CN102716107B - 水溶性布洛芬药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种布洛芬药物组合物，包含布洛芬、精氨酸和吐温。通过将吐温加入到布洛芬和精氨酸溶液中，从而改善了布洛芬药物组合物在临床应用中的稳定性.实验表明，本发明组合物溶液用生理盐水、葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少可以稳定存在48小时。

Description

水溶性布洛芬药物组合物

技术领域

本发明公开了一种布洛芬的药物组合物，是一种溶液，具体的是包含布洛、精氨酸、吐温的药物组合物，属于医药领域。

背景技术

布洛芬是临床上常用的非甾体类消炎镇痛药物，化学名2-(4-异丁基苯基)丙酸，具有显著的解热、镇痛、消炎功效，主要治疗关节炎、缓解诸如感冒、痛经等引起的多种类型轻度和中度疼痛。目前应用的布洛芬主要是消旋体，已有的研究证实S-布洛芬在人体内具有药理活性，而R-布洛芬基本无效，R-布洛芬进入人体后，约有60％转换为S-布洛芬后才具有药理活性。由于S-布洛芬相比消旋的布洛芬口感较好，因此在医药领域中日益受到欢迎。

由于布洛芬在水中的溶解度很低，因此制备一种易溶于水的布洛芬组合物成为一项药物行业关注的问题。尽管口服制剂通常是临床上的优先选择，但是常见的布洛芬剂型如片剂、散剂、胶囊等均存在溶出慢、吸收不完全等技术问题，另外对于一些不能、不适或不便使用口服药物患者，若能提供可注射的布洛芬，则可给这些患者提供一种新的疼痛缓解或发热治疗选择。因此注射用布洛芬组合物已经成为目前制药领域的技术热点。

已有的技术，如US5200558通过将布洛芬与不低于布洛芬用量的精氨酸制备成精氨酸布洛芬盐，但是这会导致精氨酸的用量浪费，同时生产时需要采用多余的技术工序将精氨酸分离出来；CN018237649针对上述问题进行了一定的技术改进，通过将精氨酸与布洛芬的摩尔比控制在不到1∶1，从而减少了生产步骤，但是实际应用中发现，此技术方案提供的组合物和氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液配伍后后稳定性不佳，会迅速变浑浊并且在2小时以内就会出现可见的药物析出，给实际临床应用带来了很大困难；CN031455042公开了一种精氨酸和布洛芬的混合物，通过将二者溶解于乙醇然后蒸干乙醇获得，然而该申请依旧没有克服布洛芬精氨酸组合物溶解于氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稳定性不佳的问题，同时残留的乙醇会进一步加剧稳定性的降低；类似的技术方案，如CN2009100933135也制备了与CN031455042相似的复合物，同样不能解决在葡萄糖注射液或氯化钠注射液稀释后的长时间稳定性问题。

由于布洛芬溶液(注射液)布洛芬浓度较高，直接注射于人体会产生严重的注射疼痛和副反应，因此临床应用时均需稀释后进行静脉输注。通常是采用0.9％的氯化钠注射液或者5％的葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稀释至4mg/mL或者更低浓度方可给病人使用，如上所述，现有技术领域提供的布洛芬溶液虽然初步解决了布洛芬溶解度低的问题，但是其所提供的布洛芬溶液在临床应用时在氯化钠注射液、葡萄糖注射液或乳酸钠格林注射液等中的稳定性很差，通常于2小时内就会出现沉淀，临床应用非常困难。

因此，本领域依旧需要一种既解决了布洛分的水溶性问题又能在氯化钠注射液、葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液等环境中保持长时间稳定的注射用布洛芬组合物。

发明内容

通过大量实验，申请人惊喜的地发现，将吐温加入到布洛芬、精氨酸的溶液中不仅解决了布洛芬水溶性差的问题，并且所制备的组合物溶液在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性有了显著的提高，尤其是在生理盐水中的稳定性有了极其显著的提高，明显优于现有技术中的布洛芬精氨酸注射液在氯化钠注射液或葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液中的稳定性。基于上述发现，本发明公开了一种布洛芬药物组合物，包含布洛芬、精氨酸、吐温。其中布洛芬、精氨酸、吐温的质量比例可以是1∶0.1-10∶0.005-2，优选的布洛芬、精氨酸、吐温的质量比例可以是1∶0.845-3∶0.01-0.1。

在本发明药物组合物中，所述布洛芬可以是R-布洛芬、S-布洛芬或者二者的混合物消旋布洛芬(RS-布洛芬)，尽管只有S-布洛芬在人体内具有直接的生理活性，但是本领域技术人员公知，R-布洛芬在人体内相关蛋白酶的作用下会转化为S-布洛芬，已有的大多数的布洛芬药物制剂也是采用消旋的布洛芬(R-布洛芬和S-布洛芬的混合物)，因此本发明中并不限定布洛芬的类型，无论采用何种布洛芬最后在人体内所起到的药理活性都是一致的，基于生产和原料来源的考虑，本发明组合物优选采用消旋布洛芬。

在本发明药物组合物中，所述精氨酸是常见氨基酸的一种，本领域技术人员公知多数的氨基酸均有D或者L两种构型，同样的精氨酸也有D-精氨酸和L-精氨酸两种，二者的区别仅在于光学上的左手性和右手性，并不影响其药学理化性质，因此应用于本发明的精氨酸可以是D-精氨酸、L-精氨酸或者二者的混合物。基于生产和原料来源的考虑，本发明优选的采用L-精氨酸。

在本发明药物组合物中，通过加入吐温使本发明组合物在溶液状态溶液澄清透明并显著改善其在氯化钠注射液或葡萄糖注射液的稳定性。申请人进行的实验表明，通过加入吐温，本发明组合物在溶液状态用生理盐水、葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液进行稀释后至少稳定48小时，明显优于现有技术提供的布洛芬注射液(通常在生理盐水中很快析出，在葡萄糖溶液或乳酸钠林格注射液两个小时内即析出)。本发明药物组合物所用的吐温可以是药学上常用的任何规格的常温下液态吐温，包括但不限于吐温40、吐温60、吐温80等，优选吐温80。

在上述基础上，本发明组合物溶液还可以加入布洛芬用量(以质量计)1-10％的乙二醇、丙二醇或者二者的混合物进一步增加本发明组合物自身的稳定性和在葡萄糖注射液或氯化钠注射液或乳酸钠林格注射液的澄清度和稳定性。

进一步的，本发明提供了所述布洛芬组合物的制备方法，包括以下步骤：

1.将精氨酸，吐温和布洛芬加入到水中，搅拌至溶解，澄明。

2.向上述溶液中加入活性炭，滤过，然后除去活性炭；加入注射用水，至所需浓度，然后用0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物。

在上述制备方法中，由于在实际生产中通常采用60℃或者80℃的注射用水，因此可以根据实际生产的需要在步骤2中加入冷却至室温的步骤。

在上述基础上，以上述布洛芬药物组合物溶液为半成品，通过加入常规注射剂辅料可以进一步制备成药学领域常见的注射剂，包括但不限于下述几种注射剂型：

1.布洛芬注射液：将布洛芬药物组合物溶液封装于安瓿瓶中，封口，高温115-126℃(通常是121℃)下灭菌10-30min，包装、储存。在临床使用时，将其用氯化钠注射液或者葡萄糖注射液或乳酸钠林格注射液稀释至所需浓度。

2.布洛芬输液：先将输液瓶、胶塞等物品洗涤灭菌备用；将布洛芬药物组合物溶液与常规的输液用辅料水溶液混合均匀后灌装于输液瓶中，压塞，高温115-126℃(通常是121℃)下灭菌10-40min，包装、储存。

尽管在本领域应用的布洛芬均为布洛芬药物组合物的注射液或者输液剂型，本发明布洛芬药物组合物溶液并不仅限于制备成上述注射剂，本领域技术人员根据本发明的精神将其制备成其它的注射制剂，例如冻干制剂，也是可以的，这依旧属于本发明的范围。

相应的，本发明还提供了上述布洛芬药物组合物溶液及其制备的注射剂在制备治疗疼痛、炎症、发热等任何本领域已知的布洛芬制剂可以治疗的疾病的药物中的用途。对于本领域技术人员而言，本发明组合物溶液具有治疗相关疾病的功效是显而易见的，给药方法和剂量可以根据临床要求进行相应的调整。

具体实施方式

在下述实施例中，所给出的实施例仅用于说明可以实现本发明方案的技术步骤，并不限定本发明仅用下述方法实施。在下述实施例中，所用布洛芬均为消旋布洛芬，所用精氨酸为L-精氨酸，如申请人在发明内容中所述，本领域技术人员公知R或者S布洛芬、D-精氨酸或者D和L精氨酸混合物可以做等同替代。

实施例1

取500ml注射用水，加入精氨酸和布洛芬，搅拌至溶解，然后加入吐温40，搅拌使溶解并混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，冷却至室温，然后加水至1L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液，浓度为100mg/mL。

将布洛芬药物组合物溶液封装于安瓿瓶中，121℃下灭菌15min，包装然后储存，分装为1000瓶。在临床使用时，将其用生理盐水或者葡萄糖溶液稀释至所需浓度。

实施例2

取2.5L注射用水，加入精氨酸和布洛芬，搅拌至溶解，然后加入吐温60，搅拌使溶解并混合均匀，加入0.2％药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为100mg/mL。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例3

取3L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌至溶解，然后加入丙二醇，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为100mg/mL。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例4

取3L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液，浓度为100mg/ml。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例5

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温60，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为100mg/mL。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例6

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至3.3L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为167mg/ml。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例7

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为80mg/ml。

将上述药物组合物溶液与生理盐水溶液混合均匀后灌装于输液瓶中，压塞，121℃下灭菌30min，包装、储存。

实施例8

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温60，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为60mg/ml。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例9

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为40mg/ml。

按照实施例1的方法制备成注射液。

实施例10

取2L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、吐温80，搅拌使混合均匀，加入0.2％(2g/L)药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，既得本发明组合物溶液。浓度为100mg/ml。

按照实施例7的方法制备成输液。

将实施例1-10的注射液分别取5ml分别加入到100mL0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液中，在澄明度检查仪灯下观察其能够保持澄明时间，发现在生理盐水、5％的葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液均可以至少稳定澄清48小时，无析出。

对比实施例1

精氨酸4.384kg

布洛芬5.62kg

加水稀释至56.2L

将精氨酸加入到45L注射用水中溶解，然后加入布洛芬搅拌至混合均匀，所得溶液PH为7.4，将所得溶液用水稀释至56.2L，产生精氨酸：布洛芬摩尔比为0.92∶1的100mg/mL的溶液。

对比实施例2

精氨酸16g

布洛芬10g

加水至100mL

将精氨酸置于100mL容量瓶中，加入30mL蒸馏水与室温下搅拌至完全溶解，再将布洛芬用无水乙醇溶解后缓慢加入到容量瓶中搅拌30min后加蒸馏水到定容刻度，加盖恒温25℃搅拌10h至溶液澄明，开盖继续搅拌2h，挥散乙醇，所得布洛芬溶液浓度为100mg/mL。

对比实施例3

吐温8010g

布洛芬10g

加水至100ml.

将吐温80置于100mL容量瓶中，加入50mL蒸馏水与室温下搅拌至完全溶解，再将布洛芬缓慢加入到容量瓶中搅拌30min后加蒸馏水到定容刻度，此时发现所得溶液在停止搅拌后迅速产生沉淀，溶液浑浊，说明吐温无法改善布洛芬在水中的溶解性。

对比实施例4

取1L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、磷酸二氢钾、氢氧化钠，搅拌使混合均匀，加入0.2％药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L，0.22μm微孔滤膜精滤，所得注射液浓度为100mg/ml。

对比实施例5

取1L注射用水，加入精氨酸、布洛芬、氨丁三醇，搅拌使混合均匀，加入02％药用活性碳，搅拌30min，过滤除去药用碳，然后继续加入注射用水稀释至5L0.22μm微孔滤膜精滤，所得注射液浓度为100mg/ml。

对比实施例6

丙二醇10g

布洛芬10g

加水至100ml.

将丙二醇置于100mL容量瓶中，加入50mL蒸馏水与室温下搅拌至完全溶解，再将布洛芬缓慢加入到容量瓶中搅拌，不能溶解，始终为混浊状态。

申请人对本发明制备的布洛芬药物组合物溶液和现有技术提供的布洛芬溶液经0.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液稀释后的稳定性进行了观察。

样品1：本发明实施例2所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品2：本发明实施例3所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品3：本发明实施例4所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品4：对比实施例1所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品5：对比实施例2所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品6：对比实施例4所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

样品7：对比实施例5所得布洛芬药物组合物溶液4mL。

测试方法：室温下将样品分别加入到100mL.9％的氯化钠注射液、5％的葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液中，在澄明度检查仪灯下观察其能够保持澄明时间，所得结果如下表所示：

表1：不同样品的澄明时间

由表1可见，本发明布洛芬药物组合物溶液在临床应用时，采用0.9％的氯化钠注射液或者5％的葡萄糖注射液或者乳酸钠林格注射液稀释后的稳定性显著优于现有技术可以提供的布洛芬注射液，尤其是在0.9％的氯化钠注射液中稳定性显著优于现有技术的布洛芬注射剂。

同时可见，在本发明药物组合物溶液的基础上加入丙二醇等能进一步改善溶液经0.9％的氯化钠注射液和5％的葡萄糖注射液和乳酸钠林格注射液稀释后的澄明时间和稳定时间。

Claims (13)

1.一种布洛芬药物组合物，其是一种注射液，除水外由布洛芬、精氨酸和吐温组成，所述吐温是吐温80，其中布洛芬、精氨酸、吐温80的质量比例是1∶0.1-10∶0.005-2。

2.根据权利要求的1的药物组合物，所述布洛芬是R-布洛芬、S-布洛芬或者二者的混合物。

3.根据权利要求的1的药物组合物，所述精氨酸是L-精氨酸、D-精氨酸或者二者的混合物。

4.根据权利要求3的药物组合物，其中布洛芬、精氨酸、吐温80的质量比例是1∶0.845-3∶0.01-0.1。

5.根据权利要求1的药物组合物，组合物中还包含乙二醇、丙二醇或者二者的混合物，其含量为布洛芬质量的1-10％。

6.根据权利要求5的药物组合物，由以下成分组成：

加水稀释至5L

。

7.根据权利要求1的药物组合物，由以下成分组成：

布洛芬500g

精氨酸1500g

吐温80250g

加水稀释至5L

。

8.根据权利要求1的药物组合物，由以下成分组成：

布洛芬500g

精氨酸4000g

吐温801000g

加水稀释至3L

。

9.根据权利要求5的药物组合物，由以下成分组成：

加水稀释至5L

。

10.根据权利要求1的药物组合物，由以下成分组成：

布洛芬200g

精氨酸250g

吐温80100g

加水稀释至5L

。

11.根据权利要求5的药物组合物，由以下成分组成：

加水稀释至5L

。

12.权利要求1-11任一药物组合物的制备方法，包括将布洛芬、精氨酸、吐温80溶解于水混合均匀的步骤。

13.权利要求1-12任一权利要求所述的药物组合物用于制备治疗疼痛、发热、炎症的疾病药物的用途。