RU2777008C2 - Состав hc-1119, способ его получения и применение - Google Patents
Состав hc-1119, способ его получения и применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2777008C2 RU2777008C2 RU2020136331A RU2020136331A RU2777008C2 RU 2777008 C2 RU2777008 C2 RU 2777008C2 RU 2020136331 A RU2020136331 A RU 2020136331A RU 2020136331 A RU2020136331 A RU 2020136331A RU 2777008 C2 RU2777008 C2 RU 2777008C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- parts
- androgen receptor
- receptor inhibitor
- androgen
- capsule
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- WXCXUHSOUPDCQV-HPRDVNIFSA-N 4-[3-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-5,5-dimethyl-4-oxo-2-sulfanylideneimidazolidin-1-yl]-2-fluoro-N-(trideuteriomethyl)benzamide Chemical group C1=C(F)C(C(=O)NC([2H])([2H])[2H])=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-HPRDVNIFSA-N 0.000 claims abstract description 126
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 claims abstract description 67
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 64
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 64
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 64
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 claims abstract description 36
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N Butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl formate Chemical compound OCC(O)COC=O BVDRUCCQKHGCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical group OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 44
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 44
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 44
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 44
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 44
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 19
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 19
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 19
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims description 17
- 230000001419 dependent Effects 0.000 claims description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 7
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 238000007872 degassing Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N Axona Chemical group CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 2
- 238000007664 blowing Methods 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 abstract description 13
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 abstract description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 8
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 5
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 abstract description 4
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 10
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N Enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 7
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 7
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 6
- -1 labrasol Chemical compound 0.000 description 6
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 5
- 238000011068 load Methods 0.000 description 5
- OOHIGOIEQKKEPK-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanamide Chemical compound CC(O)CC(N)=O OOHIGOIEQKKEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 230000035504 clinical pharmacokinetics Effects 0.000 description 4
- 230000036922 C Trough Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000035698 Apparent permeability Effects 0.000 description 1
- 230000036868 Blood Concentration Effects 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000001468 imidazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и может быть использована для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, включая рак предстательной железы и рак молочной железы. Предложен состав ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, полученный из ингредиентов со следующим массовым отношением: 1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта, где растворитель представляет собой комбинацию одного или более из лабразола, полиэтиленгликоля, глицерида полиэтиленгликоля и каприлового/капринового глицерида, а антиоксидант представляет собой комбинацию одного или более из бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола. Группа изобретений относится также к мягкой капсуле, содержащей указанный состав, способам получения состава и капсулы, а также применению состава и капсулы для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, и способам лечения указанных заболеваний. Обеспечивается состав HC-1119 с улучшенной растворимостью, повышенной биодоступностью и безопасностью, который снижает разницу между остаточной концентрацией лекарственного средства в крови и уровнем в плазме. 9 н. и 18 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к составу ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, а также его получению и применению.
Уровень техники
НС-1119 представляет собой ингибитор андрогеновых рецепторов (AR), и он способен конкурентно ингибировать связывание андрогена и AR и блокировать передачу по сигнальному пути AR. Показанием к применению НС-1119 являются заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, включая, но не ограничиваясь ими, рак предстательной железы и рак молочной железы. Химическое название НС-1119 4-{3-[4-циано-3-(трифторметил)фенил]-5,5-диметил-4-оксо-2-тио-1-имидазолидинил}-2-фтор-N-тридейтерометилбензамид, имеющий структуру формулы I:
В заявке №201280052853.9, с названием изобретения: соединения имидазолидиндиона и их применение, описано соединение НС-1119.
Результаты исследования физических и химических свойств НС-1119 показывают, что НС-1119 трудно растворяется в воде, а результаты экспериментов in vitro свидетельствуют о том, что НС-1119 обладает высокой проницаемостью (10 мкМ НС-1119, имеющий коэффициент кажущейся проницаемости 11,4-13,6 × 10-6 см/сек) при оценке проницаемости НС-1119 с применением Сасо-2 клеточной модели. Следовательно, НС-1119 является нерастворимым лекарственным средством с высокой проницаемостью и относится ко второй категории классификации BSC, и, таким образом, чрезвычайно важно улучшить его биодоступность.
Содержание изобретения
Для решения указанных выше проблем в настоящем изобретении предложен состав НС-1119, а также мягкая капсула, содержащая НС-1119.
Состав НС-1119 согласно настоящему изобретению получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта.
При этом растворитель представляет собой комбинацию одного или более из лабразола, соевого масла, глицерина, полиэтиленгликоля, глицерида полиэтиленгликоля и каприлового/капринового глицерида;
предпочтительно, указанный глицерид полиэтиленгликоля выбран из одного или двух из моноглицерида полиэтиленгликоля и триглицерида полиэтиленгликоля; указанный каприловый/каприновый глицерид выбран из каприлового/капринового триглицерида;
предпочтительно, растворитель представляет собой лабразол.
При этом антиоксидант представляет собой комбинацию одного или более из бутилгидроксианизола, бутилгидрокситолуола и ароматического амина;
предпочтительно, антиоксидант представляет собой композицию бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола; причем бутилгидроксианизол составляет 0,1-10 частей, и бутилгидрокситолуол составляет 0,01-1 часть.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
5-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-980 частей лабразола, 0,25-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,15 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
25-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 920-980 частей лабразола, 0,5-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,05-0,15 части бутилгидрокситолуола;
или 15-25 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола;
или 5-15 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав НС-1119, упомянутый выше, получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
40 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 958,9 частей лабразола, 1 часть бутилгидроксианизола, 0,1 части бутилгидрокситолуола;
или 20 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 10 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 12 частей ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, 271,5 частей лабразола, 0,03 части бутилгидроксианизола, 0,03 части бутилгидрокситолуола.
Кроме того, состав получают из ингредиентов со следующей массой:
1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 80 мг;
или 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
При этом состав представляет собой таблетку, жидкий состав и мягкую капсулу; предпочтительно состав представляет собой мягкую капсулу.
В настоящем изобретении предложена мягкая капсула ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, которая состоит из состава, упомянутого выше, и оболочки капсулы;
Оболочка капсулы состоит из следующих вспомогательных веществ в следующем массовом отношении: 100 частей желатина, 20-60 частей глицерина, 20-60 частей раствора сорбита или 10-50 частей сорбита, 0,5-2 части диоксида титана и 50-100 частей очищенной воды.
В настоящем изобретении также предложен способ получения состава, упомянутого выше, который включает следующие стадии:
(1) ингредиенты НС-1119 измельчают до размера частиц 1-150 мкм для применения;
(2) в атмосфере азота ингредиенты НС-1119, лабразол, бутилгидроксианизол и бутилгидрокситолуол смешивают в указанном выше массовом отношении, перемешивают при 40-60°С до полного растворения исходного материала НС-1119, а затем вакуумируют и продувают азотом.
При этом температура растворения на стадии (2) составляет 45°С ± 3°С.
В настоящем изобретении также предложен способ получения мягкой капсулы, упомянутой выше, который включает следующие стадии: 1) получение оболочки капсулы
a) резервуар для плавления желатиновой массы нагревают до 70°С, добавляют воду, глицерин и раствор сорбита в указанном выше массовом отношении и перемешивают в течение 20 мин;
b) отбирают часть раствора и добавляют диоксид титана в указанном выше массовом отношении, а затем диспергируют с применением высокоскоростного устройства для смешивания и диспергированный раствор добавляют в резервуар для плавления желатиновой массы;
c) добавляют желатин в указанном выше массовом отношении и диспергируют до вязкого состояния;
d) резервуар для плавления желатиновой массы плотно закрывают и дегазируют в вакууме, а затем смесь перемешивают в течение 1 ч под вакуумом -0,06 - -0,1 МПа при температуре 50 - 60°С, а затем оставляют на ночь в безвакуумном состоянии под изоляцией;
2) получение мягкой капсулы
A) в атмосфере азота поддерживают толщину желатиновой массы от 0,8 мм до 1,10 мм и содержимое капсулы составляет ±5% от теоретического содержимого, а затем капсулу прессуют;
B) после прессования капсулы вводят с потоком холодного воздуха в барабан и формуют. Добавляют маслопоглощающую вату для вытирания капсул и капсулы сушат при температуре 25,0-30,0°С и влажности ≤25,0% до достижения содержания влаги менее 5,0%.
В настоящем изобретении также предложено применение состава, упомянутого выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложено применение мягкой капсулы, упомянутой выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен состав ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 для перорального применения, т.е. состав для перорального применения, полученный из эффективной дозы НС-1119, в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, причем каждая лекарственная форма состава содержит 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119.
"Лекарственная форма состава" обозначает стандартную лекарственную форму обычного фармацевтического состава, такую как таблетка, капсула и пакетики с гранулами.
Предпочтительно, каждая лекарственная форма состава содержит 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119.
Предпочтительно, каждая лекарственная форма состава содержит 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или каждая лекарственная форма состава содержит 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или каждая лекарственная форма состава содержит 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
В настоящем изобретении предложено применение состава для перорального применения, упомянутого выше, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути; предпочтительно заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, при котором пациент получает состав, упомянутый выше, мягкую капсулу, упомянутую выше, или состав для перорального применения, упомянутый выше;
предпочтительно, заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении также предложен способ введения ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, характеризующийся тем, что пациентам вводят 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день, или два раза в день, или один раз в два дня, или один раз в три дня, или один раз в четыре дня, или один раз в пять дней, или один раз в шесть дней, или один раз в неделю.
Предпочтительно, пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
Предпочтительно, введение ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 осуществляют путем приема состава, упомянутого выше, и мягкой капсулы, упомянутой выше.
В настоящем изобретении предложен способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, в котором пациентам вводят 1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 один раз в день.
Предпочтительно, пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119, предпочтительно 10 мг.
Предпочтительно, введение ингибитора андрогеновых рецепторов НС-1119 осуществляют путем приема состава НС-1119, упомянутого выше, и мягкой капсулы, упомянутой выше.
При этом заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
В настоящем изобретении раствор сорбита приобретают в SPI Pharma New Castle, и модель представляет собой Sorbitol Special™.
Состав НС-1119 согласно настоящему изобретению значительно улучшает растворимость НС-1119 за счет растворения исходного материала НС-1119 в лабразоле, значительно повышает биодоступность, снижает разницу между остаточной концентрацией в крови и уровнем в плазме от пациента к пациенту и повышает безопасность лекарственного средства. Мягкая капсула с НС-1119 согласно настоящему изобретению обладает хорошей стабильностью.
В клинических фармакокинетических экспериментах состав в виде мягкой капсулы демонстрирует, что уровня в плазме исходного лекарственного средства энзалутамида можно достигать при половинной дозе, снижает разницу между остаточной концентрацией в крови (Ctrough) и уровнем в плазме (AUC) от пациента к пациенту и повышает безопасность.
Очевидно, на основе описанного выше содержания настоящего изобретения, в соответствии с общими техническими знаниями и обычными средствами из данной области техники можно дополнительно осуществлять различные другие модификации, доработки и изменения без отступления от описанных выше основных технических аспектов.
Описанное выше содержание настоящего изобретения дополнительно проиллюстрировано следующими конкретными примерами указанных вариантов реализации. Но объем описанного выше содержания настоящего изобретения не ограничивается следующими примерами. Все способы, реализованные на основе описанного выше содержания настоящего изобретения, включены в объем настоящего изобретения.
Примеры
Все ингредиенты и оборудование, применяемые в конкретном примере настоящего изобретения, являются известными продуктами и могут быть получены путем покупки коммерчески доступных продуктов.
При этом раствор сорбита приобретали в SPI Pharma New Castle, и модель представляла собой Sorbitol Special™.
Аббревиатуры в настоящем изобретении: CCMG (лабразол), ВНА (бутилгидроксианизол), ВНТ (бутилгидрокситолуол).
Пример 1. Состав НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Состав ингредиентов
Состав ингредиентов согласно настоящему изобретению представлен в таблице 1.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
2) получение содержимого
3) получение мягкой капсулы
Прекращали сушку.
Пример 2. Состав НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Состав ингредиентов
Состав ингредиентов согласно настоящему изобретению представлен в таблице 2.
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
2) получение содержимого
3) получение мягкой капсулы
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
2) получение содержимого
3) получение мягкой капсулы
2. Способ получения
1) получение оболочки капсулы
2) получение содержимого
3) получение мягкой капсулы
Полезные эффекты настоящего изобретения проиллюстрированы следующими примерами проведения эксперимента:
Пример проведения эксперимента 1. Испытание стабильности НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению 1.
Способ проведения эксперимента
Протокол испытания на стабильность: испытание на стабильность проводили на мягких капсулах, полученных в примере 2, и испытание на стабильность проводили ускоренно в течение 6 месяцев и длительно в течение 12, соответственно. Исследовали три набора условий, а именно ускоренное испытание (40°С ± 2°С, относительная влажность (RH) 75% ± 5%); испытание при промежуточных условиях (30°С ± 2°С, RH 65% ± 5%) и длительное испытание (25°С ± 2°С, RH 60% ± 5%). Упаковка представляла собой блистер из алюминия и пластика внутри запаянного посередине пакетика. В каждый контрольный момент времени исследовали свойства, кислотное число, пероксидное число, сопутствующие примеси, скорость растворения, дозу антиоксиданта, влажность, микробиологическую чистоту и содержимое мягких капсул.
Описание: способ детектирования представлял собой визуальное наблюдение. Стандарт для продукта представлял собой белую овальную капсулу, а содержимое представляло собой светло-желтую маслянистую жидкость без осадка.
Сопутствующие примеси: содержание веществ определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Дозировка антиоксиданта: содержание веществ определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Растворение: продукт испытывали в соответствии со способом испытания на растворение (General Rule 0931 Second Method), в котором в качестве среды растворения применяли раствор хлористоводородной кислоты, содержащий 0,2% лаурилсульфата натрия (900 мл), скорость вращения составляла 50 об/мин, и процедуры проводили в соответствии со способом, а затем через 30 мин подходящее количество раствора отбирали для определения.
Пероксидное число: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения пероксидного числа в способе определения для жира и жирного масла (General Rule 0713).
Кислотное число: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения кислотного числа в способе определения для жира и жирного масла (General Rule 0713).
Влажность: указанный параметр определяли в соответствии со способом определения влажности (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rules 0832 First Method 1).
Микробиологическая чистота: параметр определяли путем обследования на микробиологическую чистоту нестерильных продуктов (General Rules 1105, 1106 и 1107).
Определение содержания: параметр определяли путем ВЭЖХ (Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition General Rule 0512).
Условия хроматографии и испытание пригодности системы: в качестве загружаемых материалов применяли силикагель, связанный с октадецилсиланом; в качестве подвижной фазы применяли водный раствор фосфорной кислоты (рН 3,0) с метанолом и ацетонитрилом и для определения применяли жидкостную хроматографию.
2. Результаты эксперимента:
(1) условия первого испытания на стабильность (ускоренное испытание): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 40°С ± 2°С и RH 75% ± 5%. Результаты ускоренного испытания приведены в таблице 1.
(2) условия второго испытания на стабильность (испытание при промежуточных условиях): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 30°С ± 2°С и RH 65% ± 5%. Результаты испытания при промежуточных условиях приведены в таблице 2.
(3) условия третьего испытания на стабильность (длительное испытание): упаковка являлась коммерчески доступной, и условия исследования являлись следующими: 25°С ± 2°С и RH 60% ± 5%. Результаты длительного испытания приведены в таблице 3.
Через 6 месяцев ускоренного исследования, 12 месяцев исследования при промежуточных условиях и 12 месяцев длительного исследования в условиях описанной упаковки испытываемые показатели качества НС-1119 в виде мягких капсул находились в пределах, установленных стандартами качества. Не наблюдали заметной разницы для сопутствующих примесей, содержания, растворения и описания по сравнению с месяцем 0, и, таким образом, продукт являлся стабильным.
Пример проведения эксперимента 2. Клиническое фармакокинетическое испытание НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению
1. Способ введения
Применяли НС-1119 в виде мягких капсул, описанных в примере 2.
(1) Дозировка: 80 мг/день (2 мягкие капсулы по 40 мг)
(2) Способ введения: непрерывный прием, один раз в день, первый прием перорально на пустой желудок, затем никаких ограничений в рационе.
2. Способ проведения эксперимента
В фармакокинетическом исследовании принимали участие 9 пациентов.
1) Сбор биологического образца после однократного приема:
Пациенты принимали лекарственное средство на пустой желудок в первый день испытания, и у них отбирали образец крови за 0-0,5 ч до приема лекарственного средства, а также за 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч (±5 мин), 4 ч, 8 ч, 12 ч (±15 мин), 24 ч (±30 мин) до приема на второй день, причем в каждый контрольный момент времени отбирали 3 мл венозной крови, а затем помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта определяли в соответствии с установленным аналитическим способом).
2) Сбор биологического образца после непрерывного дозирования:
За 0-0,5 ч перед приемом на 7, 21, 35, 42, 56, 70 и 84 дни непрерывного дозирования, а также через 0,5 ч, 0,75 ч, 1 ч, 2 ч (±5 мин), 4 ч, 8 ч, 12 ч (±15 мин), 24 ч (±30 мин, перед приемом на 85 день) после введения на 84 день в каждый контрольный момент времени отбирали 3 мл венозной крови и помещали в пробирку с антикоагулянтом (тип антикоагулянта определяли в соответствии с установленным аналитическим способом).
3) Обработка образца:
Образец центрифугировали как можно скорее (примерно 3000 об/мин, 10 мин) для отделения плазмы. Образцы отделенной плазмы хранили двумя частями в криопробирке для плазмы. На этикетке указывали номер пациента, инициалы пациента, дату и время отбора. Образцы плазмы как можно скорее помещали в холодильник при температуре -60°С - -80°С. Первую часть образца крови хранили в исследовательском центре, а вторую часть образца крови транспортировали в профессиональную испытательную компанию для определения концентрации лекарственного средства в плазме.
3. Результаты эксперимента
Клинические фармакокинетические данные для 80 мг НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению приведены в таблице 4.
Клинические фармакокинетические данные для энзалутамида (160 мг), опубликованные FDA, приведены в таблице 5.
НС-1119 представлял собой дейтерированный энзалутамид, и их с энзалутамидом биологические активности in vitro были одинаковыми. Тем не менее в клинических фармакокинетических экспериментах НС-1119 в виде мягких капсул продемонстрировал, что при уменьшении дозы вдвое 80 мг НС-1119 может обеспечивать уровень исходного лекарственного средства в плазме и концентрации в крови не ниже, чем в случае 160 мг энзалутамида. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение Ctrough равнялось 18,9 мкг/мл на 84 день и превышало равновесное значение Cmin для энзалутамида (160 мг), равняющееся 12 мкг/мл. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение AUC на 84 день равнялось 479,7 ч*мкг/мл и превышало равновесное значение AUC для энзалутамида (160 мг), равняющееся 321,5 ч*мкг/мл. НС-1119 в виде мягкой капсулы способен снижать дозировку, повышать безопасность лекарственного средства и приверженность пациента к лечению.
В то же время НС-1119 в виде мягкой капсулы снижал колебания фармакокинетики лекарственного средства между пациентами, участвовавшими в эксперименте. Степень колебания данных представлена стандартным коэффициентом вариации (CV). Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение Ctrough на 84 день соответствовало CV = 14,5% и являлось более низким по сравнению с CV для энзалутамида (160 мг), равняющимся 29,3% и соответствующим равновесному значению Cmin. Для НС-1119 (80 мг) равновесное значение AUC на 84 день соответствовало CV = 14% и являлось более низким по сравнению с CV для энзалутамида (160 мг), равняющимся 26,6% и соответствующим равновесному значению AUC. Более низкий CV означает, что фармакокинетика НС-1119 в виде мягких капсул характеризовалась небольшими колебаниями между различными пациентами, что позволяет снизить риски, связанные с эффективностью и безопасностью, вызываемые индивидуальными различиями между пациентами. Таким образом, НС-1119 в виде мягкой капсулы дополнительно повышает безопасность лекарственного средства.
Таким образом, состав НС-1119 согласно настоящему изобретению, получаемый путем растворения исходного материала НС-1119 в виде мягкой капсулы в лабразоле, значительно улучшал растворимость НС-1119, значительно повышал биодоступность, снижал разницу между остаточной концентрацией в крови и уровнем в плазме от пациента к пациенту и повышал безопасность лекарственного средства. НС-1119 в виде мягкой капсулы согласно настоящему изобретению обладает хорошей стабильностью.
Claims (55)
1. Состав ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, характеризующийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением: 1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта, где растворитель представляет собой комбинацию одного или более из лабразола, полиэтиленгликоля, глицерида полиэтиленгликоля и каприлового/капринового глицерида, где антиоксидант представляет собой комбинацию одного или более из бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола.
2. Состав по п. 1, отличающийся тем, что указанный глицерид полиэтиленгликоля выбран из одного или двух из моноглицерида полиэтиленгликоля и триглицерида полиэтиленгликоля; указанный каприловый/каприновый глицерид выбран из каприлового/капринового триглицерида;
предпочтительно, растворитель представляет собой лабразол.
3. Состав по п. 1, отличающийся тем, что антиоксидант представляет собой комбинацию бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола; где бутилгидроксианизол составляет 0,1-10 частей, и бутилгидрокситолуол составляет 0,01-1 часть.
4. Состав по п. 1, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
5-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-980 частей лабразола, 0,25-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,15 части бутилгидрокситолуола.
5. Состав по п. 4, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
25-55 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 920-980 частей лабразола, 0,5-1,5 части бутилгидроксианизола, 0,05-0,15 части бутилгидрокситолуола;
или 15-25 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола;
или 5-15 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 460-500 частей лабразола, 0,25-0,75 части бутилгидроксианизола, 0,025-0,075 части бутилгидрокситолуола.
6. Состав по п. 1, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующим массовым отношением:
40 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 958,9 частей лабразола, 1 часть бутилгидроксианизола, 0,1 части бутилгидрокситолуола;
или 20 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 10 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 479,5 частей лабразола, 0,5 части бутилгидроксианизола, 0,05 части бутилгидрокситолуола;
или 12 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 271,5 частей лабразола, 0,3 части бутилгидроксианизола, 0,03 части бутилгидрокситолуола.
7. Состав по п. 6, отличающийся тем, что его получают из ингредиентов со следующей массой:
1-100 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 80 мг;
или 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;
или 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;
или 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.
8. Состав по любому из пп. 1-5 или 7, отличающийся тем, что состав представляет собой таблетку, жидкий состав или мягкую капсулу; предпочтительно, состав представляет собой мягкую капсулу.
9. Мягкая капсула с ингибитором андрогеновых рецепторов HC-1119, характеризующаяся тем, что она состоит из состава по любому из пп. 1-8 и оболочки капсулы;
причем оболочка капсулы состоит из вспомогательных веществ в следующем массовом отношении: 100 частей желатина, 20-60 частей глицерина, 20-60 частей раствора сорбита или 10-50 частей сорбита, 0,5-2 части диоксида титана и 50-100 частей очищенной воды.
10. Способ получения состава по любому из пп. 1-8, включающий следующие стадии:
(1) измельчение исходного материала HC-1119 до размера частиц 1-150 мкм для применения;
(2) смешивание в атмосфере азота 1-100 частей HC-1119, 100-1000 частей лабразола и 0,11-11 частей бутилгидроксианизола и бутилгидрокситолуола в массовом отношении, перемешивание при 40-60°C до полного растворения HC-1119 с последующим продуванием азотом.
11. Способ получения по п. 10, отличающийся тем, что температура растворения на стадии (2) составляет 45°C ± 3°C.
12. Способ получения мягкой капсулы по п. 9, включающий следующие стадии:
1) получение оболочки капсулы
a) нагревание резервуара для плавления желатиновой массы до 70°C, добавление воды, глицерина и раствора сорбита в указанном выше массовом отношении и перемешивание в течение 20 мин;
b) отбор части раствора и добавление диоксида титана в указанном выше массовом отношении с последующим диспергированием с применением высокоскоростного устройства для смешивания и добавлением диспергированного раствора в резервуар для плавления желатиновой массы;
c) добавление желатина в указанном выше массовом отношении и диспергирование до вязкого состояния;
d) плотное закрывание резервуара для плавления желатиновой массы и дегазация в вакууме, далее смесь перемешивают в течение 1 ч под вакуумом -0,06 - -0,1 МПа при температуре 50 - 60°C и оставляют на ночь в безвакуумном состоянии под изоляцией с получением желатиновой массы;
2) получение мягкой капсулы
A) в атмосфере азота поддержание толщины желатиновой массы в диапазоне от 0,8 мм до 1,10 мм, обеспечение содержимого капсулы, содержащего 1-100 частей ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, 100-1000 частей растворителя и 0,11-11 частей антиоксиданта, на уровне ±5% от теоретического содержимого, и прессование капсулы;
B) после прессования капсулы введение ее с потоком холодного воздуха в барабан и формование, добавление маслопоглощающей ваты для вытирания капсул и сушка капсул при температуре 25,0-30,0°C и влажности ≤ 25,0% до достижения содержания влаги менее 5,0%.
13. Применение состава по любому из пп. 1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути.
14. Применение по п. 13, в котором заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
15. Применение мягкой капсулы по п. 9 для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути.
16. Применение по п. 15, в котором заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
17. Способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, включающий введение пациентам эффективной дозы состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9.
18. Способ по п. 17, где заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно, рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
19. Способ введения ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, включающий введение пациентам состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9 один раз в день, или два раза в день, или один раз в два дня, или один раз в три дня, или один раз в четыре дня, или один раз в пять дней, или один раз в шесть дней, или один раз в неделю.
20. Способ введения по п. 19, отличающийся тем, что пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день.
21. Способ введения по п. 19, отличающийся тем, что пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.
22. Способ введения по пп. 19-21, отличающийся тем, что введение ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 осуществляют путем перорального приема состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9.
23. Способ лечения заболеваний, зависящих от андрогенного сигнального пути, включающий введение пациентам эффективной дозы состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9 один раз в день.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пациентам вводят 80 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 один раз в день.
25. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пациентам вводят 25-55 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 40 мг;
или пациентам вводят 15-25 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 20 мг;
или пациентам вводят 5-15 мг ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119, предпочтительно 10 мг.
26. Способ по пп. 23-25, отличающийся тем, что введение ингибитора андрогеновых рецепторов HC-1119 осуществляют путем перорального приема состава по любому из пп. 1-8 или мягкой капсулы по п. 9.
27. Способ по пп. 23-26, отличающийся тем, что заболевания, зависящие от андрогенного сигнального пути, представляют собой рак предстательной железы и рак молочной железы; предпочтительно рак предстательной железы представляет собой кастрационно-резистентный рак предстательной железы.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810458165.1 | 2018-05-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2020136331A RU2020136331A (ru) | 2022-06-15 |
| RU2777008C2 true RU2777008C2 (ru) | 2022-08-02 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2108787C1 (ru) * | 1993-09-01 | 1998-04-20 | Роммерс С.А.И.С.Ф. | Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения |
| EP2792674A1 (en) * | 2011-12-14 | 2014-10-22 | HC Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazolidinedione compounds and their uses |
| CN104857517A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-08-26 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法 |
| CN107303278A (zh) * | 2016-04-25 | 2017-10-31 | 成都海创药业有限公司 | 一种hc‑1119固体分散体及其制备方法 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2108787C1 (ru) * | 1993-09-01 | 1998-04-20 | Роммерс С.А.И.С.Ф. | Фармацевтические мягкие капсулы, содержащие лизинхлониксинат, способ их получения |
| EP2792674A1 (en) * | 2011-12-14 | 2014-10-22 | HC Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazolidinedione compounds and their uses |
| CN104857517A (zh) * | 2015-05-14 | 2015-08-26 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法 |
| CN107303278A (zh) * | 2016-04-25 | 2017-10-31 | 成都海创药业有限公司 | 一种hc‑1119固体分散体及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| В.И.ЧУЕШОВ Промышленная технология лекарств. том 2, 2002, с.399-404. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI490216B (zh) | 用作ｃ型肝炎病毒蛋白酶抑制劑之醫藥組合物 | |
| TWI233355B (en) | Oral formulations for anti-tumor compounds | |
| EA006550B1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе микронизированного прогестерона, способ её получения и её применение | |
| SG186981A1 (en) | Formulations of rifaximin and uses thereof | |
| JP7301883B2 (ja) | Ｈｃ－１１１９製剤及びその製造方法と使用 | |
| CN104857517A (zh) | 一种恩杂鲁胺软胶囊及其制备方法 | |
| CN104069084B (zh) | 一种质量稳定的度他雄胺软胶囊 | |
| CN108578356B (zh) | 一种蒿甲醚口服微乳原位凝胶剂及其制备方法 | |
| RU2174394C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие производные n-сульфонилиндолина | |
| RU2777008C2 (ru) | Состав hc-1119, способ его получения и применение | |
| CN109394724A (zh) | 一种丁基苯酞液体硬胶囊制剂及其制备方法 | |
| CN108619163B (zh) | 一种含有柚皮苷的聚合物胶束及其制备方法 | |
| WO2002045696A1 (en) | Drug delivery system | |
| US20240024290A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cannabinoid agonist | |
| CN102600143B (zh) | 长春西汀药物组合物及其制备方法 | |
| CN102188369A (zh) | 一种易升华类药物注射溶液及其静脉注射剂 | |
| KR102108153B1 (ko) | 생체 이용률 및 안정성이 개선된 레티노이드를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CN106937944A (zh) | 一种注射用甲硝唑冻干粉针制剂及其制备方法 | |
| KR100201907B1 (ko) | 비페닐디메틸디카르복실레이트를 가용화시킨 연질캅셀제 | |
| CN105581996B (zh) | 一种去水卫矛醇微囊及其制备方法 | |
| CN114224832A (zh) | 一种恩杂鲁胺注射剂及其制备方法和应用 | |
| KR100618012B1 (ko) | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 제제 | |
| WO2015045037A1 (ja) | カプセル製剤 | |
| KR20190038027A (ko) | 아세트아미노펜, 및 트라마돌 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함하는 연질캡슐 조성물 | |
| JPS5865213A (ja) | ｄｌ−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２，５，７，８−テトラメチル−６−クロマニルニコチネ−ト軟カプセル剤 |