好。
(3)活性成分含量高。在注射液的生产工艺中，由于针用活性炭的多孔结构多用于对热原的吸附，但是通过实验发现活性炭对阿加曲班有较大程度的吸附，影响含量的测定。因此在本发明工艺中，活性炭加入到D-山梨醇溶液中，既保证了对热原的吸附，又避免了对活性物质阿加曲班的吸附。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1阿加曲班注射液的制备
称取80g的D-山梨醇，加5000mL注射用水，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭(5.0g)，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭。
向上述滤液中加入1份阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至60℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至10000份，循环过滤使混合均匀，用0.1mol/L盐酸溶液调节药液pH至4.2。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
实施例2阿加曲班注射液的制备
称取100g的D-山梨醇，加1000mL注射用水，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭(1.0g)，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭。
向上述滤液中加入1份阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至2000份，循环过滤使混合均匀，用1mol/L碳酸氢钠溶液调节药液pH至5.5。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
实施例3阿加曲班注射液的制备
称取150g的D-山梨醇，加500mL注射用水，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭(0.5g)，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭。
向上述滤液中加入1份阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至1000份，循环过滤使混合均匀，用1mol/L碳酸钠溶液调节药液pH至6.0。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
实施例4阿加曲班注射液的制备
称取110g的D-山梨醇，加2500mL注射用水，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭(2.5g)，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭。
向上述滤液中加入1份阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至70℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至5000份，循环过滤使混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至6.4。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。、
实施例5阿加曲班注射液的制备
称取130g的D-山梨醇，加3000mL注射用水，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭(3.0g)，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭。
向上述滤液中加入1份阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解。向上述药液中加注射用水至6000份，循环过滤使混合均匀，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节药液pH至7.0。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
对比例1日本上市的阿加曲班注射液的制备
称取阿加曲班1g，加药用乙醇30g，搅拌混悬，向混悬液中加入90g甘油，搅拌超声至阿加曲班完全溶解，加注射用水至200mL。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于2mL棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
对比例2美国上市的阿加曲班注射液的制备
称取阿加曲班10g，加药用乙醇40g，搅拌混悬；称取D-山梨醇30g，加20mL注射用水，搅拌使溶解。将上述两种药液混合，加热搅拌使阿加曲班完全溶解，加注射用水定容至100mL。将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于5mL棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气。熔封，检漏，121℃蒸汽灭菌20分钟即得。
试验例1阿加曲班注射液的稳定性考察
本发明对实施例1-5所得产品与对比例1、2中产品进行了比较，主要考察40℃条件下存放三个月有关物质的变化情况，结果如表1
表1实施例与对比例所得产品40℃条件下三个月有关物质变化情况对比
由比较结果可以看出，本发明产品40℃贮存条件下有关物质均小于对比例所得产品，且三个月内变化较小，稳定性较好。
试验例2针用活性炭对阿加曲班的吸附作用
称取1g阿加曲班、100gD-山梨醇，加1000mL加热至80℃的注射用水，搅拌使阿加曲班完全溶解，取样；向药液中加入1g针用活性炭，搅拌15分钟，将药液通过1um钛棒过滤脱炭，取续滤液进样，考察加活性炭前后阿加曲班含量变化情况。
通过高效液相色谱法测定，色谱条件：十八烷基硅烷键合硅胶填料色谱柱，流动相为甲醇-水-405四丁基氢氧化铵试液-磷酸(700∶300∶13∶0.68)，检测波长为257nm，流速为1.0mL/min，加活性炭前后所取样品不需处理直接进样，进样量10uL。
实验结果为：脱炭过滤后样品峰面积较加炭前样品的峰面积小7.65％，说明活性炭对阿加曲班含量有影响。
Claims (5)
1.一种阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，
(1)阿加曲班注射液由如下重量份的组分组成:
阿加曲班1份
D-山梨醇80-150份
pH调节剂
注射用水；
(2)将处方量的D-山梨醇加入500-5000份注射用水中，搅拌溶解，按照质量体积比加入0.1％的针用活性炭，搅拌5-30分钟，过滤脱炭；
(3)向所得滤液中加入处方量的阿加曲班，搅拌使阿加曲班混悬于药液中，加热药液至60-80℃，搅拌至阿加曲班完全溶解；
(4)向上述药液中加注射用水至全量溶液为1000-10000份，循环过滤使混合均匀，调节药液pH至4.2-7.0；
(5)将药液经0.22um微孔滤膜除菌过滤，灌装于棕色玻璃安瓿中，灌装前安瓿中充氮气，熔封，检漏，灭菌，即得；在配制药液中，对加入阿加曲班后的药液不用活性炭吸附处理。
2.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，阿加曲班的浓度为0.1-1.0mg/ml。
3.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，D-山梨醇的含量为100-120份。
4.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、碳酸氢钠和碳酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的阿加曲班注射液的制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂的加入量为调整全量溶液的pH至5.5-6.4。
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