KR20100054955A - 세티리진이염산염을 함유하는 연질 캡슐의 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

세티리진이염산염을 함유하는 연질 캡슐의 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 세티리진이염산염 단독으로 또는 수도에페드린염산염을 추가로 포함하는 주성분을 친수성 용매에 용해시켜 약물의 생체내이용률을 높인 것을 특징으로 하는 연질캡슐용 충전 내용물의 조성물, 이로부터 제조되는 연질캡슐 및 이들의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로 상기 조성물은 유효 성분으로서 세티리진이염산염 0.2~5 중량% 또는 세티리진이염산염 0.2~5 중량%와 수도에페드린염산염 5~20 중량%의 혼합물, 친수성 용매로서 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 공용 용매로서 프로필렌글리콜 2~20 중량%, 폴리소르베이트 0~2.0 중량%, 수산화칼륨 0.1~1 중량%, 포비돈 1~6 중량%, 물 1~10 중량%를 포함한다. 본 발명의 연질캡슐은 세티리진이염산염을 친수성 용매에 용해시킴으로써 외관은 내용고형제이지만, 액제와 동등한 내용물의 특성으로 붕해, 용출률 및 생체내이용률이 높다는 효과를 가진다.
세티리진이염산염, 수도에페드린염산염, 연질캡슐

Description

세티리진이염산염을 함유하는 연질 캡슐의 조성물 및 그의 제조방법{Composition for soft capsule containing cetirizine dichloride and process for preparing the same}
본 발명은 세티리진이염산염 단독으로 또는 수도에페드린염산염을 추가로 포함하는 주성분을 친수성 용매에 용해시켜 약물의 생체내이용률을 높인 것을 특징으로 하는 연질캡슐용 충전 내용물의 조성물, 이로부터 제조되는 연질캡슐 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 연질 캡슐 제제의 유효성분인 세티리진이염산염(C21H25N2O3Cl·2HCl, M.W.: 461.8)은 아드레날린 유사 약물의 일종으로서 혈압조절이나 치명적인 급성 기관지 천식발작의 완화에 사용할 수 있는 중요한 임상 용도를 가지고 있으며, 기관지, 천식, 천식성 기관지염, 만성 기관지염과 기관지 연축(spasm)에 의한 기관지 수축과 점막 충혈을 완화 시키는데 유용한 약물이고, 항히스타민 계통의 약물의 일종으로 계절성 및 다년성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 특발성 두드러기, 가려움, 피부 소양증에 적응증을 보이는 유용한 약물이다. 세티리 진이염산염은 피파라진계의 2세대 H1 수용체 길항약으로 오래전부터 임상적으로 사용되어온 항히스타민제이며, 진정 작용이 작고, 항무스카린 효과가 미미하다. 경구로 투여할 경우, 위장관 내에서 최고혈중농도 도달시간이 1시간 이내로 빠르게 흡수되며, 반감기는 8.3시간이며, 주로 뇨중으로 배설된다. 이것은 일일 5 ~ 10 mg의 복용량으로 경구적으로 사용되면 효과적이며, 내약성이 좋고 안전하다. 세티리진은 또한 어린이들의 비염 치료를 위해서도 승인되었다.
세티리진이염산염 단일제는 계절성 및 다년성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 만성 특발성 두드러기, 피부 소양증 등에 그 효능이 인정되어 가장 널리 사용되는 2세대 항히스타민제로서, 국내에서만으로도 1 ㎎/㎖ 액제(16제품)와 10 ㎎ 필름코팅 정제 (73제품)로 시판되고 있으며, 세티리진이염산염과 수도에페드린염산염의 복합제는 코막힘, 재채기, 콧물, 눈, 코의 소양증을 수반하는 계절성 및 다년성 알러지 비염의 완화 등의 효능을 나타내며, 국내에 정제와 하드캡슐로 10개 제품이 시판되어지고 있다.
세티리진 단일 제제 또는 세티리진 복합 제제에 관련된 종래 기술을 살펴보면, 국제특허출원 제PCT/DE1999/000799호(1999.03.20)에는 세티리진 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과, 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 이의 보조제를 포함하는 경구 투여용의 속붕해성 고형 비등성 제형이 개시되어 있고, 한국특허출원 10-2002-0039747은 염산슈도에페드린 및 염산세티리진을 함유하는 경구적으로 투여 가능한 방출제어형 구형과립의 제조방법이 개시되어 있으며, 한국특허출원 10-2004-0059825는 슈도에페드린 속방 펠렛 및 서방 펠렛, 세티리진 속방 펠렛을 각각 제조하여 캡슐에 충진한 것으로 각각의 펠렛을 따로 제조하여 약물간 상호 혼입이 없는 신규한 경구용 속/서방 복합 캡슐제제가 개시되어 있고, 한국특허출원 10-2005-0035800은 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린 및 속방출성을 기대하는 염산세티리진을 동시에 함유하는 제어방출성의 경구용 제제 및 단일 층의 분산형 제제를 간단한 공정을 이용하여 경제성을 높이고, 고분자 기제를 사용하여 서방출성을 기대하는 염산슈도에페드린의 약물의 용출이 소화관 내의 pH에 관계없이 약물을 방출하도록 하는 제어 방출성의 경구용 제제 및 그의 제조방법이 개시되어 있다.
상기한 바의 기술 문헌들은 모두 과립, 정제, 경질캡슐에 관한 기술이며, 세티리진 이염산염 단독 또는 슈도에페드린 염산염을 함유하는 투명한 연질캡슐제 또는 연질캡슐제의 경우에는 현재까지 보고되거나 시판된 예가 전혀 없다.
지금까지의 세티리진이염산염으로 개발된 제형은 정제와 액제만 생산되고 있으며, 세티리진이염산염 정제는 6세 이상 소아 및 성인에 대한 용법용량이 1일 1회 10㎎이며, 민감한 사람의 경우는 아침 저녁으로 5㎎ 씩 분복하도록 되어 있다. 그러나 정제는 그 크기가 작아, 아침 저녁으로 분복하는 경우 분할선을 따라 절단한 정제의 보관이 불편한 단점이 있고, 액제는 연령 및 용량에 따라 분복하기 용이한 장점이 있으나, 복용시 계량용기가 필요하여 휴대가 불편하고, 용기가 개봉 또는 밀폐될 때마다, 미생물 오염을 막기 위해 보존제를 사용한다는 단점이 있다.
본 발명자들은 위에서 언급한 세티리진이염산염을 포함하는 제제와 관련하여 액제와 정제의 단점을 개선하고자 예의 연구한 결과, 후술하는 바와 같이 세티리진이염산염을 친수성 용매에 용해시켜 액상으로 제조된 연질 캡슐용 충전 내용물이 제품의 복용시 약물의 불쾌한 맛을 차단하여 복용이 용이할 뿐만 아니라 제형의 분할이 가능하고, 외관은 내용고형제이지만, 액제와 동등한 내용물의 특성으로 붕해, 용출률 및 생체내이용률이 높다는 효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은, 일면에 있어서, 유효 성분으로서 세티리진이염산염 0.2~5 중량% 또는 세티리진이염산염 0.2~5 중량%와 수도에페드린염산염 5~20 중량%의 혼합물, 친수성 용매로서 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 공용 용매로서 프로필렌글리콜 2~20 중량%, 폴리소르베이트 0~2.0 중량%, 수산화칼륨 0.1~1 중량%, 포비돈 1~6 중량%, 물 1~10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 세티리진이염산염 단독으로 또는 수도에페드린염산염을 추가로 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 추가의 목적은 세티리진염산염을 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물의 제조 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 더욱 추가의 목적은 상기의 연질캡슐용 충전 내용물과 피막 조성물을 포함하는 연질캡슐을 제공하는데 있다.
본 발명에 따른 연질캡슐제는 기존 시판되고 있는 정제의 분할 복용에 대한 문제점 및 보관이 불편한 단점을 개선하고, 액제에서의 복용시 휴대가 불편하고, 미생물 오염을 막기 위해 보존제를 사용한다는 단점을 해결할 수 있으며, 친수성 용매에 용해시킴으로써 외관은 내용고형제이지만, 액제와 유사한 내용물의 특성으로 붕해, 용출률 및 생체내 이용률이 높은 효과를 가진 연질캡슐제를 제공한다.
본 발명은, 일면에 있어서, 유효 성분으로서 세티리진이염산염 0.2~5 중량% 또는 세티리진이염산염 0.2~5 중량%와 수도에페드린염산염 5~20 중량%의 혼합물, 친수성 용매로서 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 공용 용매로서 프로필렌글리콜 2~20 중량%, 폴리소르베이트 0~2.0 중량%, 수산화칼륨 0.1~1 중량%, 포비돈 1~6 중량%, 물 1~10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 세티리진이염산염 단독으로 또는 수도에페드린염산염을 추가로 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물을 제공한다.
상기 충전 내용물에 있어서, 유효 성분인 염산세티리진은 단위 캡슐 당 5~20mg 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 충전 내용물에 수도에페드린염산염이 함유되는 경우 단위 캡슐 당 함량은 60~200mg인 것이 바람직하다.
상기 충전 내용물에 있어서, 친수성 용매로 사용된 폴리에틸렌글리콜 계열 용매로는 폴리에틸렌글리콜(PEG)200, PEG400, PEG600, PEG800 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있으며, 그 중 폴리에틸렌글리콜 400이 바람직하다.
상기 공용 용매 또는 용해 보조제는 충전 내용물의 용출율을 촉진하는 역할을 하는 것으로서 계면활성제로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류로 폴 리소르베이트(상품명, Tween 20, 21, 40, 61, 65, 80, 81, 85, 120)를 사용할 수 있으며, 프로필렌글리콜 모노- 및 디-지방산에스테르를 사용할 수 있다.
상기 계면활성제는 각각 단독으로 또는 두 가지 이상의 혼합물로서 사용될 수 있다.
포비돈은 난용성 활성약물의 용해도를 증가시키는 역할을 하며, 현탁화제, 안정화제 또는 점도증진제로도 기능하며 경구용 현탁제나 액제에 사용되는 성분이다.
본 발명은, 추가의 일면에 있어서, 세티리진염산염을 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 세티리진염산염을 단독으로 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물의 제조 방법은
a) 수산화칼륨 0.1~1 중량%를 물 1~10 중량%에 완전히 용해시켜 용액 1을 만들고 이를 실온으로 냉각시키는 단계,
b) 별도로, 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량% 및 프로필렌글리콜 2~20 중량%를 합하여 교반하에 60~70℃로 가온한 후 포비돈 1~6중량%를 첨가하여 혼합물을 용해시켜 용액 2를 만드는 단계 및
c) 상기 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액 1을 교반하에 합하고 이어서 세티리진이염산염 0.2~5 중량%를 투입하여 완전히 용해시키는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 세티리진염산염과 수도에페드린염산염을 함유하는 연질캡슐 용 충전 내용물의 제조방법은
a) 수산화칼륨 0.1~1 중량%를 물 1~10 중량%에 완전히 용해시켜 용액 1을 만들고 이를 실온으로 냉각하는 단계,
b) 별도로, 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 프로필렌글리콜 2~10 중량%, 및 폴리소르베이트(Tween 80이 바람직함) 0~2.0 중량%를 합하여 교반하에 60 ~ 70 ℃로 가온한 후 포비돈 1~6 중량%를 첨가하여 혼합물을 용해시키고, 여기에 수도에페드린염산염 5~20 중량%를 교반하에 가하여 완전히 용해시켜 용액 2를 만드는 단계, 및
c) 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액 1을 교반하에 합하고 이어서 세티리진이염산염 0.2~5 중량%를 투입하여 완전히 용해시킨 후, 여기에 폴리소르베이트(Tween 80이 바람직함) 0.0~2 중량%를 투입하여 균질한 내용물로 만드는 단계를 포함한다.
본 발명은, 추가의 일면에 있어서, 상기의 연질캡슐용 충전 내용물과 피막 조성물을 포함하는 연질캡슐을 제공한다.
상기 피막 조성물은 젤라틴 35~50 중량%, 에시톨 및 소르비탄류 20~30 중량%, 정제수 25~40 중량%를 포함한다.
본 발명의 연질캡슐 제형은 세티리진이염산염 5㎎과 10㎎을 함유함으로써 5mg 씩 분할 복용할 수 있다.
<실시예>
이하, 본 발명의 바람직한 형태를 실시예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것이 아님은 자명하다.
실시예 1~3: 연질 캡슐용 충전 내용물의 제조
다음 표 1에 나타낸 함량으로 각 성분을 칭량하여 혼합하였으며, 실시예 1, 2에서는 먼저 수산화칼륨과 정제수를 완전히 용해시켜 용액 1을 만들어 실온으로 냉각하였다. 별도의 용기에 PEG400, 프로필렌글리콜(PG)를 투입교반하면서, 60~70℃로 가온하여 포비돈을 용해시켜 용액 2를 만들었다. 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액 1을 혼합하여 교반하고 세티리진이염산염을 투입하여 완전히 용해시킨다. 상기 용해된 용액을 감압탈포시켜 투명하고 유동성이 있는 연질캡슐 내용물을 제조하였다. 실시예 3은 먼저 수산화칼륨과 정제수를 완전히 용해시켜 용액 1을 만들어 실온으로 냉각하였다. 별도의 용기에 PEG400, 프로필렌글리콜(PG)을 투입교반하면서, 60~70℃로 가온하여 포비돈을 용해시키고, 수도에페드린염산염을 투입 교반하여 완전히 용해시켜 용액 2를 만들었다. 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액1을 혼합하여 교반하고 세티리진이염산염을 투입하여 완전히 용해시킨 후, Tween 80을 투입하여 균질하게 교반하였다. 상기 용해된 용액을 감압탈포시켜 투명하고 유동성이 있는 연질캡슐 내용물을 제조하였다.
원료명
 실시예 1
(mg/cap)		 실시예 2
(mg/cap)		 실시예 3
(mg/cap)
주성분
 세티리진이염산염 5 10 5
수도에페드린염산염 120
친수성용매 폴리에틸렌글리콜400 135 270 653.5
계면활성제
 프로필렌글리콜 6 12 57
Tween 80 0.5
염기화합물 수산화칼륨 1 2 1
포비돈 5 10 53
정제수 8 16 50
비교예 1: 기존의 세티리진이염산염 10mg을 함유한 정제
현재 한국유씨비(주)제약에서 시판하고 있는 지르텍정을 사용함으로써 상기 실시예 1 및 2의 연질캡슐제와 비교하였다.
시험예 1 : 용출 비교
1-1) pH 1.2에서 용출 비교
용출률의 비교 평가는 실시예 1~2 및 비교예 1의 것을 사용하여 수행하였다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 2와 같은 조건에서 분석하였다.
용출시험 분석
용출시험장치 Phama Test 12구 분석기 HPLC/Waters Alliance 2695
용출액 900ml pH 1.2 컬럼 CAPCELL PAK C18
(250 X 4.6mm, 5㎛
회전속도 50 rpm 이동상 ACN: pH 7.0 인산염완충액(43:57)
용출액의 온도 37.5℃ ㅁ 0.5 유속 1.0㎖/min
샘플채취시간 5, 10, 15, 30 검출기 UV 230nm
Waters 2487 UV Detector
검체수 3 주입량 20ul
상기 표 2의 용출시험조건에 따라 비교용출시험을 행하였으며, 그 결과는 도 1에 나타낸 바와 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 pH 1.2에서의 본 발명에 따른 연질캡슐이 시판중인 정제에 비해 20~40%의 초기용출률이 향상됨을 보였다.
1-2) pH 4.0에서 용출 비교
용출률의 비교평가는 실시예 1~2 및 비교예 1의 것을 사용하여 수행하였다.용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 2와 같은 조건에서 분석하였다.
용출시험 분석
용출시험장치 Phama Test 12구 분석기 HPLC/Waters Alliance 2695
용출액 900ml pH 4.0 컬럼 CAPCELL PAK C18
(250 X 4.6mm, 5㎛
회전속도 50 rpm 이동상 ACN: pH 7.0 인산염완충액(43:57)
용출액의 온도 37.5℃ ㅁ 0.5 유속 1.0㎖/min
샘플채취시간 5, 10, 15, 30 검출기 UV 230nm
Waters 2487 UV Detector
검체수 3 주입량
상기 표 2의 용출시험조건에 따라 비교용출시험을 행하였으며, 그 결과는 그림2와 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이 pH1.2에서의 본 발명에 따른 연질캡슐이 시판중인 정제에 비해 20~30%의 초기용출률이 향상됨을 보였다.
1-3) pH 6.8에서 용출 비교
용출률의 비교평가는 실시예 1~2 및 비교예 1의 것을 사용하여 수행하였다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 4와 같은 조건에서 분석하였다
용출시험 분석
용출시험장치 Phama Test 12구 분석기 HPLC/Waters Alliance 2695
용출액 900ml pH 6.8 컬럼 CAPCELL PAK C18
(250 X 4.6mm, 5㎛
회전속도 50 rpm 이동상 ACN: pH 7.0 인산염완충액(43:57)
용출액의 온도 37.5℃ ㅁ 0.5 유속 1.0㎖/min
샘플채취시간 5, 10, 15, 30 검출기 UV 230nm
Waters 2487 UV Detector
검체수 3 주입량
상기 표 2의 용출시험조건에 따라 비교용출시험을 행하였으며, 그 결과는 도 3에 나타낸 바와 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, pH6.8에서의 본 발명에 따른 연질캡슐이 시판중인 정제에 비해 5~10%의 초기용출률이 향상됨을 보였다.
1-4) 물에서 용출 비교
용출률의 비교평가는 실시예 1~2 및 비교예 1의 것을 사용하여 수행하였다. 용출시험은 대한약전 일반시험법 중 제2법 패들법에 따라 다음 표 5와 같은 조건에서 분석하였다.
용출시험 분석
용출시험장치 Phama Test 12구 분석기 HPLC/Waters Alliance 2695
용출액 900ml 물 컬럼 CAPCELL PAK C18
(250 X 4.6mm, 5㎛
회전속도 50 rpm 이동상 ACN: pH 7.0 인산염완충액(43:57)
용출액의 온도 37.5℃ ㅁ 0.5 유속 1.0㎖/min
샘플채취시간 5, 10, 15, 30 검출기 UV 230nm
Waters 2487 UV Detector
검체수 3 주입량
상기 표 2의 용출시험조건에 따라 비교용출시험을 행하였으며, 그 결과는 도 4에 나타낸 바와 같다. 용출시험 결과로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 물에서의 본 발명에 따른 연질캡슐이 시판중인 정제에 비해 약 10%의 초기용출률이 향상됨을 보였다.
도 1은 본 발명의 연질캡슐과 비교용 제품의 용출율을 비교한 결과를 나타내는 그라프도.
도 2는 본 발명의 연질캡슐과 비교용 제품의 용출율을 비교한 결과를 나타내는 그라프도.
도 3은 본 발명의 연질캡슐과 비교용 제품의 용출율을 비교한 결과를 나타내는 그라프도.
도 4는 본 발명의 연질캡슐과 비교용 제품의 용출율을 비교한 결과를 나타내는 그라프도.

Claims (7)

  1. 유효 성분으로서 세티리진이염산염 0.2~5 중량% 또는 세티리진이염산염 0.2~5 중량%와 수도에페드린염산염 5~20 중량%의 혼합물, 친수성 용매로서 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 공용 용매로서 프로필렌글리콜 2~20 중량%, 폴리소르베이트 0~2.0 중량%, 수산화칼륨 0.1~1 중량%, 포비돈 1~6 중량%, 물 1~10 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 세티리진이염산염 단독으로 또는 수도에페드린염산염을 추가로 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물.
  2. 제 1항에 있어서, 유효 성분인 세티리진 염산염이 단위 캡슐 당 5~20mg으로 함유되는 것인 충전 내용물.
  3. 제 1항에 있어서, 유효 성분인 수도에페드린염산염이 단위 캡슐 당 60~200mg으로 함유되는 것인 충전 내용물.
  4. 제 1항에 있어서, 친수성 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400인 것인 충전 내용물.
  5. 제1항에 따른 충전 내용물을 젤라틴 30~45 %, 에시톨 및 소르비탄류 25~35 %, 정제수 25~35 %의 조성으로 이루어진 연질캡슐 피막을 사용하여 제조된 것을 특징으로 하는 연질 캡슐.
  6. a) 수산화칼륨 0.1~1 중량%를 물 1~10 중량%에 완전히 용해시켜 용액 1을 만들고 이를 실온으로 냉각시키는 단계,
    b) 별도로, 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량% 및 프로필렌글리콜 2~20 중량%를 합하여 교반하에 60~70℃로 가온한 후 포비돈 1~6중량%를 첨가하여 혼합물을 용해시켜 용액 2를 만드는 단계 및
    c) 상기 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액 1을 교반하에 합하고 이어서 세티리진이염산염 0.2~5 중량%를 투입하여 완전히 용해시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 세티리진염산염을 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물의 제조 방법.
  7. a) 수산화칼륨 0.1~1 중량%를 물 1~10 중량%에 완전히 용해시켜 용액 1을 만들고 이를 실온으로 냉각하는 단계,
    b) 별도로, 폴리에틸렌글리콜 60~90 중량%, 프로필렌글리콜 2~20 중량%, 및 폴리소르베이트(Tween80이 바람직함) 0~2.0 중량%를 합하여 교반하에 60~70℃로 가온한 후 포비돈 1~6 중량%를 첨가하여 혼합물을 용해시키고, 여기에 수도에페드린염산염 5~20 중량%를 교반하에 가하여 완전히 용해시켜 용액 2를 만드는 단계, 및
    c) 용액 2의 온도를 40~50℃로 냉각하여 용액 1을 교반하에 합하고 이어서 세티리진이염산염 0.2~5 중량%를 투입하여 완전히 용해시킨 후, 여기에 폴리소르베이트(Tween 80이 바람직함) 0.0~2 중량%를 투입하여 균질한 내용물로 만드는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 세티리진염산염과 수도에페드린염산염을 함유하는 연질캡슐용 충전 내용물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104116720A (zh) * 2014-07-23 2014-10-29 人福普克药业（武汉）有限公司 盐酸西替利嗪软胶囊及其制备方法

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