CN102488651B - 一种布洛芬注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种使布洛芬注射液稳定的方法，以及由这种方法制得的布洛芬注射液。该方法的关键点在于在制备过程中一次或多次冲入氮气以驱逐包装密闭容器内的氧气，将最终密闭容器内的氧气控制在0～3％，从而达到避免布洛芬被氧化的目的。

Description

一种布洛芬注射液及其制备方法

技术领域：

一种使布洛芬注射液稳定的方法以及由这种方法得到的布洛芬注射液。

背景技术：

布洛芬，其化学名为α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸。

其化学结构式：

布洛芬在临床上的具体应用有(1)用于骨科常见病症的治疗。布洛芬对于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、痛风等引起的疼痛，效果较为理想。(2)镇痛。布洛芬对头痛、牙痛、关节痛、肌肉痛以及痛经等慢性钝痛均有良好效果。且毒性低，无成瘾性。(3)解热。布洛芬能使发热病人体温降至正常，但对正常人体温无明显影响。(4)其他。布洛芬还被用来治疗脑血管痉挛、急性肺损伤、早产儿动脉导管未闭、新生儿寒冷损伤综合征等。

布洛芬静脉注射液(Caldolor)主要用于不能口服的住院患者解除疼痛和退热。目前市售减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物吗啡、哌替啶以及非甾体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损伤和抑制呼吸。酮咯芬有增加出血的危险，胃肠道和肾并发症。尽管出现这些不良反应，美国治疗疼痛的注射剂市场2008年仍达约6.79亿美元。因此市场信息反馈表明急需副作用小、安全性高的解热阵痛剂作为补充或者替代已有产品。临床试验证明布洛芬注射液可以有效地减少手术患者对阿片类麻醉药物用量，并于2009年首次在美国上市，成为首个解热镇痛的注射剂。

布洛芬在水中几乎不溶，目前该药主要被开发为口服剂型和局部给药剂型，有片剂、胶囊、干混悬剂、颗粒剂、滴剂、泡腾片、口崩片以及软膏、凝胶、搽剂，开发成注射液剂型较困难。造成布洛芬注射液制备困难的另一个关键因素是布洛芬在水中极易被氧化。目前对于布洛芬的溶解性问题已经不再是技术秘密，布洛芬与碱性氨基酸成盐后在水中易溶，但成盐反应增加了研发费用和生产成本，且制成的剂型需要单独控制产品中氨基酸和布洛芬的含量，而以精氨酸作为助溶剂配制的布洛芬剂型则克服了上述缺点。这已经是众人皆知的公知技术。但是，客服布洛芬在注射液中被氧化的技术秘密未见报道，布洛芬注射液的原研公司——Cumberland公司对于溶解性技术已经申请专利，专利号为：CN01823764.9而对于它的氧化性问题只字未提。尽管美国FDA要求药品说明书必须公开所有辅料成分，在布洛芬注射液的说明书中也只能看到布洛芬以及精氨酸，未见其他成分。因此客服布洛芬注射液的氧化问题成为了我们在研发过程中的关键技术。

发明内容：

布洛芬水溶液被氧化后从外观上表现为颜色改变，检测发现杂质C的含量显著升高。根据美国药典USP34-NF29版第3097-3099页中第3097页“limit of ibuprofen related compoundC”(或者Pharmacopeial Forum：Volume No.34(4)page 939-941页，附件里附有该参考文献)对有杂质C的限定，其含量限度为≤0.1％，即杂质C的含量不能超过0.1％。

处方工艺研究过程中，我们对多个可能影响布洛芬注射液稳定性的因素进行了考察，考察的影响因素包括：光照、高温、冻融等。在诸多考察因素中光照以及高温都会造成布洛芬注射液中杂质C的增加，因此只节选这两种单个因素的考察条件以及考察结果进行分析说明。光照以及高温考察的条件分别为：

强光照试验

取样品，置装有日光灯的光照箱中，于照度45001x的条件下放置10天，部分样品侧放和倒置放置，考察药品与包材相容性。于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

高温试验

取样品，置60℃烘箱中放置10天，部分样品侧放和倒置放置，考察药品与包材的相容性。于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

以布洛芬的浓度为10％的注射液为例，强光照实验以及高温实验结果见表1。

通过以上影响因素试验可知，本品在高温、光照不稳定，高温和光照严重加速布洛芬氧化。因此我们的关键技术落在了在众多抗氧方法中的选择最适合于布洛芬注射液的抗氧化方法。

在众多医药常用化学抗氧剂中我们选择了以下几种进行试验，以不加入抗氧剂为对照，实验结果如下表2

表2常规化学抗氧剂对布洛芬注射液的抗氧作用结果

由表2结果可以看出，高温5天后所有加入一定量抗氧剂以及不采取任何抗氧措施的注射液的颜色都发生了明显的改变。其中亚硫酸钠在没经过高温前的杂质C就已经超过了含量限度值。之后，我们做了一系列浓度的亚硫酸钠对布洛芬注射液的影响，发现随着亚硫酸浓度的增加，其中杂质C的浓度也增加。也就是说亚硫酸钠在这个环境下不仅不能起到抗氧剂的作用，反倒起了负作用。

以上实验所用抗氧剂的量均为药典规定的最大限度，不能再试图通过增加抗氧剂的浓度以达到更好的抗氧效果。我们需要寻找其他的抗氧方法。

众所周知，在化学领域，总是处处充满了意外或惊喜。在灭菌过程中我们意外发现，一个装满注射液的密闭容器里的注射液被氧化的程度较小，提示我们可以试试充氮方法的效果。充氮后不同程度的氧残留下，注射液中杂质以及布洛芬含量的变化情况见表3。

＊用现有检测仪器检测不到以0计

由上表3的实验结果来看，我们首先肯定的是充氮方法可以有效阻止布洛芬注射液在高温条件下被氧化。

将起始条件与上述样品相同的布洛芬注射液进行光照10天实验，并分别在第5、10天取样检测，其结果见表4。

表4不同含氧量的布洛芬注射液光照10天的各项检查结果

由表4结果可以看出，充氮还能有效阻止光照对布洛芬注射液的影响。光照10天后，杂质C的含量没有显著性变化。

综合表3和表4的结果，充氮除氧可以有效阻止布洛芬注射液的氧化反应，还可以阻断高光照对布洛芬注射液的破坏作用。

具体实施方式：

本发明所有实施例都按照如下工艺流程制备：

向A配液罐中加入处方量的注射用水，煮沸20min，并开始往配液罐中充氮，加入处方量的精氨酸，搅拌溶解；加入处方量布洛芬，搅拌溶解；溶液凉至70～80℃，加入处方量活性炭(0.1％(g/v))，保温搅拌30min；用3μm钛棒循环过滤除去药用炭至B罐；用0.45μm微孔滤芯粗滤，测定半成品pH值、细菌内毒素和含量；合格后用0.22μm微孔滤芯除菌过滤，检查溶液可见异物，合格后灌装，灌装之前先充氮气驱除其中空气，灌装完毕溶液上方充氮气后，封口。121℃湿热灭菌15分钟，检查外观和可见异物，贴标签，包装即得。

本发明实施例1：

向注射用水中加入重量份数为5％的布洛芬，加入与布洛芬等摩尔的精氨酸，最终充氮完成后氧含量为3.2％。

本发明实施例2：

向注射用水中加入重量份数为10％的布洛芬，加入与布洛芬等摩尔的精氨酸，最终充氮完成后氧含量为2.4％。

本发明实施例3：

向注射用水中加入重量份数为15％的布洛芬，加入与布洛芬等摩尔的精氨酸，最终充氮完成后氧含量为1.3％。

本发明实施例4

向注射用水中加入重量份数为10％的布洛芬，加入与布洛芬等摩尔的精氨酸，最终充氮完成后氧含量为0.5％。

本发明实施例5

向注射用水中加入重量份数为10％的布洛芬，加入与布洛芬等摩尔的精氨酸，最终充氮完成后氧含量为用现有技术检测不到。(在表格当中，用现有技术检测不到以0计)

对比实施例

向注射用水中分别加入重量份数与本发明实施例(1至3)相同的布洛芬和精氨酸。与本发明不同的是在制备过程中，没有加入精氨酸前将“注射用水煮沸20min，并开始往配液罐中充氮”的过程，也没有“灌装之前先充氮气驱除其中空气”的过程，因此封口时氧气含量为正常操作环境下氧含量。其他工艺步骤均与本发明工艺步骤相同。分别得对比实施例1、对比实施例2和对比实施例3。

各实施例所得样品经高温10天和强光照10天各检查项的变化见表5

表5各实施例所得样品经高温10天和强光照10天各检查项的变化

综合表1至表5的实验结果，可以看出：充氮除氧同其他抗氧方法相比，在对布洛芬注射液的抗氧化效果方面有显著的优越性。不仅可以阻止布洛芬注射液在高温条件下被氧化，还可以有效地避免光照对布洛芬注射液的破坏作用。除此以外，根据我国2010年药典已有规定，对于医用氮气的纯度要求在99.999％以上。而对于其他抗氧剂，例如我们验证过的抗氧效果最好的硫代硫酸钠来说，要求纯度为99.0％。由此可见，如果使用其他抗氧化剂势必引入不必要的杂质要明显大于充氮方法。此外，冲入的氮气在使用时能够迅速溢出，在水溶液中的溶解度微乎其微。因此，显然利用氮气除去布洛芬注射液中的氧气以达到布洛芬被氧化的目的同用其他抗氧方法相比，其安全性显著提高，即本发明布洛芬注射液的抗氧化方法具有显著地优越性。

Claims (6)

1.一种使布洛芬注射液在高温光照下稳定的方法，包括步骤a.向配液罐中加入处方量的注射用水，加入原料布洛芬，并加入与布洛芬等摩尔份数的精氨酸搅拌溶解；b.加入处方量活性炭过滤；c.检验合格后灌装；d.封口；其特征在于，步骤a中加入处方注射用水后，加入布洛芬之前往配液罐中充入氮气；在步骤c灌装之前先充氮气驱除其中的空气，在步骤c灌装完成后溶液上方充氮气，在完成步骤d后保证密闭容器内溶液上方空气中的含氧量为0～3％。

2.如权利要求1所述的一种使布洛芬注射液在高温光照下稳定的方法，其特征在于，在完成步骤d后保证密闭容器内溶液上方空气中的含氧量为0～2％。

3.如权利要求1所述的一种使布洛芬注射液在高温光照下稳定的方法，其特征在于，在完成步骤d后保证密闭容器内溶液上方空气中的含氧量为0～1％。

4.如权利要求1所述的一种使布洛芬注射液在高温光照下稳定的方法，其特征在于，在完成步骤d后保证密闭容器内溶液上方空气中的含氧量为0～0.5％。

5.利用权利要求1至4中任意一项所述的方法制得的布洛芬注射液，其特征在于此注射液含有5％～15％(重量份数)的布洛芬、与布洛芬等摩尔份数的精氨酸以及注射用水。

6.利用权利要求1至5中任意一项所述的方法制得的布洛芬注射液，其特征在于此注射液含有10％(重量份数)的布洛芬、与布洛芬等摩尔份数的精氨酸以及注射用水。