CN104116720A - 盐酸西替利嗪软胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了盐酸西替利嗪软胶囊及其制备方法，该盐酸西替利嗪软胶囊包括囊壳和内容物，其中，囊壳含有：明胶，甘油，山梨醇，以及水；内容物含有：盐酸西替利嗪，缓冲盐，聚乙二醇，以及水。本发明的盐酸西替利嗪软胶囊稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少。

Description

盐酸西替利嗪软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体地，涉及盐酸西替利嗪软胶囊及其制备方法。

背景技术

西替利嗪是人体内羟嗪的代谢产物，动物实验证明盐酸西替利嗪为选择性组胺H1受体拮抗剂，抑制组胺的传递作用，还可抑制参与变态反应的血管活性肽及P物质，减少炎症细胞的移动，有效地抑制皮肤变态反应，对变态反应发作时的嗜酸粒细胞的活化与趋化有抑制作用；对变应原皮肤试验，鼻粘膜及支气管激发试验亦有明显的抑制作用。西替利嗪还具有羟嗪原有的强效长效特异性H1受体拮抗作用，而且不易通透血脑屏障，对中枢性H1受体的亲和性低，临床使用时中枢抑制作用较轻，，并且也没有明显的抗胆碱及抗5-羟色胺作用；能明显降低组胺对哮喘病患者所引起的气管过敏反应，降低由特异过敏原引起的变态反应等作用。

然而，目前的盐酸西替利嗪软胶囊存在性质不稳定的缺点，由于盐酸西替利嗪为酸性药物，极易与配方中的其他物质发生化学反应，从而对产品的质量产生影响，进而有可能影响产品的安全性。另外，现有技术制备的胶囊内容物不稳定，杂质含量高，超过ICH Q3制剂杂质的限度要求，对给药剂量造成影响，有效期短，不利于产品的运输和贮存，且存在潜在的安全性问题。

因而，目前关于盐酸西替利嗪软胶囊的相关研究仍有待深入。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且能有效减少潜在不良反应的盐酸西替利嗪软胶囊。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸西替利嗪软胶囊。根据本发明的实施例，该盐酸西替利嗪软胶囊包括囊壳和内容物，其中，所述囊壳含有：明胶，甘油，山梨醇，以及水；所述内容物含有：盐酸西替利嗪，缓冲盐，聚乙二醇，以及水。发明人发现，本发明的盐酸西替利嗪软胶囊稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少。

根据本发明的实施例，在所述囊壳中，所述明胶、所述甘油、所述山梨醇和所述水的质量比为1:0.2-0.4:0.05-0.2:0.7-1.0优选1:0.35:0.10:0.8。由此，能够有效降低囊壳中甘油与内容物中盐酸反应的可能性，从而提高囊壳的物理稳定性。

根据本发明的实施例，所述缓冲盐为选自磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的至少一种。由此，能够使得内容物的pH保持稳定，有效减少杂质的产生，进而提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期，使其便于运输和贮存，并能够有效减少由杂质产生而带来的潜在不良反应。

根据本发明的实施例，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在所述内容物中，所述盐酸西替利嗪、所述水、所述缓冲盐和所述聚乙二醇的质量比为1:2-20:1-5:20-100，优选1:3-5:2-4:30-50，更优选1:4:3:40。由此，内容物的pH保持稳定，杂质的产生大大减少，盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期显著提高，便于运输和贮存，由杂质产生而带来的潜在不良反应明显较少。

根据本发明的实施例，所述囊壳进一步包括：色素和遮光剂的至少一种。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性，使其便于运输和贮存。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的盐酸西替利嗪软胶囊的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：(1)提供缓冲盐溶液；(2)将盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中，以便获得第一混合溶液；(3)将聚乙二醇加入到所述第一混合溶液中，以便获得内容物；(4)将甘油、山梨醇和水混合均匀，以便获得第二混合溶液；(5)将所述第二混合溶液进行加热，以便获得经过加热的第二混合溶液；(6)将明胶加入所述第二混合溶液中，以便获得明胶溶液；(7)将所述内容物和所述明胶溶液压制成软胶囊，以便获得盐酸西替利嗪软胶囊。发明人发现，利用根本发明的方法，能够快速有效地制备获得前面所述的盐酸西替利嗪软胶囊，且操作简单、方便快捷，同时制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少。

根据本发明的实施例，在步骤(2)中，将所述盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中后，于氮气保护下，对所得到的溶液进行搅拌处理，以便获得第一混合溶液。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在步骤(3)中，将所述聚乙二醇加入到所述第一混合溶液中后，对所得到的溶液进行脱气处理，以便获得内容物。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在步骤(5)中，将所述第二混合溶液加热至60-80摄氏度。由此，有利于提高制备盐酸西替利嗪软胶囊的效率以及盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在步骤(6)中，将所述明胶加入所述第二混合溶液中后，对所得到的溶液进行搅拌脱气处理，以便获得明胶溶液。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

具体实施方式

下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种盐酸西替利嗪软胶囊。根据本发明的实施例，该盐酸西替利嗪软胶囊包括囊壳和内容物。

根据本发明的实施例，囊壳含有：明胶，甘油，山梨醇，以及水。

根据本发明的实施例，在所述囊壳中，所述明胶、所述甘油、所述山梨醇和所述水的质量比为1:0.2-0.4:0.05-0.2:0.7-1.0优选1:0.35:0.10:0.8。由此，能够有效降低囊壳中甘油与内容物中盐酸反应的可能性，从而能够有效提高囊壳的物理稳定性。

根据本发明的实施例，所述囊壳进一步包括：色素和遮光剂的至少一种。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性，使其便于运输和贮存。

根据本发明的实施例，内容物含有：盐酸西替利嗪，缓冲盐，聚乙二醇，以及水。

根据本发明的实施例，所述缓冲盐的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的一些实施例，缓冲盐可以为选自磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的至少一种。由此，能够使得内容物的pH保持稳定，有效减少杂质的产生，进而提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期，使其便于运输和贮存，并能够有效减少由杂质产生而带来的潜在不良反应。

根据本发明的实施例，聚乙二醇的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在所述内容物中，所述盐酸西替利嗪、所述水、所述缓冲盐和所述聚乙二醇的质量比为1:2-20:1-5:20-100，优选1:3-5:2-4:30-50，更优选1:4:3:40。由此，内容物的pH保持稳定，杂质的产生大大减少，盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期显著提高，便于运输和贮存，由杂质产生而带来的潜在不良反应明显较少。

发明人发现，本发明的盐酸西替利嗪软胶囊，稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的盐酸西替利嗪软胶囊的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：

(1)提供缓冲盐溶液。

根据本发明的实施例，所述缓冲盐的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的一些实施例，缓冲盐可以为选自磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的至少一种。由此，能够使得内容物的pH保持稳定，有效减少杂质的产生，进而提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期，使其便于运输和贮存，并能够有效减少由杂质产生而带来的潜在不良反应。

(2)将盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中，以便获得第一混合溶液。

根据本发明的实施例，在第一混合溶液中，盐酸西替利嗪、水和缓冲盐的质量比为1:2-20:1-5，优选1:3-5:2-4，更优选1:4:3。由此，通过加入缓冲盐，能够使得内容物的pH保持稳定，杂质的产生大大减少，从而盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期显著提高，便于运输和贮存，由杂质产生而带来的潜在不良反应明显较少。

根据本发明的实施例，将所述盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中后，可以于氮气保护下，对所得到的溶液进行搅拌处理，以便获得第一混合溶液。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

(3)将聚乙二醇加入到所述第一混合溶液中，以便获得内容物。

根据本发明的实施例，聚乙二醇的种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况灵活选择。根据本发明的实施例，聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

根据本发明的实施例，在内容物中，盐酸西替利嗪、水、缓冲盐和聚乙二醇的质量比为1:2-20:1-5:20-100，优选1:3-5:2-4:30-50，更优选1:4:3:40。由此，内容物的pH保持稳定，杂质的产生大大减少，盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性和有效期显著提高，便于运输和贮存，由杂质产生而带来的潜在不良反应明显较少。

根据本发明的实施例，在将聚乙二醇加入到第一混合溶液中后，可以进一步对所得到的混合溶液进行脱气处理。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

(4)将甘油、山梨醇和水混合均匀，以便获得第二混合溶液。

根据本发明的实施例，在第二混合溶液中，甘油、山梨醇和水的质量比为0.2-0.4:0.05-0.2:0.7-1.0优选0.35:0.10:0.8。由此，能够有效降低囊壳中甘油与内容物中盐酸反应的可能性，从而能够有效提高囊壳的物理稳定性。

(5)将所述第二混合溶液进行加热，以便获得经过加热的第二混合溶液。

根据本发明的实施例，可以将第二混合溶液加热到60-80摄氏度。由此，有利于提高制备盐酸西替利嗪软胶囊的效率以及盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

(6)将明胶加入所述第二混合溶液中，以便获得明胶溶液。

根据本发明的实施例，在明胶溶液中，明胶、甘油、山梨醇和水的质量比为1:0.2-0.4:0.05-0.2:0.7-1.0优选1:0.35:0.10:0.8。由此，能够有效降低囊壳中甘油与内容物中盐酸反应的可能性，从而能够有效提高囊壳的物理稳定性。

根据本发明的实施例，在将明胶加入第二混合溶液中后，可以进一步对所得到的和混合溶液进行搅拌脱气处理。由此，有利于提高盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性。

(7)将内容物和明胶溶液压制成软胶囊，以便获得盐酸西替利嗪软胶囊。

根据本发明的实施例，将内容物和明胶溶液压制成软胶囊的方法不受特别限制，可以采用任何已知的压制胶囊的方法。

发明人发现，利用根本发明的方法，能够快速有效地制备获得前面所述的盐酸西替利嗪软胶囊，且操作简单、方便快捷，同时制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊稳定性较好、杂质生成量较少、有效期较长、便于运输和储存、且潜在不良反应较少。

实施例1

1)处方组成

内容物组成：盐酸西替利嗪10g，水150g，磷酸氢二钾35g，磷酸二氢钾15g，聚乙二醇400640g，

囊壳组成：明胶1000g，甘油400g，山梨醇50g，水700g。

2)制备方法

a.内容物的制备：将磷酸二氢钾溶于水，然后向得到的磷酸二氢钾溶液中加入盐酸西替利嗪，搅拌溶解后，加入聚乙二醇400，搅拌均匀后，脱气，氮气保护。

b.明胶溶液的制备：将甘油、山梨醇、水混合后加热至70℃，加入明胶，搅拌溶液，脱气，60℃保温备用。

c.将内容物和明胶溶液在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装。

实施例2

1)处方组成

内容物组成：盐酸西替利嗪10g，水50g，磷酸氢二钾10g，聚乙二醇400230g，

囊壳组成：明胶1000g，甘油300g，山梨醇125g，水850g。

2)制备方法

a.内容物的制备：将磷酸氢二钾溶于水，然后向得到的磷酸氢二钾溶液中加入盐酸西替利嗪，搅拌溶解后，加入聚乙二醇400，搅拌均匀后，脱气，氮气保护。

b.明胶溶液的制备：将甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，然后向得到的混合溶液中加入明胶，搅拌溶液，脱气，60℃保温备用。

c.将内容物和明胶溶液在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装。

实施例3

1)处方组成

内容物组成：盐酸西替利嗪10g，水180g，磷酸氢二钾30g，磷酸二氢钾18g，聚乙二醇400862g，

囊壳组成：明胶1000g，甘油200g，山梨醇200g，水1000g。

2)制备方法

a.内容物的制备：将磷酸氢二钾和磷酸二氢钾溶于水，然后向得到的溶液中加入盐酸西替利嗪，搅拌溶解，加入聚乙二醇400，搅拌均匀后，脱气，氮气保护。

b.明胶溶液的制备：将甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，加入明胶，搅拌溶液，脱气，60℃保温备用。

c.将内容物和明胶溶液在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装。

实施例4

1)处方组成

内容物组成：盐酸西替利嗪10g，水130g，磷酸氢二钠27g，磷酸二氢钠18g，聚乙二醇600 415g，

囊壳组成：明胶1000g，甘油300g，山梨醇125g，水850g。

2)制备方法

a.内容物的制备：将磷酸氢二钠和磷酸二氢钠溶于水，然后向得到的溶液中加入盐酸西替利嗪，搅拌溶解，加入聚乙二醇600，搅拌均匀后，脱气，氮气保护。

b.明胶溶液的制备：将甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，加入明胶，搅拌溶液，脱气，60℃保温备用。

c.将内容物和明胶溶液在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装。

实施例5

1)处方组成

内容物组成：盐酸西替利嗪10g，水40g，磷酸氢二钠30g，聚乙二醇600 400g，

囊壳组成：明胶1000g，甘油350g，山梨醇100g，水800g。

2)制备方法

a.内容物的制备：将磷酸氢二钠溶于水，然后向得到的溶液中加入盐酸西替利嗪，搅拌溶解，加入聚乙二醇600，搅拌均匀后，脱气，氮气保护。

b.明胶溶液的制备：甘油、山梨醇、水混合加热至70℃，加入明胶，搅拌溶液，脱气，60℃保温备用。

c.将内容物和明胶溶液在软胶囊机上压制成软胶囊，干燥，抛光，包装。

实施例6

按照实施实例5的配方和工艺制备软胶囊，然后将制备获得的软胶囊置于40℃/75％RH(相对湿度)的条件下，并于0个月，1个月，2个月，3个月，6个月取样，通过高效液相色谱仪测试有效药物盐酸西替利嗪的含量(即下述含量)及杂质含量，同时设置Allergy(盐酸西替利嗪软胶囊，批号：130001335，麦克尼尔制药公司)作为对照实验，实验结果见表1，其中，杂质和含量为实际测得重量与标示量比值的百分比。

表1：稳定性数据

从实验结果可以看出，西替利嗪软胶囊对照药的杂质在2个月已经超过了界定阈值，而实施例5制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊的杂质在6个月的加速过程中没有超过鉴定阈值和界定阈值，说明实施例5制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊更稳定，实施例1-4制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性实验结果与实施例5制备获得的盐酸西替利嗪软胶囊的稳定性实验结果类似，均具有较好的稳定性。

在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (11)

1.一种盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，包括囊壳和内容物，其中，

所述囊壳含有：

明胶，

甘油，

山梨醇，以及

水；

所述内容物含有：

盐酸西替利嗪，

缓冲盐，

聚乙二醇，以及

水。

2.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，在所述囊壳中，所述明胶、所述甘油、所述山梨醇和所述水的质量比为1:0.2-0.4:0.05-0.2:0.7-1.0优选1:0.35:0.10:0.8。

3.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，所述缓冲盐为选自磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠的至少一种。

4.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇400或聚乙二醇600。

5.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，在所述内容物中，所述盐酸西替利嗪、所述水、所述缓冲盐和所述聚乙二醇的质量比为1:2-20:1-5:20-100，优选1:3-5:2-4:30-50，更优选1:4:3:40。

6.根据权利要求1所述的盐酸西替利嗪软胶囊，其特征在于，所述囊壳进一步包括：色素和遮光剂的至少一种。

7.制备权利要求1-6任一项所述的盐酸西替利嗪软胶囊的方法，其特征在于，包括：

(1)提供缓冲盐溶液；

(2)将盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中，以便获得第一混合溶液；

(3)将聚乙二醇加入到所述第一混合溶液中，以便获得内容物；

(4)将甘油、山梨醇和水混合均匀，以便获得第二混合溶液；

(5)将所述第二混合溶液进行加热，以便获得经过加热的第二混合溶液；

(6)将明胶加入所述经过加热的第二混合溶液中，以便获得明胶溶液；

(7)将所述内容物和所述明胶溶液压制成软胶囊，以便获得盐酸西替利嗪软胶囊。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，将所述盐酸西替利嗪加入到所述缓冲盐溶液中后，于氮气保护下，对所得到的溶液进行搅拌处理，以便获得所述第一混合溶液。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，将所述聚乙二醇加入到所述第一混合溶液中后，对所得到的溶液进行脱气处理，以便获得所述内容物。

10.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(5)中，将所述第二混合溶液加热至60-80摄氏度。

11.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(6)中，将所述明胶加入所述第二混合溶液中后，对所得到的溶液进行搅拌脱气处理，以便获得所述明胶溶液。