CN106963729B - 一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法：由活性成分酚磺乙胺、焦亚硫酸钠、依地酸钙钠、羟苯甲酯、pH调节剂和注射用水组成。本发明解决了酚磺乙胺注射液在灌装过程中出现泡沫的现象，减少了由于泡沫造成产品收率降低的问题，大大提高了注射液在临床应用中的安全性；同时，本发明工艺简单，操作方便，便于大生产的开展。

Description

一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法。
背景技术
术后并发出血可发生于手术切口、空腔器官及体腔内。手术后出血包括原发性出血和继发性出血，原发性出血一般发生于术后24小时内，术中止血不彻底、不完善，如结扎血管的缝线松脱；小血管断端的痉挛及血凝块的覆盖，使创面出血暂时停止而使部分出血点被遗漏，这些是原发性出血的主要原因。而由于手术后期的感染和消化液外渗等因素，使部分血管壁发生坏死、破裂、导致术后的出血称之为继发性出血。
发生于手术切口的出血,一般位置表浅,确诊不难,处理相对简单;而发生于体腔手术后出血,位置隐蔽,若术后观察不仔细, 发现处理不及时,或未采取措施有效止血,将关系到手术的成败与患者的安危。表浅手术后的原发性出血，表现为局部渗血多，并逐渐形成血肿，一般不引起严重后果，如疝修补术后的阴囊血肿。但发生于甲状腺术后的颈部血肿，可压迫气管引起呼吸困难，甚至可突然发生窒息。体腔内的原发性出血，引流管可流出大量鲜血；或术后短期内出现休克，虽然输血补液处理，休克仍然不见好转，甚至加重出血量较大。术后1－2周内，化脓伤口深部突然出现血块或有鲜血涌出，或大量呕血、黑便、尿血和咳血，这些都是继发性出血的主要表现。严重的出血可发展为出血性休克，后果较为严重。
酚磺乙胺适用于预防各种手术前后的出血，也可用于血小板功能不良、血管脆性增加而引起的出血，亦可用于呕血、尿血等。药动学研究表明，酚磺乙胺能使血小板数量增加，并增强血小板的凝集和黏附力，促进凝血活性物质的释放，从而产生止血作用，其作用快速，静注后1h作用最强，一般可维持4到6小时。本品适用于预防和治疗外科手术出血，血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其它原因引起的出血，如脑出血、胃肠道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙龈出血、鼻衄等，可与其它止血药如氨甲苯酸，维生素Ｋ并用。本品毒性低，目前已大量应用于临床。
酚磺乙胺其化学名称为：2,5-二羟基苯磺酸二乙胺盐，其分子式为：C10H17NO5S，分子量：263.31，CAS No.：2624-44-4，其结构式为：
目前，酚磺乙胺主要有片剂、注射液和冻干粉，发明人在试验中发现，酚磺乙胺由于其本身的理化性质，其注射液在灌装过程中会有大量泡沫出现，如果采用安瓿灌装，泡沫粘在瓶口，在高温熔封过程中由于药液碳化出现黑点导致可见异物不合格；如果采用西林瓶灌装，泡沫粘在瓶口，容易出现跳塞的现象，从而导致成品收率的下降。
发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法，发明者通过大量的试验研究，解决了酚磺乙胺注射液灌装过程中出现泡沫的现象，从而大大提高了成品的收率。
本发明提供的一种用于预防手术出血的药物制剂，其处方组成和配方比例如下：
本发明提供的药物制剂：所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种。
本发明提供的药物制剂，进一步优选如下处方组成和配方比例：
本发明提供的药物制剂：所述的pH调节剂进一步优选为盐酸。
本发明提供的药物制剂，其制备方法主要包括以下步骤 ：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于15~25%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于45~55%的注射用水中，搅拌溶解10~20分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
本发明提供的药物制剂，其制备方法进一步优选为以下步骤 ：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
本发明提供的一种用于预防手术出血的药物制剂及其制备方法与现有技术相比具有以下优点：本发明解决了酚磺乙胺注射液在灌装过程中出现泡沫的现象，减少了由于泡沫造成产品收率降低的问题，大大提高了注射液在临床应用中的安全性；同时，本发明工艺简单，操作方便，便于大生产的开展。
具体实施方式
实施例1：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明实施例1所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表1
表1 实施例1成品制剂试验考察结果
实施例2：
处方
制备工艺:
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于15%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于45%的注射用水中，搅拌溶解10分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，样检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表2
表2 实施例2成品制剂试验考察结果
实施例3：
处方
制备工艺:
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于25%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于55%的注射用水中，搅拌溶解20分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表3
表3 实施例3成品制剂试验考察结果
实施例 4：
处方
制备工艺:同实施例1
验证实施例
将本发明实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表4
表4 实施例4成品制剂试验考察结果
实施例 5：
处方
制备工艺:同实施例1
验证实施例
将本发明实施例5所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表5
表5 实施例5成品制剂试验考察结果
对比实施例1：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明对比实施例1所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表6
表6 对比实施例1成品制剂试验考察结果
对比实施例2：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明对比实施例2所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表7
表7 对比实施例2成品制剂试验考察结果
对比实施例3：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明对比实施例3所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表8
表8 对比实施例3成品制剂试验考察结果
对比实施例4：
处方
制备工艺
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的葡萄糖溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶等不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
验证实施例
将本发明对比实施例4所得成品制剂置于25℃恒温恒湿箱中，分别于第0、12、24个月取样考察外观性状、pH、可见异物、有关物质和含量的变化，试验结果见表9
表9 对比实施例4成品制剂试验考察结果
成品收率汇总
本发明实施例1~5与对比实施例1~4均按照标示量2ml/支灌装于中性硼硅玻璃安瓿中，理论产量为500支，发明者对最终合格产品与不合格产品进行收率统计，结果见表9
表9 实施例1~5与对比实施例1~4收率统计
由试验结果可知：本发明实施例1~5由于灌装过程中无泡沫的出现，收率大大的提高，而对比实施例1~4由于出现泡沫，泡沫粘在安瓿瓶口，在高温熔封的过程药液碳化，造成制剂中出现黑点，导致可见异物不合格，降低了产品的收率，从而证明了本发明的优越性。

Claims (3)

1.一种用于预防手术出血的药物制剂的制备方法：由活性成分酚磺乙胺、焦亚硫酸钠、依地酸钙钠、羟苯甲酯、pH调节剂和注射用水组成，所述的pH调节剂为盐酸、醋酸、磷酸、乳酸或枸橼酸中的一种或者是几种，所述的活性成分酚磺乙胺浓度为200.0mg /ml，所述的焦亚硫酸钠浓度为13.0mg /ml，所述的依地酸钙钠浓度为0.75mg /ml，所述的羟苯甲酯浓度为2.5mg /ml，所述的药物制剂的pH范围为6.5；主要包括以下步骤 ：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于15~25%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于45~55%的注射用水中，搅拌溶解10~20分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的pH调节剂为盐酸。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，选择以下步骤 ：
步骤a、安瓿处理：将安瓿通过超声波洗瓶机洗涤干净，经隧道式杀菌干燥机不低于290℃杀菌干燥后，传至灌装间备用；
步骤b、配制：①.称取处方量的焦亚硫酸钠和依地酸钙钠溶于20%的注射用水中，搅拌溶解；
②.称取处方量的羟苯甲酯和酚磺乙胺溶于50%的注射用水中，搅拌溶解15分钟；
③.将①中溶液加入到②中溶液，搅拌混合均匀，用pH调节剂调节pH值，pH调节完毕，用注射用水定容至全量，检测中间产品溶液，合格后准备灌封；
步骤c、灌封：溶液过滤至灌装间，按照标示量2ml/支灌封于中性硼硅玻璃安瓿中；
步骤d、灭菌：灌装完毕，按照121℃灭菌15min对灌封后中间产品进行灭菌；
步骤e、灯检、包装：对产品进行灯检，剔除可见异物、破瓶不合格产品，合格产品包装得成品；
步骤f、检验合格后入库。
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