KR20050071890A - 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및연질캡슐제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및 연질캡슐제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 물질인 이부프로펜의 가용화방법으로, 총중량의 50 ∼ 60%를 차지하는 이부프로펜과 아르기닌을 동시에 효과적으로 가용화시킬 수 있는 가용화제 및 HLB값이 10 이상인 계면활성제를 특정 함량 사용하여 고농축화시켜 많은 양의 용매 물질을 필요로 하지 않고 복용가능한 크기로 제제화시킴으로써 기존의 이부프로펜 연질캡슐제에 비해 용출성이 향상되어 생체이용률이 개선된 이부프로펜 연질캡슐제에 관한 것이다.

Description

이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및 연질캡슐제{Composition of concentrated solution and softcapsule containing ibuprofen and arginine}

본 발명은 이부프로펜과 아르기닌 함유 고농축 액상 조성물 및 연질캡슐제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 난용성 물질인 이부프로펜의 가용화방법으로, 총중량의 50 ∼ 60%를 차지하는 이부프로펜과 아르기닌을 동시에 효과적으로 가용화시킬 수 있는 가용화제 및 HLB값이 10 이상인 계면활성제를 특정 함량 사용하여 고농축화시켜 많은 양의 용매 물질을 필요로 하지 않고 복용가능한 크기로 제제화시킴으로써 기존의 이부프로펜 연질캡슐제에 비해 용출성이 향상되어 생체이용률이 개선된 이부프로펜 연질캡슐제에 관한 것이다.

2-(4-이소부틸페닐)프로피온산인 이부프로펜은 비스테로이드성, 진통성, 항염증성 및 항발열성을 지녔으며, 강력하고 널리 허용되는 비스테로이드성 해열진통소염제 중에서 유효혈중농도에 도달하는 시간이 빠르고 생체이용률도 높은 것으로 잘 알려진 약제이다. 이는 만성 관절류마티스, 관절통 및 관절염, 신경통 및 신경염, 상기도염, 월경곤란증, 홍반, 소염과 진통, 만성 기관지염, 하열, 강직성 척추염, 수술 후 통증, 근육통, 쇠통 및 감기를 포함하는 열병 및 유행성 감기 증상에 통상적으로 1일량 600 mg을 3회에 나누어 복용한다. 또한, 이부프로펜은 이러한 유용한 약리효과를 가지지만 약물자체가 난용성으로 용출이 저조하므로 제제화에 많은 어려움이 있다. 그 예로 미국특허 제5,141,961호에는 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 이부프로펜을 가용화시킨 에탄올 함유 액제 조성물이 개시되어 있으며, 미국특허 제5,071,643호는 이온화 가능한 약제용 용매 시스템에 관한 것으로서 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 물의 새로운 용매시스템을 이용하여 이부프로펜을 가용화시키는 방법이 개시되어 있다.

국제 공개 특허 제00/30619호 및 국내특허 공개번호 제2002-71037호에는 자가유화약물전달시스템을 이용한 이부프로펜 연질캡슐제에 관한 발명의 내용이 공개되어있으며, 국내특허 공개번호 제1998-73629호의 경우 폴리비닐피롤리돈 및 폴리에칠렌글리콜을 함유한 이부프로펜 용액에 있어서 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산에스테르 및 폴리옥시 40 수소화피마자유를 포함한 투명액상 이부프로펜 용액을 기술하고 있다.

한편, 국내특허 공개번호 제1999-87084호에 이부프로펜이 산성물질인 점을 고려하여 알카리성 물질인 무기탄산염 또는 중탄산염 등을 가해 신속히 붕괴되어 용출을 나타내는 제제화 방법이 개시되어 있으며, 국내특허 공개번호 제2000-6503호에 수용성 고분자를 이용한 고체분산법에 의하여 난용성 약물의 용해도를 높이는 방법으로 이부프로펜을 포함하여 다양한 의약품에 대하여 연구하여 공개하였으며, 국내특허 공개번호 제2001-105771호에는 수용성 염기성 유기화합물을 혼합하여 제제화함으로써 이부프로펜 제제의 용출성을 향상시켰다는 내용을 개시하고 있다.

그러나, 미국특허 제5,141,961호에서 개시한 조성물은 에탄올 액제 조성물이기 때문에 장기보존시 안정성이 저하되는 문제점, 즉 에탄올 함량변화로 인하여 이부프로펜이 침전되며, 또한 이로 인하여 생체이용률이 저하되고, 미국특허 제5,071,643호에서 개시한 가용화 방법은 이부프로펜이 시간이 경과함에 따라 침전되는 문제점이 지적되고 있다.

또한, 국내특허 공개번호 제1998-73629호의 경우 고농도로 제조되지 않아 연질캡슐의 크기가 증대되어 복용시 환자들의 거부감이 문제시되고 있으며, 국내특허 공개번호 제1999-87084호는 이러한 탄산염을 함유하는 제제는 이부프로펜의 산성기와 반응하여 제제화 공정 중 이산화탄소와 물이 발생되어 제제화가 어렵고, 또한 이로 인해 제제화 후에도 인습성, 부착성 등을 증가시키는 문제점을 가지고 있다.

또한, 앞서 언급한 이부프로펜을 함유하는 연질캡슐제의 경우 종래의 기술들이 공개되어 있으나, 난용성 약물인 지용성 이부프로펜과 아르기닌을 함유하는 투명연질캡슐제 또는 연질캡슐제의 경우에는 현재까지 보고되거나 시판된 예가 없다.

이의 원인을 두 가지로 추정해 볼 수 있는데, 첫째 기술적 문제로서 이부프로펜은 지용성인데 반해 아르기닌은 수용성이므로 아르기닌이 이부프로펜의 용해도를 향상시킨다는 공지의 사실에도 불구하고 고농축의 액상제제를 만들기에는 비교적 많은 양의 용매 물질이 필요하여 복용 가능한 크기의 연질캡슐제를 제조하기에는 상당히 난해하다. 둘째는 환자의 복약 순응도에 대한 문제로서 통상의 방법으로 제조된 경우 그 크기로 인해 복용이 불가능하게 된다는 점 등이 있다.

이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점들을 모두 해결하기 위하여 연구한 결과, 극성이 다르며 총중량의 50 ∼ 60%를 차지하는 난용성 물질인 이부프로펜과 아르기닌을 동시에 효과적으로 가용화시킬 수 있는 가용화제 및 HLB값이 10 이상인 계면활성제를 특정 함량 사용하여 고농축화시켜 많은 양의 용매 물질을 필요로 하지 않고 복용가능한 크기의 이부프로펜 연질캡슐제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 상기와 같이 기존 제제화의 단점을 극복하고 동시에 용출율을 향상시킨 이부프로펜 연질캡슐제를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 연질캡슐제 전체 100 중량부에 대하여, 이부프로펜 25 ∼ 30 중량부, 아르기닌 23 ∼ 27 중량부, 가용화제 30 ∼ 55 중량부, HLB값이 10 이상의 계면활성제 1 ∼ 20 중량부 및 잔량을 정제수로 혼합 가용화시켜 제조된 이부프로펜 액상조성물을 연질캡슐에 충전시켜 제조된 이부프로펜 연질캡슐제를 그 특징으로 한다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 난용성 물질인 이부프로펜의 가용화방법으로, 총중량의 50 ∼ 60%를 차지하는 이부프로펜과 아르기닌을 동시에 효과적으로 가용화시킬 수 있는 가용화제 및 HLB값이 10 이상인 계면활성제를 특정 함량 사용하여 고농축화시켜 많은 양의 용매 물질을 필요로 하지 않고 복용가능한 크기로 제제화시킴으로써 기존의 이부프로펜 연질캡슐제에 비해 용출성이 향상되어 생체이용률이 개선된 이부프로펜 연질캡슐제에 관한 것이다.

본 발명에 따른 연질캡슐제는 주성분인 이부프로펜과 부성분인 아르기닌, 가용화제, 계면활성제 및 정제수로 구성될 수 있다.

이부프로펜은 광학적 이성체를 포함하는 모든 이부프로펜이 사용가능하다. 일반적으로 연질캡슐제 전체 조성 100 중량부에 대하여 이부프로펜은 25 ∼ 30 중량부를 함유하는 것이 바람직하며, 25 중량부 미만일 경우에는 약효 발현이 이루어질 수 없으며, 30 중량부 초과할 경우에는 가용화 및 복용량을 벗어나 부작용이 우려될 수 있다.

이부프로펜에 첨가될 수 있는 아르기닌은 이부프로펜의 용출을 지속적으로 유지시키고 향상시키는데 필수적인 성분으로, 아르기닌 외에 일반적으로 사용되는 수용성 염기성 유기화합물, 즉 리신, 히스티딘, 메글루민, 에글루민 등을 포함한다. 본 발명에서 아르기닌의 바람직한 함량은 연질캡슐 전체 조성 100 중량부에 대하여 23 ∼ 27 중량부이며, 이때 23 중량부 미만일 경우에는 이부프로펜 용출효과를 향상시킬 수 없으며, 27 중량부 미만일 경우에는 제형의 크기가 커지는 문제점이 있어 상품성이 저하된다.

또한, 본 발명은 아르기닌을 함유함으로써 생성된 NO(Nitric oxide)가 산화제로 작용하여 산소라디칼에 의한 위점막 보호작용으로 인해 이부프로펜 복용시의 위장장애 등의 문제를 해결할 수 있을 것이라 기대하고, 지용성과 수용성인 각각의 주성분을 동시에 효과적으로 가용화시킬 수 있는 가용화제를 사용하여 이부프로렌의 용출율을 향상시키는데, 바람직한 가용화제로는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 농글리세린 및 소르비톨 중에서 선택된 적어도 1종 이상이며, 더욱 바람직하게는 프로필렌글리콜, 소르비톨을 사용한다. 가용화제의 바람직한 함량은 연질캡슐 전체 조성 100 중량부에 대하여 30 ∼ 55 중량부이다. 이때, 이의 함량이 30 중량부 미만일 경우에는 가용화가 불가능하며, 55 중량부 초과시에는 조성물의 캡슐 충전 후 피막이 안정하지 못한 문제점이 있어 바람직하지 못하다.

또한, 본 발명에서는 HLB값이 10 이상의 계면활성제를 사용하여 액상 조성물을 연질캡슐제로 제형화하는데, 바람직한 계면활성제로는 카프릴로카프로일 마크로글리세리드(상품명: 라브라솔), 라우릴황산나트륨, 트윈류(polysorbate), 크레모포아(polyoxy hydrogenated Castor oil), 자당지방산 에스테르(Sugar ester), 글리세린지방산 에스테르(glycerin fatty acid ester) 중 적어도 1종 이상을 사용한다. 상기 계면활성제의 바람직한 함량은 전체 조성 100 중량부에 대하여 1 ∼ 20 중량부이다. 이때, 이의 함량이 1 중량부 미만일 경우에는 지용성 이부프로펜과 수용성 아르기닌을 동시에 가용화시키기 어려우며, 20 중량부를 초과할 경우에는 효과의 현저성이 결여되고 독성을 야기시킬 수 있는 문제점이 있어 바람직하지 못하다.

상기와 같은 조성으로 연질캡슐제를 제조하는 방법은 다음과 같다.

상기의 가용화제에 HLB값이 10이상의 계면활성제 및 정제수를 함께 넣고 상온 ∼ 70 ℃ 이하로 가온하여 완전히 혼합시킨 후, 여기에 주성분인 이부프로펜과 수용성 염기성 유기화합물를 넣어 교반하여 용해하고, 이를 연질캡슐 피막에 통상의 방법에 의해 고농축된 상태로 충진하여 투명연질캡슐제 또는 연질캡슐제를 제조한다.

이렇게 제조된 투명연질캡슐제 또는 연질캡슐제는 기존의 이부프로펜 연질캡슐제와는 달리 아르기닌을 함께 사용함으로써 이부프로펜의 용해를 용이하게 하며, 동시에 가용화제 및 계면활성제를 사용하여 용출율을 향상시키고, 최대의 약효를 발현할 수 있는 유효성분(이부프로펜)의 양을 충분히 함유하면서 복용가능한 크기를 갖는다.

본 발명에 따른 투명연질캡슐제 또는 연질캡슐제는 소염진통 효과를 갖기 위해서 통상 1 연질캡슐(700 ∼ 800 mg)당 이부프로펜 200 mg을 함유하며, 성인기준 1회 1 ∼ 2 캡슐, 1일 3 ∼ 4 회 복용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 ∼ 3

다음 표 1과 같은 함량으로 칭량하여 먼저 이부프로펜과 아르기닌을 제외한 성분들을 적당한 온도로 가온하여 균일하게 혼합하고, 이 혼합액에 이부프로펜과 아르기닌을 용해시켜 액상조성물을 제조하였다. 실시예에 따른 조성물은 통상적인 방법으로 연질캡슐에 충진하여 연질캡슐제를 제조하였다.

원료명		실시예 1(mg/cap)	실시예 2(mg/cap)	실시예 3(mg/cap)
이부프로펜		200	200	200
아르기닌	L-아르기닌	185	185	185
가용화제	프로필렌글리콜	240	130	120
	D-소르비톨	45	-	-
	농글리세린	-	120	120
	폴리에칠렌글리콜400	85	-	120
계면활성제	카프릴로카프로일 마크로글리세리드	-	110	-
	라우릴황산나트륨	15	15	15
정제수		적량	적량	적량

비교예 1: 기존의 아르기닌 함유 이부프로펜 정제

현재 일동제약에서 시판하고 있는 캐롤에프정(아르기닌 함유 이부프로펜 정제)을 사용함으로써 상기 실시예의 연질캅셀제와 비교하였다.

비교예 2: 기존의 이부프로펜 연질캅셀제

현재 메디카코리아에서 시판하고 있는 리도펜연질캡슐(아르기닌이 함유되어 있지 않음)을 사용함으로써 상기 실시예의 연질캅셀제와 비교하였다.

시험예 1: 용출 비교

1) pH 1.2에서 용출 비교

용출율의 비교평가는 실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1 ∼ 2로 시행되었다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 2와 같은 조건에서 분석하였다.

용출시험		분석
용출시험장치	VK-7000, Vankel	분석기	HPLC-jasco 사
용출액	900 ml pH 1.2	칼럼	Cosmosil C18250 ×4.6 mm
회전속도	50 rpm	이동상	USP에 따름
용출액의 온도	37 ±0.5 ℃	유속	1.5 mL/min
샘플채취시간	5, 10, 15, 20,25, 30, 40, 60분	검출기	UV 254 nm
검체수	3	주입량	20 ㎕

상기 표 2의 용출시험조건에 따라 비교용출 시험을 행하였으며, 그 결과는 도 1과 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 pH 1.2에서의 본 발명에 따른 연질캡슐이 동일 시간에서 시판중인 연질캡슐 제품에 비해 20 ∼ 30%의 현저한 용출율 향상을 보였으며, 시판중인 정제에 비해 지속적이고 안정함을 확인할 수 있었다.

2) pH 7.2에서 용출 비교

용출율의 비교평가는 실시예 1 ∼ 3 및 비교예 1 ∼ 2로 시행되었다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 3과 같은 조건에서 분석하였다.

용출시험		분석
용출시험장치	VK-7000, Vankel	분석기	HPLC-jasco 사
용출액	900 ml pH 7.2	칼럼	Cosmosil C18250 ×4.6 mm
회전속도	50 rpm	이동상	USP에 따름
용출액의 온도	37 ±0.5 ℃	유속	1.5 mL/min
샘플채취시간	5, 10, 15, 30분	검출기	UV 254 nm
검체수	3	주입량	20 ㎕

상기 표 3의 용출시험조건에 따라 비교용출 시험을 행하였으며, 그 결과는 도 2와 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 연질캡슐의 용출속도는 초기 10분에 용출율이 90%에 달하여 시판중인 정제 및 연질캡슐 제품에 비해 월등히 빠른 용출속도를 보이는 것을 알 수 있었다.

또한, 시판중인 연질캡슐의 1캡슐당 총중량으로 볼 때 본 발명의 연질캡슐제는 인용발명과 동일 중량이면서, 주성분으로 이부프로펜 이외에 아르기닌을 함유하고 있는 고농축 액상 조성물임을 확인할 수 있었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 연질캡슐제는 HLB값 10 이상의 계면활성제와 가용화제를 사용하여 이부프로펜과 아르기닌을 가용화한 액상 조성물을 함유한 투명연질캡슐제 또는 연질캡슐제로서, 안정성이 우수하여 저온에서도 용액의 성질을 유지하며, 침전물이 발생하지 않고, 위나 장에서의 높고 빠른 용출율을 보임으로써 생체 내에서 쉽고 빠르게 흡수되어 기존의 이부프로펜 연질캡슐제에 비해 신속한 약효발현 효과를 제공한다.

도 1은 pH 1.2인 용액에서의 비교용출 결과를 나타낸 것이다.

도 2는 pH 7.2인 용액에서의 비교용출 결과를 나타낸 것이다.

Claims (5)

1. 연질캡슐제 전체 조성 100 중량부에 대하여, 이부프로펜 25 ∼ 30 중량부, 아르기닌 23 ∼ 27 중량부, 가용화제 30 ∼ 55 중량부 및 HLB값이 10 이상의 계면활성제 1 ∼ 20 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 이부프로펜 액상조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 가용화제는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 농글리세린 및 소르비톨 중에서 선택된 적어도 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액상조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 상기 계면활성제는 카프릴로카프로일 마크로글리세리드, 라울리황산나트륨, 트윈류(polysorbate), 크레모포아(polyoxy hydrogenated Castor oil), 자당지방산에스테르(Sugar ester) 및 글리세린지방산에스테르(glycerin fatty acid ester) 중에서 적어도 1종 이상인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
4. 청구항 1 내지 3 중에서 선택된 하나의 조성물을 연질캡슐에 충전시켜 제조된 것을 특징으로 하는 수용성 염기성 유기화합물 함유 이부프로펜 연질캡슐제.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 연질캡슐제는 투명연질캡슐제를 포함하는 것을 특징으로 하는 연질캡슐제.