CN104857517A

CN104857517A - 一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN104857517A
Application number: CN201510251067.7A
Authority: CN
Inventors: 曹林; 王华娟
Original assignee: NANJING HEALTHNICE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: Nanjing Haina Pharmaceutical Co., Ltd.; Nanjing Haina pharmaceutical Polytron Technologies Inc
Priority date: 2015-05-14
Filing date: 2015-05-14
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2035-05-14
Also published as: CN104857517B

Abstract

本发明公开一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法。该软胶囊由胶囊内容物和囊壳两部分组成。内容物由恩杂鲁胺和药用辅料组成；囊壳由明胶、甘油、山梨醇、二氧化钛和纯化水等构成。该软胶囊可以经由如下方法制备：将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和恩杂鲁胺混合处理，以便得到软胶囊内容物物料；将明胶、甘油、山梨醇、二氧化钛和纯化水进行混合，以便得到软胶囊囊壳料；将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，以便获得所述恩杂鲁胺软胶囊。本产品的优点在于：给药携带方便，药物稳定性好，有效成分溶出快，生物利用度高。

Description

一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及到一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法。

背景技术

恩杂鲁胺(Enzalutamide)，化学名：4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-4-氧代-2-硫代氧代咪唑烷-1-基)-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，分子式：C₂₁H₁₆F₄N₄O₂S，分子量：464.44，结构式如下：

理化性质：本品为白色结晶性粉末，在N-甲基吡咯烷酮和乙腈易溶，在甲醇和无水乙醇中微溶，在水中几乎不溶。恩杂鲁胺是新型抗癌药物，目前已获美国FDA批准用于治疗经多西他赛治疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌，而有研究数据显示，恩杂鲁胺用于未经多西他赛治疗的患者也有效。恩杂鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，对雄激素受体信号通路上的不同步骤起到作用。已证实恩杂鲁胺可竞争性地抑制雄激素与雄激素受体的结合，并抑制雄激素受体的核转位及与DNA的相互作用。

软胶囊剂型也称软胶丸剂，它是将油类或对明胶物无溶解作用的非水溶性的液体或混悬液等封闭于胶囊壳中而成的一种制剂，其形状有圆形，椭圆形，鱼形，管形等。软胶囊是继片剂，针剂之后发展起来的一种新剂型，其外壳是用明胶压制而成，囊壳内包液状药液。其特点是比针剂起效慢，但又比片剂，胶囊，颗粒剂起效快；生物利用度高，比口服液携带方便；且能掩盖一些药物的不良气味。由于软胶囊剂具有其它剂型所不具备的含量精确，工艺科学，使用方便，生物利用度高，起效快，疗效高等优点。而越来越受到市场和患者的青睐。

恩杂鲁胺属于难溶性药物，在水溶液以及不同pH的缓冲液中溶解度均较低，如果制备成普通的口服固体制剂，如片剂或胶囊剂，药物溶出较慢且不完全，生物利用度较低，从而限制了其口服制剂的疗效发挥。本品中选择辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯作为内容物的赋形剂，该赋形剂有极好的增溶能力，能够提高药物吸收；与多数活性药物相容性好，同时提高药物的分散稳定性。

本品目前在中国尚无上市，原研专利也均为提及该药软胶囊剂中其他药物赋形剂的用量以及本品的制备工艺。由于本品较为特殊，合格的工艺对能否生产出合格产品具有明显影响。

发明内容

本发明目的在于提供一种溶出度好、稳定性高、杂质生成量少、生物利用度高的恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种恩杂鲁胺软胶囊。根据本发明的实施例，该恩杂鲁胺软胶囊包括囊壳和内容物，其中，所述囊壳含有：明胶，甘油，山梨醇、二氧化钛以及纯化水；所述内容物含有：恩杂鲁胺，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，丁羟基茴香醚，丁羟基甲苯。

根据本发明的实施例，在所述囊壳中，所述明胶、所述甘油、所述山梨醇、所述二氧化钛和所述纯化水的质量比为1∶(0.3-0.5)∶(0.05-0.3)∶(0.003-0.02)∶1.0，优选1.0∶0.4∶0.15∶0.01∶1.0。由此，能够制备出形状较好、软硬适中、稳定性较好的软胶囊。

根据本发明的实施例，在所述的内容物中，所述恩杂鲁胺、所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、所述丁羟基茴香醚和所述丁羟基甲苯的质量比为1∶(10-25)∶(0.002-0.02)∶(0.002-0.02)，优选1∶20∶0.005∶0.005。由此，内容物为淡黄色澄明溶液，杂质含量较低，恩杂鲁胺软胶囊的稳定性显著提高。

在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面恩杂鲁胺软胶囊的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和恩杂鲁胺混合处理，以便得到软胶囊内容物物料；

(2)将明胶、甘油、山梨醇、二氧化钛和纯化水进行混合，以便得到软胶囊囊壳料；

(3)将所述软胶囊内容物料和所述软胶囊囊壳料在软胶囊机上进行压丸处理，以便获得所述恩杂鲁胺软胶囊。

在本发明的实施例中，所述混合处理按照下列步骤进行：(1)将所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加热至60～70℃；(2)向加热的所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中加入所述丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和恩杂鲁胺，以便得到混合物；(3)加热搅拌所述混合物至所述恩杂鲁胺溶解，以便得到软胶囊内容物料。

在本发明的实施例中，所述软胶囊囊壳料的混合按下列步骤进行：(1)将所述的纯化水、所述的甘油和所述的山梨醇加入化胶罐中并加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；(2)向上述溶液中加入二氧化钛，搅拌至分散均匀；(3)向上述的溶液中加入明胶，60～80℃下搅拌溶解，搅拌并抽真空排气泡，得明胶液。

具体实施方式：

通过但并不局限于以下具体实施方式，对本发明作进一步具体说明。

实施例1

制备方法：

(1)内容物的制备：将辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加热至60～70℃，加入丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和恩杂鲁胺，搅拌至原辅料完全溶解；

(2)囊壳胶液的制备：将纯化水、甘油和山梨醇加入化胶罐中并加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；加入二氧化钛，搅拌至分散均匀明胶；加入明胶，再加入处方量的明胶。开启真空泵，在≤-0.08Mpa条件下脱气时间≥3h，70±5℃条件下保温，备用；

(3)软胶囊的制备：取制备好的内容物和囊壳，采用压制法制成软胶囊，定型、干燥、洗丸、捡丸、包装即得。

实施例2

制备方法：

实施例3

制备方法：

实施例4

制备方法：

实施例5

制备方法：

5个实施例对应制剂的质量对比情况见表1：

表1：

结论：由表1结果可知，实施例1的主药溶解不完全，内容物溶液浑浊；实施例2和3的胶囊颜色与对比例的颜色差别较大；而实施例4和5与对比例的颜色最为接近，且质量情况基本一致。但实施例5较实施例4的抗氧剂用量少，但质量情况与之相当，所以，实施例5最优。

Claims

1.一种恩杂鲁胺软胶囊，其特征在于，包括囊壳和内容物，其中，所述内容物含有：恩杂鲁胺，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，丁羟基茴香醚以及丁羟基甲苯；所述囊壳含有：明胶，甘油，山梨醇，二氧化钛以及纯化水。

2.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺软胶囊，其特征在于，在所述内容物中，所述恩杂鲁胺、所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、所述丁羟基茴香醚和所述丁羟基甲苯的质量比为1∶(10-25)∶(0.002-0.02)∶(0.002-0.02)，优选1∶20∶0.005∶0.005。

3.根据权利要求1所述的恩杂鲁胺软胶囊，其特征在于，在所述囊壳中，所述明胶、所述甘油、所述山梨醇、所述二氧化钛和所述纯化水的质量比为1∶(0.3-0.5)∶(0.05-0.3)∶(0.003-0.02)∶1.0，优选1.0∶0.4∶0.15∶0.01∶1.0。

4.根据权利要求1-3任一项所述的恩杂鲁胺软胶囊的方法，其特征在于，包括：

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述混合处理按下列步骤进行：

(1)将所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加热至60～70℃；

(2)向加热的所述辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中加入所述丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯和恩杂鲁胺，以便得到混合物；

(3)加热搅拌所述混合物至所述恩杂鲁胺溶解，以便得到软胶囊内容物料。

6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述软胶囊囊壳料的混合按下列步骤进行：

(1)将所述的纯化水、所述的甘油和所述的山梨醇加入化胶罐中并加热至60～80℃，搅拌至溶液澄清；

(2)向上述溶液中加入二氧化钛，搅拌至分散均匀；

(3)向上述的溶液中加入明胶，60～80℃下搅拌溶解，搅拌并抽真空排气泡，得明胶液。