WO2014080784A1 - 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤 - Google Patents

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phosphate solution
preparation
aqueous pharmaceutical
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慶裕 菱川
由佳理 垣野
友紀 北村
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大蔵製薬株式会社
Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention is an invention in the pharmaceutical field, and olanzapine (2-methyl-4- (4-methyl-piperazin-1-yl) -10H-thieno [2,3-b] [1,5] benzodiapine) It is related with the aqueous
  • Olanzapine thienobenzodiazepine atypical antipsychotic developed by Eli Lilly and Company, USA, IUPAC name: 2-Methyl-4- (4-methylperazin-1-yl) -10H-thieno [2,3-b ] [1,5] benzodiazepine
  • Olanzapine has a polymorphic form.
  • anhydrides there are type I that can be obtained by the method described in Patent Document 3 and type II that can be obtained by the method described in Patent Document 4, and Type II is the most stable. It is said to be a crystal form.
  • Patent Document 1 a technique for preparing an amorphous form and formulating it as a parenteral lyophilized preparation has already been shown.
  • the inventor does not need to perform prior operations such as adding water to a dry product before administration, and does not require drinking water as in general solid preparations.
  • the inventors have invented a new technology for obtaining a long-term stable aqueous pharmaceutical preparation with improved convenience for patients and the like.
  • An object of the present invention is to provide an aqueous pharmaceutical preparation that can ensure the stability and quality of olanzapine for a long time even in the state where olanzapine and water coexist.
  • the present inventors have intensively studied to solve the above problems.
  • the formulation is set to a specific pH range, and the oxygen concentration present in the voids in the storage container is 2% or less and / or the dissolved oxygen concentration of water is 3 mg / L.
  • the present inventors have found that the following problems can be overcome in an aqueous pharmaceutical preparation obtained by adding the following, and further by adding an antioxidant, and the present invention has been completed.
  • the embodiment of the present invention is as follows.
  • An aqueous pharmaceutical preparation comprising olanzapine and water and having a pH in the range of 7 to 10 at the time of preparation.
  • aqueous pharmaceutical preparation according to any one of (1) to (4) which is stored in an oxygen shielding container.
  • (6) A jelly-like pharmaceutical preparation, wherein the aqueous pharmaceutical preparation according to any one of (1) to (5) is in a gel form.
  • (7) A method for stabilizing a crystal form, comprising heating the aqueous pharmaceutical preparation according to any one of (1) to (6) to a temperature exceeding 70 ° C.
  • an aqueous pharmaceutical preparation can be promptly taken for an acute-stage patient exhibiting psychiatric symptoms such as schizophrenia, or It is possible to administer medication by a procedure such as injection.
  • the aqueous pharmaceutical preparation is a jelly-like pharmaceutical preparation in the present invention
  • the prepared solution may be given a viscosity within a range that can be easily taken. Even so, the slightly soluble olanzapine precipitates with time, and it is very difficult to completely suppress the precipitation. Therefore, it is essential for the patient or caregiver to suspend in advance in order to eliminate the sedimentation state at the time of taking.
  • a jelly-form pharmaceutical preparation after it is solidified in a suspended and dispersed state, it is possible to maintain a homogeneous state permanently. This can be solved.
  • the present invention has an excellent effect of providing an aqueous pharmaceutical preparation that can ensure the stability and quality of olanzapine in the presence of water for a long period of time.
  • the main ingredient that can be used in the aqueous pharmaceutical preparation according to the present invention can be used in any case as long as it is olanzapine, but it is preferably not amorphous in view of the purpose of maintaining long-term stability and quality. .
  • Aqueous pharmaceutical preparations are characterized by containing water. Since olanzapine has the property that it hardly dissolves in water, it requires a lot of water and solvent as a solubilizing solvent to completely dissolve olanzapine. If there is a small amount of water, formulation can be realized.
  • the present invention can be applied to both the dissolution type and the suspension type. However, when the preparation is taken by a patient, particularly when the patient is presenting with acute symptoms, The design should be compact in terms of ease of use. In view of such a situation, in the present invention, it is more preferable to formulate in a suspension type.
  • the amount of water added per 10 mg as olanzapine is preferably 1 to 20 g, more preferably 1.5 to 10 g, still more preferably Is preferably 2 to 5 g.
  • the particle size of olanzapine is preferably 1 to 200 ⁇ m as the average particle size (d50), and 3 to 100 ⁇ m. Is more preferably 5 to 50 ⁇ m.
  • the formulation pH of the present invention is very good for the purpose of improving stability and quality when olanzapine and water coexist, that is, maintaining the content of olanzapine and suppressing discoloration of the aqueous suspension. It has become an important element. Therefore, the pH for preparing the preparation is preferably set in the range of pH 7 to 10, more preferably pH 8 to 9. In addition, here, the “pH when preparing the preparation” is shown because the tendency of the pH to decrease with time when the preparation pH is 7 or more was remarkable. Therefore, in order to achieve the present invention, it is necessary that the pH at the time of preparation is in the range of 7 to 10.
  • the pH adjuster is not particularly limited as long as it can be adjusted to a desired pH, but phosphoric acid or a salt thereof, citric acid or a salt thereof, maleic acid, glycine, hydrochloric acid, sodium hydroxide, and the like are appropriately combined. Can be used.
  • the storage container for storing the preparation of the present invention is not particularly limited, but an ampoule, vial, cup, envelope or stick container can be used, and it is commercialized in an airtight or sealed state capable of blocking oxygen. It is preferable to use one that can be used. In particular, in consideration of portability and convenience during administration or administration, a stick shape is usually more preferable, although it depends on the final form of the preparation.
  • the material is preferably a material that does not transmit oxygen, such as glass, aluminum, aluminum laminate, or an oxygen-blocking plastic (for example, Eval manufactured by Kuraray Co., Ltd.) in order to ensure the stability of olanzapine.
  • an oxygen scavenger for example, AGELESS manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
  • the oxygen scavenger is stuck inside the container or the oxygen scavenger is kneaded into the container material (for example, Toyo Seikan Co., Ltd. Oxyguard), It may be such that oxygen in the container or oxygen in the preparation is actively reduced by forcibly removing oxygen.
  • dissolved oxygen distilled water, 1 atm
  • oxygen itself generally at atmospheric pressure, oxygen concentration of about 21%) present in the space and the water added during formulation. If it is saturated at 20 ° C., it is about 8.8 mg / L), and the presence of these causes oxidative degradation of olanzapine. Therefore, it is possible to improve the stability and quality of this preparation by reducing the oxygen concentration (including dissolved oxygen).
  • Various container forms for storing the preparation of the present invention can be used, but the amount of voids varies accordingly.
  • the oxygen concentration in the void is 2% or less, preferably 1% or less, and the dissolved oxygen concentration in the preparation is 3 mg / L or less, preferably 2 mg / L or less to eliminate the influence of oxygen as much as possible.
  • the object of the present invention can be achieved.
  • an antioxidant can be added as a method for suppressing oxidative degradation of olanzapine.
  • the antioxidant include nitrite, sulfite, ascorbic acid or a salt thereof, erythorbic acid or a salt thereof, cysteine or a salt thereof, dibutylhydroxytoluene, thioglycolic acid or a salt thereof, hydroquinone, edetic acid or a salt thereof,
  • examples thereof include methionine, tocopherol, butylhydroxyanisole, and the like, which can be used in appropriate combination in order to enhance the effect of these antioxidants. Among them, methionine, tocopherol, and butylhydroxyanisole are preferable, and it is more preferable to add butylhydroxyanisole, edetic acid or a salt thereof.
  • the form of the aqueous pharmaceutical preparation of the present invention is preferably a jelly-like pharmaceutical preparation.
  • a gelling agent is added.
  • pectin, agar, carrageenan, gellan gum, gelatin, xanthan gum, locust bean gum, guar gum, tara gum, alginic acid or a salt thereof, and mannans Therefore, at least one or more may be blended, and in some cases, they can be used in combination.
  • kappa carrageenan and iota carrageenan a combination of these carrageenan and locust bean gum, and xanthan gum are exemplified.
  • the preparation of the invention preferably has a pH of 7 to 10.
  • a combination of locust bean gum and xanthan gum, or carrageenan or agar is added. It is preferable to use, and it is particularly preferable to formulate using agar having a low gelation temperature.
  • the main ingredient that can be used in the aqueous pharmaceutical preparation according to the present invention can be used in any crystalline form as long as it is olanzapine. However, long-term stability and quality can be maintained. Considering that the drug effect is greatly influenced, it is preferable that the crystal form maintains the form intended at the time of formulation design. From such a viewpoint, when manufacturing an aqueous
  • a jelly-form pharmaceutical preparation In producing a jelly-form pharmaceutical preparation, it can be produced according to a conventional method for producing a jelly preparation. However, in view of the sensitivity of this product to oxygen, it is preferable to produce it in a deoxygenated state (for example, under reduced pressure, nitrogen substitution, etc.) as much as possible during the production process. In addition, in order to prevent olanzapine from being decomposed by the heating process in the manufacturing process, olanzapine is added to the preparation immediately before the sterilization process (generally 85 ° C. for about 30 minutes).
  • the temperature of the preparation liquid is lowered to a temperature close to the gelation temperature and kept warm (for example, the gelation temperature of agar is around 40 ° C, so keep it at about 45 ° C). It is more preferable to use a manufacturing process in which measures are taken to prevent decomposition of olanzapine due to.
  • aqueous suspension or jelly-form pharmaceutical preparation was prepared using the components shown as examples, and this was filled in a glass vial or cup container and packaged (containing 2.5 mg as olanzapine in 1 g).
  • the sample after preparation was put into the aluminum pouch, and was preserve
  • Example 1 Suspensions were prepared (pH 3) using the following components, and 8 g portions were filled into 10 mL glass vials (containing 2.5 mg of olanzapine per gram of suspension). Thereafter, the sample was put in an aluminum pouch and stored in a thermostatic / humidifier. The sample was taken out every one week and the appearance was visually observed. The olanzapine content was measured by liquid chromatography according to Test Condition 1.
  • Example 2 A suspension was prepared with the same blending ratio as in Example 1, and adjusted to a pH of 4 with a 0.1 M citric acid solution and a 0.2 M sodium monohydrogen phosphate solution.
  • Example 3 A suspension was prepared with the same blending ratio as in Example 1, and adjusted to a pH of 5 with a 0.1 M citric acid solution and a 0.2 M sodium monohydrogen phosphate solution.
  • Example 4 A suspension was prepared with the same blending ratio as in Example 1, and adjusted to pH 6 with a 0.1 M citric acid solution and a 0.2 M sodium monohydrogen phosphate solution.
  • Example 5 A suspension was prepared with the same blending ratio as in Example 1, and adjusted to pH 7 with a 0.1 M citric acid solution and a 0.2 M sodium monohydrogen phosphate solution.
  • Example 6 Ingredient name Compounding amount (wt%) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 7 Ingredient name Compounding amount (wt%) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 0.2M glycine solution appropriate amount 0.2M sodium hydroxide solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.2 M glycine solution and 0.2 M sodium hydroxide solution to pH 9.
  • Example 8 A suspension was prepared with the same blending ratio as in Example 7, and adjusted to 0.2 with a 0.2 M glycine solution and a 0.2 M sodium hydroxide solution.
  • Tables 1 and 2 show the results of evaluation of the appearance and olanzapine content under storage at 60 ° C. and 75% RH in Examples 1 to 8.
  • the content of the suspension was measured in accordance with test condition 1.
  • the suspension of pH 3 to 6 showed a significant decrease in content after one week, and stability could not be guaranteed. I understood.
  • pH 7 a decrease in content was observed up to 70% after 1 week, but a clear content maintenance was observed compared to pH 3-6.
  • the level of content reduction was considered to be stable up to 70% from the viewpoint of the amount of active ingredients, and it was judged that pH 7 was kept stable until 1 week. Thereafter, when evaluated in the same manner, it was confirmed that the stability was maintained until pH 2 to 10 after 2 weeks.
  • Example 9 Considering the possibility that oxygen contributes to the decomposition of olanzapine, it was confirmed whether the stability could be improved by adding various antioxidants. In the same manner as in Examples 1 to 8, the content was measured by liquid chromatography according to Test Condition 1. In Examples 1 to 8, based on the formulation of pH 8 (Example 6), the results of which were good, were blended as follows.
  • Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Methionine 0.05 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 10 Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Hydroquinone 0.1 Propylene glycol 4.55 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 11 Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Tocopherol 0.075 Ethanol 4.55 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 12 Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.1 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Butylhydroxyanisole 0.005 Propylene glycol 4.55 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 13 Ingredient name Compounding amount (wt%) Olanzapine drug substance (type II crystal form) 0.25 Xanthan gum 0.5 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Sodium edetate 0.45 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount purified water appropriate amount 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 6 Compared with Example 6, although the clear effect was not recognized about the case where the hydroquinone of Example 10 was added, about the Example which added the other antioxidant, the stability is improving clearly. The result was obtained. In particular, until the storage period was 2 weeks, the content was maintained at 90% or more, which was very good.
  • Example 14 A suspension is prepared according to the following composition. After filling 10 g in a plastic cup (polypropylene and Eval laminate material) with a capacity of about 28 mL, AGELESS is affixed to the inside of the aluminum laminate film as a lid, and after heat sealing, Placed in an aluminum pouch. Then, taking into account the time to remove oxygen in the storage container voids and dissolved oxygen in the preparation, store it at 4 ° C for 6 days, then store it at 60 ° C and 75% RH and take it out every week for stability Sex was evaluated.
  • AGELESS polypropylene and Eval laminate material
  • Example 15 Butylhydroxyanisole, an antioxidant that was highly effective in the previous study, was added to the formulation of Example 14, and a suspension was obtained from the following formulation. Thereafter, deoxygenation treatment was performed in the same manner as in Example 14.
  • Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.5 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 Butylhydroxyanisole 0.005 Propylene glycol 4.55 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount Purified water 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 16 With the following formulation, the deoxygenation procedure obtained a suspension according to Example 14. However, the drug substance (type II crystal form) was used for olanzapine.
  • Comparative example A comparative example was prepared in the same manner as in Example 14 but without aging-less deoxygenation and addition of an antioxidant.
  • Ingredient name Compounding amount (% by weight) 10.5 pulverized product of ziplexa tablets 5mg (commercially available) Xanthan gum 0.5 Ethyl paraoxybenzoate 0.05 0.1M disodium hydrogen phosphate solution appropriate amount 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution appropriate amount Purified water 100 * Adjusted with 0.1 M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1 M sodium dihydrogen phosphate solution to pH 8.
  • Example 14 Based on the comparative example, the effect of ageless according to Example 14 was remarkably observed at any time point up to 3 weeks after 60 ° C., and in particular, the content after 2 weeks was 70% or more. It was confirmed that the stability equivalent to two years at room temperature could be secured. Further, in Example 15 in which butylhydroxyanisole was added and deoxygenation by AGELESS was performed, the content of 70% or more was maintained until 2 weeks later as in Example 14, and the stability corresponding to two years at room temperature was maintained. It was found that sex could be secured. Further, due to the combined use effect with the antioxidant, almost no decrease in content was observed until 2 weeks later.
  • Example 16 which was investigated using a stable drug substance of type II crystals as olanzapine, there was almost no decrease in content even after severe 3.7 weeks, and the stability and quality equivalent to 3 years at room temperature were obtained. It was suggested that there is a very high possibility that it could be sufficiently secured.
  • Test condition 2 1. Method for Measuring Oxygen Concentration in Storage Vapor Oxygen Concentration Measuring Device (Model: Pack Master RO-103, manufactured by Iijima Electronics Co., Ltd.) was used and operated according to the operating procedure manual. The gas in the storage container gap was collected by submerging the gas collecting glass tube in a bucket containing purified water, removing the gas therein. Thereafter, the operation of aspirating and discharging 1.5 mL of gas with a syringe attached with a pressure / reduced pressure sampler was repeated 6 times, and the place where the measured value was stabilized was recorded as the measurement result. 2.
  • Example 14 the oxygen in the storage container gap and the dissolved oxygen in the preparation were measured according to Test Condition 2.
  • Example 14 showed that the oxygen concentration in the storage container gap was 0.51%, The dissolved oxygen was 2.07 mg / L, and in Example 15, the oxygen concentration in the storage container gap was 0.41%, and the dissolved oxygen in the preparation was 0.81 mg / L.
  • storage at 4 ° C. for 6 days was carried out as the deoxidation condition, but the same effect (60 ° C. A relative content of 93% after week) was confirmed, and it was confirmed separately that the oxygen concentration of the storage container void at that time was 1.52% and the dissolved oxygen concentration was 2.74 mg / L.
  • a jelly-form pharmaceutical preparation (pH 8) was prepared by the following formulation.
  • the preparation method followed the conventional method for jelly preparations. That is, purified water was put into a container in advance, and agar was dispersed therein, and then heated until the liquid temperature reached 97 ° C. Then, after maintaining for 20 minutes to completely dissolve the agar, butylhydroxyanisole previously dissolved in xanthan gum, ethyl paraoxybenzoate and propylene glycol was added and stirred until uniform. Further, 0.1M disodium hydrogen phosphate solution and 0.1M sodium dihydrogen phosphate solution, which are pH adjusters, were added in appropriate amounts to pH 8, and finally 5 mg of diplexa tablets were pulverized.
  • the content of the jelly-form pharmaceutical preparation prepared by the conventional method was 98%.
  • no measures were taken in consideration of the effects of oxygen such as reduced pressure and nitrogen substitution during the preparation process, despite the severe heat load that included water and heated at 85 ° C or higher for 30 minutes, It was confirmed that the content of the obtained jelly-form pharmaceutical preparation hardly decreased.
  • Example 18 A jelly was prepared in the same manner as in the preparation procedure of Example 17, deoxygenated, and a severe test was performed at 60 ° C. and 75% RH.
  • a jelly-form pharmaceutical preparation was prepared by the conventional method described above and stored under the conditions of 60 ° C. and 75% RH. As a result, the content remained 93% even after 3 weeks. It was confirmed that it was stable.
  • Test condition 3 X-ray diffraction measurement The crystal form of olanzapine was measured under the following conditions.
  • Test device Ultimate IV (manufactured by Rigaku Corporation) X-ray: Cu / 40 kV / 40 mA, filter: K ⁇ filter, divergence slit: 1/2 °, divergence length limit slit: 2.00 mm Scattering slit: 8.00 mm, light receiving slit: open
  • a sample for measuring the crystal form by X-ray diffraction was prepared as follows. First, the suspension prepared by blending of Example 16 was subjected to heat treatment at 45, 55, 65, 70, 75, and 85 ° C. for 30 minutes, respectively. Next, it was refrigerated for 6 days according to the deoxygenation procedure of Example 14. Thereafter, the prepared suspension was centrifuged, and the operation of washing and centrifuging the precipitate with purified water was repeated to obtain an olanzapine precipitate, which was subjected to X-ray diffraction measurement.

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Abstract

　オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７～１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。

Description

長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤
　本発明は、医薬品分野での発明であり、オランザピン（２－Ｍｅｔｈｙｌ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌ－ｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－１０Ｈ　－ｔｈｉｅｎｏ［２，３－ｂ］［１，５］　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）を含んでなる水性医薬製剤に関するものである。より詳しくは、水との共存下でもオランザピンの安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供するものである。
　オランザピン（米国のイーライリリー　アンド　カンパニーで開発されたチエノベンゾジアゼピン系の非定型抗精神病薬、ＩＵＰＡＣ名：２－Ｍｅｔｈｙｌ－４－（４－ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ－１－ｙｌ）－１０Ｈ　－ｔｈｉｅｎｏ［２，３－ｂ］［１，５］　ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）は統合失調症ならびに双極性障害の躁症状及びうつ症状の治療薬として既に製品化されている（製品名：ジプレキサ）。
　近年、急性期の統合失調症等患者に対する治療においては、即効性が期待できる注射剤や経口液剤が汎用され主流となりつつあるが、オランザピンは溶液中あるいは高湿度下において、たとえ冷凍下であっても加水分解を受ける（特許文献１）、あるいは医薬品として許容できない変色が生じる（特許文献２）など、オランザピンの特性に起因する問題点があった。そのため、これまで水性医薬製剤の開発・製品化は非常に困難であるとされていた（ここで言う水性医薬製剤とは、経口、非経口に係らず、注射剤、液剤、懸濁液剤、シロップ剤、ゼリー剤等、オランザピンと水を含む製剤を意味する）。
　オランザピンは結晶多形を有しており、無水物のうち、特許文献３記載の方法により得ることができるI型と、特許文献４記載の方法により得られるII型があり、II型は最も安定な結晶形であると言われている。また、無晶形を調製し、非経口の凍結乾燥製剤として製剤化する技術も既に示されている（特許文献１）。
　しかしながら、これら公知技術のオランザピンいずれを用いた場合でも、水性医薬製剤そのものとして製剤化し、医薬品としての安定性・品質が担保できるという技術はこれまでに示されておらず、一時的に水に溶解あるいは懸濁化し、その後に凍結乾燥するなどの工程を経る、または、製剤の表面をコーティングして水への影響を最小限とするなど、保存中はあくまで乾燥状態として安定性・品質を維持するというものでしかなかった。
　発明者は鋭意研究を進めた結果、投薬の前に乾燥状態の製剤に対し、水を添加するといった事前の操作を行う必要がなく、また、一般的な固形製剤のように服用に際し飲水が不要である、患者等の利便性をより高めた長期間安定な水性医薬製剤を得る技術を新たに発明するに至った。
特表２００４－５３７５４６号公報 米国特許５９１９４８５号 米国特許５２２９３８２号 特開２００９－２４２４０７号公報
　本発明は、オランザピンと水とが共存する状態であってもオランザピンの安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは、上記の課題を解決するため、鋭意研究を重ねた。その結果、水を含むオランザピンに対し、製剤を特定のｐＨ範囲に設定すること、また、保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であること、さらには抗酸化剤を添加することなどにより得た水性医薬製剤において、先に示した課題を克服できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の実施形態は次のとおりである。
（１）オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７～１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。
（２）保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、前記水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする（１）に記載の水性医薬製剤。
（３）抗酸化剤を配合することを特徴とする（１）または（２）のいずれかに記載の水性医薬製剤。
（４）前記抗酸化剤がメチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール及びエデト酸またはその塩の少なくとも一種以上を配合してなるものであることを特徴とする（３）に記載の水性医薬製剤。
（５）酸素遮断容器に保存することを特徴とする（１）～（４）のいずれかに記載の水性医薬製剤。
（６）（１）～（５）のいずれかに記載の水性医薬製剤がゲル状であることを特徴とするゼリー状医薬製剤。
（７）（１）～（６）のいずれかに記載の水性医薬製剤において、７０℃を超える温度に加熱することを特徴とする結晶形安定化法。
　本発明によれば、用時に加水し調製する必要がない製剤を提供できるため、統合失調症等の精神疾患症状を呈している急性期の患者に対し、速やかに水性医薬製剤を服用させる、あるいは注射等の施術により投薬を施すことが可能となる。
　また、水性医薬製剤であるため、通常の固形製剤と比べ、薬物の吸収が速やかであり、患者の症状を迅速に軽減させることにもつながる。さらには、服薬時に飲水を必要としない、用時調製する手間が不要であるなど、患者のみならず、投薬・施術を行う介護者、医師の作業性をも軽減することができる。
　さらに、本発明において水性医薬製剤をゼリー状の医薬製剤とすれば、オランザピンが水に対する溶解度が著しく低いという問題に対し、懸濁・分散状態を維持して製剤化することも可能となる。通常、懸濁状態の液剤の場合、分散性の向上、あるいは、沈殿物の凝集塊形成を抑制するために、調製液に対し、容易に服用できる範囲で粘度をつけることがあるが、その場合であっても時間とともに難溶性のオランザピンが沈降するに至り、完全に沈降を抑制することは非常に困難である。そのため、服用時に患者あるいは介護者等が沈降状態を解消するために事前に懸濁化する作業が必須となる。一方、ゼリー状の医薬製剤では、懸濁分散した状態で固化させた後は、均質な状態が恒久的に維持することが可能であることから、患者あるいは介護者等の服用・投薬時の煩雑さを解消することができるのである。
　以上のように、本発明はオランザピンの水共存下での安定性・品質を長期間確保できる水性医薬製剤を提供するという著効を奏する。
水性医薬製剤（本品）の加熱による結晶形の違いを示した図である。 結晶形が変化した水性医薬製剤を再加熱した際の結晶形を示す図である。
　本発明に係る水性医薬製剤に使用できる主薬成分は、オランザピンであればいずれの場合も使用可能であるが、長期間の安定性・品質を維持するという目的を勘案すると、無晶形でないことが好ましい。
　水性医薬製剤は水を含むことを特徴としている。オランザピンは水にほとんど溶けないという特性を有していることから、オランザピンを完全に溶解させて製剤化するためには、可溶化溶媒として多くの水や溶剤を必要とするが、懸濁状態であれば少量の水で製剤化を実現することが可能である。本発明は溶解型、懸濁型のいずれの場合にも適用可能であるが、製剤を患者が服用するに際して、殊に、患者が急性期症状を呈している場合にはなおのこと、服薬・投薬のしやすさの点でコンパクトな設計とすべきである。そのような状況を鑑み、本発明では懸濁型で製剤化することがより好ましい。
　水性医薬製剤を懸濁型とする場合、前述のとおりコンパクトさを重視し、オランザピンとして１０ｍｇあたりに水を添加する量としては、好ましくは１～２０ｇ、より好ましくは１．５～１０ｇ、更に好ましくは２～５ｇとするのが良い。
　水性医薬製剤を懸濁型とする場合、オランザピンが不溶性の状態であることから、服用に際して口中にオランザピンのざらつきを感じることがある。そのため、製剤設計を行うに当たっては、オランザピンの粒子径をコントロールすることは重要である。口中のざらつきを感じにくくし、かつ、調製時のオランザピンの沈降（不均一）を防止するという観点から、オランザピンの粒子径は、平均粒子径（ｄ５０）として、１～２００μｍが好ましく、３～１００μｍがより好ましく、５～５０μｍが更に好ましい。
　本発明の製剤ｐＨは、オランザピンと水を共存させる場合の安定性・品質を向上させるという目的、すなわち、オランザピンの含量を維持し、かつ、水懸濁液の変色を抑制することに対し、非常に重要な要素となっている。そのため、製剤を調製する際のｐＨとしては、好ましくはｐＨ７～１０、より好ましくはｐＨ８～９の範囲に設定するのが良い。また、ここで、「製剤を調製する際のｐＨ」として示しているのは、製剤ｐＨが７以上の場合にｐＨが経時的に低下する傾向が顕著であったからである。したがって、本発明を成し遂げるためには、あくまで調製時のｐＨが７～１０の範囲内であることが必要である。
　ｐＨ調整剤としては、所望のｐＨに合わせることが可能であれば特に限定されないが、リン酸またはその塩、クエン酸またはその塩、マレイン酸、グリシン、塩酸及び水酸化ナトリウム、などを適宜組み合わせて使用することができる。
　本発明の製剤を入れる保存容器については特に限定されないが、アンプル状、バイアル状、カップ状、封筒状あるいはスティック状の容器を利用することができ、酸素が遮断できる気密あるいは密封状態で製品化することが可能なものを用いることが好ましい。特に、携帯性や服用あるいは投薬時の利便性を考慮した場合、製剤の最終形態にもよるが、通常、スティック状であることがより好ましい。また、その材質は、オランザピンの安定性を確保するためにガラス、アルミあるいは、アルミラミネート、酸素遮断能のあるプラスチック（例えば、株式会社クラレ製　エバール）など、酸素を透過しない材質であることが好ましく、さらに、場合によっては、脱酸素剤（例えば、三菱ガス化学株式会社製　エージレス）を容器内部に貼付あるいは脱酸素剤を容器材質中に練り込み（例えば、東洋製罐株式会社製　オキシガード）、酸素を強制的に除去することで容器内の空隙あるいは製剤中の酸素を積極的に低下させるようなものであっても良い。
　製剤の保存容器内には、空隙部分に存在する酸素（一般的に大気圧下、酸素濃度約２１％）と製剤化する際に添加する水そのものに溶け込んでいる溶存酸素（蒸留水、１気圧、２０℃の条件で飽和状態であれば約８．８ｍｇ／Ｌ）とがあり、これらの存在がオランザピンの酸化分解を生じさせる要因となる。そのため、酸素濃度（溶存酸素を含む）を低下させることにより、本製剤の安定性・品質を向上させることが可能となる。
　本発明の製剤を保存する容器形態は種々利用可能であるが、それにより、空隙量も異なってくる。しかしながら、空隙内の酸素濃度を２％以下、好ましくは１％以下とする、また、製剤中の溶存酸素濃度を３ｍｇ／Ｌ以下、好ましくは２ｍｇ／Ｌ以下とし、可能な限り酸素の影響を排除することで、本発明の目的を達成することができる。
　さらに、オランザピンの酸化分解を抑制するための方法として抗酸化剤を添加することができる。抗酸化剤としては、例えば、亜硝酸塩、亜硫酸塩、アスコルビン酸またはその塩、エリソルビン酸またはその塩、システインまたはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン、チオグリコール酸またはその塩、ヒドロキノン、エデト酸またはその塩、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールなどがあげられ、これらの抗酸化剤の効果を高めるために適宜組み合わせて使用することができる。中でも、メチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソールが好ましく、特に、ブチルヒドロキシアニソール、エデト酸またはその塩を添加することがより好ましい。
　本発明の水性医薬製剤の形体としては、ゼリー状の医薬製剤とすることが好ましい。この形態とするためには、ゲル化剤を添加することとなるが、例えば、ペクチン、カンテン、カラギーナン、ジェランガム、ゼラチン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、グアガム、タラガム、アルギン酸またはその塩、マンナン類のうちから、少なくとも一種以上を配合することで良く、場合により併用して使用することができる。併用する場合は、例えば、カッパカラギーナンとイオタカラギーナン、これらのカラギーナンとローカストビーンガム、更にキサンタンガムの併用などが例示される。
　発明の製剤はｐＨ７～１０が好ましいことは先に示した通りであるが、この条件で安定してゲル状態を維持させるためには、ローカストビーンガムとキサンタンガムの併用、あるいは、カラギーナン類、カンテンを使用することが好ましく、特に、ゲル化温度が低いカンテンを用いて製剤化することがより好ましい。
　本発明に係る水性医薬製剤に使用できる主薬成分は、オランザピンであればいずれの結晶形でも使用可能であるが、長期間の安定性・品質の維持、また、結晶形の違いが薬物の吸収性、薬効の発現を大きく左右することを勘案すると、結晶形は製剤設計時に意図した形態を維持していることが好ましい。そのような観点から、水性医薬製剤を製する際には７０℃を超える温度での加熱を行うことが好ましく、さらには、７５℃以上で加熱することがより好ましい。
　ゼリー状医薬製剤を製造するに当たっては、ゼリー製剤を製造する常法に従って製造することができる。しかしながら、本品の酸素に対する感受性を鑑み、製造工程中ではできる限り脱酸素状態化（例えば、減圧下、窒素置換など）にて製造することが好ましい。また、製造工程中での加熱工程によってオランザピンが分解するのを抑制するために、殺菌工程（一般的には８５℃３０分間程度）を行う直前にオランザピンを調製液中に添加する、また、殺菌工程終了後の充填工程時には、ゲル化温度に近い温度まで調製液の温度を下げて保温（例えば、カンテンのゲル化温度は４０℃付近であるため、４５℃程度で保温）するなど、熱負荷によるオランザピンの分解を極力防ぐための措置を講じた製造工程とすることがより好ましい。
　以下に、調製例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。
　実施例として示す成分を用いて水性懸濁液あるいはゼリー状医薬製剤を調製し、これをガラスバイアルもしくはカップ容器に充填後、包装した（１ｇ中にオランザピンとして２．５ｍｇ含有）。なお、調製後のサンプルは安定性を評価するため、アルミパウチに入れて、恒温・恒湿器（６０℃、７５％ＲＨ）で保存した。その後、１週間を経過するごとに取り出し、目視にて色の変化を、また、オランザピン含量は液体クロマトグラフィーにて測定した。
（試験条件１）
　液体クロマトグラフィー
　オランザピン含量は以下条件にて、測定を行った。
　移動相：１．２％ＳＤＳを含む４４ｍＭリン酸二水素ナトリウム（ｐＨ２．５）：アセトニトリル（１：１）
　流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
　測定波長：２６０ｎｍ
　カラム：ＧＬサイエンス製ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ、５μｍ）
　（実施例１）
　下記の成分を用いて懸濁液を調製（ｐＨ３）し、１０ｍＬ容量のガラスバイアルに８ｇずつ充填した（懸濁液１ｇあたりオランザピンとして２．５ｍｇ含む）。その後、アルミパウチに入れて恒温・恒湿器に保存し、１週間経過するごとに取り出して外観を目視で、また、オランザピン含量は試験条件１に従い液体クロマトグラフィーにて測定した。
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　０．１Ｍクエン酸溶液　　　　　　　　　　　　　　　適量
　０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ３となるよう０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例２）
　実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ４となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例３）
　実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ５となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例４）
　実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ６となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例５）
　実施例１と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ７となるように０．１Ｍクエン酸溶液と０．２Ｍ無水リン酸一水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例６）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例７）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　０．２Ｍグリシン溶液　　　　　　　　　　　　　　　適量
　０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液　　　　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ９となるよう０．２Ｍグリシン溶液と０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。
（実施例８）
　実施例７と同様の配合比で懸濁液を調製し、ｐＨ１０となるように０．２Ｍグリシン溶液と０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で調整した。
（結果１）
　実施例１～８における６０℃７５％ＲＨ保存下での外観ならびにオランザピン含量について評価した結果を表１及び表２に示した。
各種懸濁液の目視評価結果（６０℃７５％ＲＨ保存）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　ｐＨ３～６の懸濁液では、６０℃１週間保存した場合で、既に明らかな色調の変化を認めており、医薬品としての品質は担保していないことが分かった。一方、ｐＨ７～１０においては、調製直後と比べると１週間後でやや色調が変化していたが、その後、３週間後まであまり変化することなく、維持していた。この色調変化は軽微であったため、医薬品として許容できるレベルであると判断し、安定であると評価した。
各種懸濁液中のオランザピン含量の測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ保存）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　医薬品の安定性を評価する場合、室温３年間の長期安定性試験を行うが、評価に時間がかかるため、外挿する目的で加速試験条件（４０℃７５％ＲＨで６箇月間）を使用することがある。これは、医薬品の分解等に要する活性化エネルギーが２２．１ｋｃａｌ／ｍｏｌ相当である場合に適用されるものである。本品の評価では、さらに短期での評価をめざし、活性化エネルギーが同様であると仮定して、６０℃７５％ＲＨでの評価とした。この場合、室温３年間に相当する熱負荷は３週間に該当する。すなわち、６０℃での保存１週間が室温１年間に相当することになる。
　この評価系を用い、試験条件１に従い懸濁液の含量を測定したところ、ｐＨ３～６の懸濁液では、１週間後の時点で著しい含量低下を示しており、安定性が担保できないことが分かった。一方、ｐＨ７においては１週間後で７０％まで含量の低下を認めたがｐＨ３～６と比べると明らかな含量維持が認められた。本試験系では、含量の低下レベルが有効成分量の観点から７０％までを安定であると考え、ｐＨ７は１週間までは安定性が保たれているものと判断した。以降、同様に評価すると、ｐＨ８～１０では、２週間後まで安定性が保たれていることが確認できた。
（実施例９）
　オランザピンの分解に酸素が寄与している可能性を考え、各種抗酸化剤を添加することにより安定性が向上するかを確認した。実施例１～８と同様に試験条件１による液体クロマトグラフィーにおいて含量測定を行った。なお、実施例１～８において、結果が良好であったｐＨ８（実施例６）の処方をベースとし、下記のように配合した。
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　メチオニン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１０）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　ヒドロキノン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１１）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　トコフェロール　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０７５
　エタノール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１２）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　０．００５
　プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１３）
　成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
　オランザピン原薬（II型結晶形）　　　　　　　　　　０．２５
　キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
　パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
　エデト酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　０．４５
　０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
　※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液で調整した。
（結果２）
　実施例６を基準とした配合に各種抗酸化剤を添加し（実施例９～１３）、６０℃７５％ＲＨ保存下でのオランザピン含量について評価した結果を表３に示した。
抗酸化剤を配合した各種懸濁液中のオランザピンの測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　実施例６と比較し、実施例１０のヒドロキノンを添加した場合については明確な効果は認められなかったものの、その他の抗酸化剤を添加した実施例については、明らかに安定性が向上している結果を得ることができた。特に、保存期間が２週間後までは含量が９０％以上を維持しており、非常に良好であった。
　オランザピンの分解に酸化反応が関与していることが抗酸化剤の実験により明らかとなったため、市販の脱酸素剤（三菱ガス化学製　エージレス）を使用し、保存容器中の空隙の酸素、あるいは懸濁液中に存在する溶存酸素を除去することで、安定性がさらに向上するかを確認した。
（実施例１４）
　以下の配合に従い懸濁液を調製し、容量約２８ｍＬのプラスチックカップ（ポリプロピレンとエバールのラミネート素材）に１０ｇ充填後、蓋材となるアルミラミネートフィルムの内側にエージレスを貼付し、ヒートシール後、さらにアルミパウチに入れた。その後、保存容器空隙の酸素ならびに製剤中の溶存酸素を除去するための時間を考慮し、６日間４℃で保存した後、６０℃７５％ＲＨ条件下で保存して１週間ごとに取り出し、安定性を評価した。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１５）
　実施例１４の配合に先の検討で高い効果が認められた抗酸化剤であるブチルヒドロキシアニソールを添加し、以下の配合より懸濁液を得た。その後、実施例１４と同様に脱酸素処理を行った。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　０．００５
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（実施例１６）
　以下の配合で、脱酸素の手順は実施例１４に従って懸濁液を得た。ただし、オランザピンは原薬（II型結晶形）を使用した。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
オランザピン原薬（II型結晶形）　　　　　　　　　　０．２５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　０．００５
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
０．２Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．２Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．２Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．２Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（比較例）
　実施例１４と同様の配合でエージレスによる脱酸素ならびに抗酸化剤の添加を行っていないものを比較例とした。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（結果３）
　比較例に対し、実施例１４でエージレスによる脱酸素剤の効果を、また、実施例１５及び１６では、実施例１４の処方に先の抗酸化剤添加検討により、良好な結果が得られたブチルヒドロキシアニソールを添加し、エージレスによる脱酸素剤との併用による効果を確認し、その結果を表４に示した。
脱酸素した場合の懸濁液中のオランザピンの測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　比較例を基準とすると、実施例１４によるエージレスの効果は、６０℃３週間後までのいずれの時点でも顕著に認められ、特に、２週間後の含量は７０％以上となっていたことから、室温２年相当の安定性を確保できることが確認できた。さらに、ブチルヒドロキシアニソールを添加し、かつ、エージレスによる脱酸素を行った実施例１５では、実施例１４と同様に２週間後まで７０％以上の含量を維持しており、室温２年相当の安定性が確保できることが分かった。また、抗酸化剤との併用効果により、２週間後まではほとんど含量の低下も認められなかった。さらに、オランザピンとして、安定なII型結晶の原薬を用いて検討した実施例１６では、苛酷３．７週間後においても含量の低下がほとんど認められず、室温３年間相当の安定性・品質を十分に担保できる可能性が非常に高いことが示唆された。
　（試験条件２）
１．保存容器空隙中の酸素濃度の測定法
　酸素濃度測定装置（型式：パックマスターＲＯ－１０３、飯島電子工業製）を使用し、操作手順書に従って操作した。保存容器空隙中の気体は、精製水を入れたバケツ中にガス採集ガラス管を沈め、中の気体を除去しておき、その中に捕集した。その後、加・減圧サンプラー付属の注射器で気体１．５ｍＬを吸引・排出する操作を６回繰り返し、測定値が安定したところを測定結果として記録した。
２．製剤中の溶存酸素濃度の測定法
　酸素濃度測定装置（型式：パックマスターＲＯ－１０３、飯島電子工業製）を使用し、操作手順書に従って操作した。測定は、予めワグニットならびに溶存酸素測定装置内部を測定サンプルで共洗いしておき、さらに測定装置内部にサンプルを注入した。その後、測定装置に撹拌子をセットし、気泡を取り除いた後、ワグニットを測定装置内部に取り付けた。さらに、ワグニット周辺部の気泡を攪拌子の回転により取り除き、気泡が完全になくなった時点で測定を開始し、結果を記録した。
　実施例１４ならびに実施例１５において、保存容器空隙の酸素及び製剤中の溶存酸素の測定を試験条件２に従って行った結果、実施例１４は、保存容器空隙の酸素濃度０．５１％、製剤中の溶存酸素は２．０７ｍｇ／Ｌ、また、実施例１５は、保存容器空隙の酸素濃度０．４１％、製剤中の溶存酸素は０．８１ｍｇ／Ｌであった。なお、本実験では脱酸素条件として４℃、６日間の保存を行ったが、実施例１４の配合で、４℃、１２時間程度の脱酸素処理を行った場合でも同様の効果（６０℃１週間後の相対含量９３％）が認められており、その際の保存容器空隙の酸素濃度は１．５２％、溶存酸素濃度２．７４ｍｇ／Ｌであったことを別途確認済みである。
（実施例１７）
　下記の配合により、ゼリー状医薬製剤（ｐＨ８）を調製した。調製方法はゼリー製剤の常法に従った。すなわち、あらかじめ容器に精製水を投入し、その中にカンテンを分散させた後、液温が９７℃に達するまで加熱した。その後、２０分間維持してカンテンを完全に溶解させた後、キサンタンガム、パラオキシ安息香酸エチル及びプロピレングリコールにあらかじめ溶かしておいたブチルヒドロキシアニソールをそれぞれ添加して、均一になるまで撹拌した。さらに、ｐＨ調整剤である０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液とをｐＨ８になるように適量添加して、最後にジプレキサ錠５ｍｇの粉砕物を添加した。１０分間撹拌したのち、加熱によって液温が８５℃以上となった時点から３０分間の殺菌を行った。殺菌終了後は速やかに調製液を冷却し、液温が４５℃程度となったところで、容量約２８ｍＬのプラスチックカップ（ポリプロピレンとエバールのラミネート素材）に１０ｇ充填後、蓋材となるアルミラミネートフィルムの内側にエージレスを貼付し、ヒートシールした。その後、室温で冷却し、ゼリーを固化させた。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
ジプレキサ錠５ｍｇ（市販品）の粉砕物　　　　　　１０．５
カンテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　０．００５
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（結果４）
　ゼリー状医薬製剤を調製するためには高温度、かつ、長時間の熱負荷がかかることになる。そのため、製剤の調製段階でオランザピンが分解する可能性が懸念されたため、実施例１７の配合によりゼリー製剤を調製し、その評価結果を表５に示した。オランザピン含量の測定は試験条件１に従った。
ゼリー製剤化に係る熱負荷がオランザピン含量に与える影響（相対値）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　製剤化に使用したジプレキサ錠５ｍｇの粉砕物含量を１００％とした場合、先に示した常法で調製したゼリー状医薬製剤の含量は９８％であった。調製工程中では減圧や窒素置換などの酸素の影響に配慮した措置は取らなかったことに加え、水を含み８５℃以上で３０分間加熱するという苛酷な熱負荷がかかっていたにも関わらず、得られたゼリー状医薬製剤ではほとんど含量が低下していないことが確認された。
（実施例１８）
　実施例１７の調製手順と同様にゼリーを調製し、また、脱酸素処理を行って、６０℃７５％ＲＨによる苛酷試験を行った。
成分名　　　　　　           　　　　　　　　　 配合量（重量%）
オランザピン原薬（II型結晶形）　　　　　　　　　　０．２５
カンテン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
キサンタンガム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．５
パラオキシ安息香酸エチル　　　　　　　　　　　　　０．０５
ブチルヒドロキシアニソール　　　　　　　　　　　　０．００５
プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　　　４．５５
０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液　　　　　　　　適量
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１００　
※ｐＨ８となるよう０．１Ｍリン酸水素二ナトリウム溶液と０．１Ｍリン酸二水素ナトリウム溶液で調整した。
（結果５）
オランザピン原薬を用いたゼリー剤の測定結果（相対値）（６０℃７５％ＲＨ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　オランザピン原薬を用い、先に示した常法でゼリー状医薬製剤を調製し、６０℃７５％ＲＨ条件下で保存したところ、３週間経過した段階でも含量は９３％残存しており、非常に安定であることが確認できた。
（試験条件３）
Ｘ線回折測定
　オランザピンの結晶形は以下の条件により測定した。
　試験装置：ＵｌｔｉｍａIV（（株）リガク製）
　Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／４０ｍＡ、フィルター：Ｋβフィルター
　発散スリット：１／２°、発散縦制限スリット：２．００ｍｍ
　散乱スリット：８．００ｍｍ、受光スリット：開放
　カウンタ：Ｄ／ｔｅＸ　Ｕｌｔｒａ、ＤＳＣアタッチメント（必要に応じ）
　スキャンスピード：２°／ｍｉｎ、サンプリング幅：０．０２°
　操作軸：２θ／θ、操作範囲：５～４０°
　Ｘ線回折による結晶形の測定用サンプルは次のように調製した。まず、実施例１６の配合により調製した懸濁液について、４５、５５、６５、７０、７５及び８５℃で３０分間の加熱処理をそれぞれ行った。次に、実施例１４の脱酸素手順に従って６日間冷蔵保存した。その後、調製した懸濁液を遠心し、沈殿物の精製水による洗浄・遠心の操作を繰り返し、オランザピン沈殿物を得て、Ｘ線回折測定に供した。
（結果６）
　試験条件３に従い、オランザピンのＸ線回折測定を行った。その結果、以下、図１に示したように、４５～７０℃で３０分間の加熱処理を行ったオランザピンについては、オランザピン原薬と同じII型結晶形を示さず、非加熱と同様の結晶形であった。しかし、７５℃及び８５℃での加熱を行ったところ、II型特有の結晶形を示すことが分かった。さらに、加熱後の懸濁液を６０℃７５％ＲＨ条件下で保存したところ、３週間後もII型結晶形を維持していることが確認できた。
（結果７）
　さらに、５５℃加熱によりII型結晶形を示さなかった結晶に対し、ＤＳＣチャンバー下で再度、約７１℃で３０分間加熱したところ、図２に示したように、非加熱型の結晶形が徐々にII型結晶形に転移していくことが確認できた。
　以上の結果から、７０℃を超える温度で加熱することで、一旦変化した結晶形であっても元の原薬と同様の結晶形に転移させることが可能であると分かった。

Claims (7)

  1. 　オランザピンと水を含み、調製時のｐＨが７～１０の範囲内であることを特徴とする水性医薬製剤。
  2. 　保存容器中の空隙に存在する酸素濃度が２％以下及び／または、前記水の溶存酸素濃度が３ｍｇ／Ｌ以下であることを特徴とする請求項１に記載の水性医薬製剤。
  3. 　抗酸化剤を配合することを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の水性医薬製剤。
  4. 　前記抗酸化剤がメチオニン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール及びエデト酸またはその塩の少なくとも一種以上を配合してなるものであることを特徴とする請求項３に記載の水性医薬製剤。
  5. 　酸素遮断容器に保存することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の水性医薬製剤。
  6. 　請求項１～５のいずれかに記載の水性医薬製剤がゲル状であることを特徴とするゼリー状医薬製剤。
  7. 　請求項１～６のいずれかに記載の水性医薬製剤において、７０℃を超える温度で加熱することを特徴とする結晶形安定化法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038732A1 (ja) * 2015-08-31 2017-03-09 大蔵製薬株式会社 モンテルカストの含水医薬製剤
CN114739774A (zh) * 2022-05-20 2022-07-12 上海百趣生物医学科技有限公司 同时监测78种神经精神类药物的质控品和/或校准品

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019099557A (ja) * 2017-11-28 2019-06-24 日本化薬株式会社 ベンダムスチンを含有する溶液製剤

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH11335302A (ja) * 1998-05-26 1999-12-07 Toa Eiyo Ltd 安定な医薬組成物
JP2001500878A (ja) * 1996-09-23 2001-01-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オランザピン二水和物ｄ
JP2010523501A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 セラテクノロジーズ インコーポレイティド Ｇｈｒｈ分子の医薬製剤
WO2011145737A1 (ja) * 2010-05-21 2011-11-24 株式会社明治 皮膚状態の改善用組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001500878A (ja) * 1996-09-23 2001-01-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オランザピン二水和物ｄ
JPH11335302A (ja) * 1998-05-26 1999-12-07 Toa Eiyo Ltd 安定な医薬組成物
JP2010523501A (ja) * 2007-04-04 2010-07-15 セラテクノロジーズ インコーポレイティド Ｇｈｒｈ分子の医薬製剤
WO2011145737A1 (ja) * 2010-05-21 2011-11-24 株式会社明治 皮膚状態の改善用組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SHIZUKO MORINO ET AL.: "Shuju pH no Kanshoeki- chu ni Okeru Olanzapine no Yoshutsu Kyodo", POINTS OF LECTURE, CONGRESS OF THE JAPAN PHARMACEUTICAL ASSOCIATION, vol. 36TH, 12 October 2003 (2003-10-12), pages 263 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038732A1 (ja) * 2015-08-31 2017-03-09 大蔵製薬株式会社 モンテルカストの含水医薬製剤
CN114739774A (zh) * 2022-05-20 2022-07-12 上海百趣生物医学科技有限公司 同时监测78种神经精神类药物的质控品和/或校准品

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