CN107303278A - 一种hc‑1119固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种HC‑1119固体分散体，它包含下述重量配比的原辅料：HC‑1119 1份、载体材料0.5～7份。本发明还提供了该固体分散体的制备方法。本发明固体分散体制剂具有能维持药物在体内的过饱和状态，确保药物的生物利用度与软胶囊相比不降低。本发明固体分散体服用剂量减小，固体分散体制成的软胶囊或片剂，单片重量可控制1g以下，大大提高病人的依从性。本发明固体分散体降低表面活性剂的用量，不含有抗氧剂。减少了辅料带来不良反应的风险。本发明固体分散体主药以固体形式存在，辅料和主药的相容性较好，减少主药的降解，产品的稳定性提高，将固体分散体制成胶囊或片剂相较于软胶囊的工艺，采用常见的固体制剂技术，可以提高生产效率，降低生产成本。

Description

一种HC-1119固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种HC-1119固体分散体及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

HC-1119为雄激素受体(Androgen Receptor，AR)抑制剂，它可竞争性抑制雄激素与AR的结合，阻断AR信号通路的传递，适应症为去势抵抗性前列腺癌。其化学名为：4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基}-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺，结构如式Ⅰ所示：

申请号：201280052853.9，发明名称：咪唑二酮类化合物及其用途，该专利申请即公开了化合物HC-1119。

目前HC-1119已有的剂型为软胶囊，然而，软胶囊具有以下不足：(1)服用体积过大：HC-1119软胶囊制剂重量约1.5g，一天需要服用4粒，造成病人吞咽困难，依从性差；(2)为了提高HC-1119溶解度，软胶囊选择了表面活性剂Labrasol做溶剂；LABRASOL用量超过了FDA公布的辅料最大安全用量50倍；为了增加制剂的稳定性，软胶囊中加入了抗氧剂BHA和BHT，两者均超过了辅料安全用量，辅料的过量使用，增加了药品的不良反应的风险；(3)由于软胶囊的内容物溶剂Labrasol为混合油脂类成分，本身对光、湿、热不稳定，易产生自由基反应，降解产生的过氧化物将导致主药HC-1119降解，因此软胶囊的稳定性差。

发明内容

本发明的目的在于提供一种HC-1119固体分散体及其制备方法，在不降低HC-1119软胶囊生物利用度的基础上，改善药物的依从性、降低不良反应的发生几率和增加药物的稳定性。

本发明提供了一种HC-1119固体分散体，它包含下述重量配比的原辅料：

HC-1119 1份、载体材料0.5～7份。

所述的辅料还包含沉淀抑制剂。

其中，所述的HC-1119总量的60％w/w以上为无定型态。

本发明固体分散体是由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-1119 1份、载体材料0.5～7份、沉淀抑制剂0.1～5份。

其中，所述的载体材料为微孔硅胶载体(Syloid)、硅酸铝镁(Neusilin)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的一种或几种；所述的沉淀抑制剂为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

进一步优选地，所述的固体分散体是由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-111920份、Syloid 30份、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯40份。

进一步优选地，所述的固体分散体是由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-111980份、Neusilin 320份、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯27份。

本发明还提供了所述固体分散体的制备方法，它是采用溶剂法、热熔挤出法或喷雾干燥法制备。

其中，所述的溶剂法包括如下步骤：

a、溶解HC-1119，得到HC-1119溶液备用；

b、将HC-1119溶液滴加入搅拌状态下的载体材料中，分散均匀；

c、干燥，即得。

其中，a步骤用4～14倍体积量的丙酮溶解HC-1119。

其中，c步骤于减压干燥器中进行干燥，50℃，-0.08mpa干燥1小时。

本发明还提供了一种含有HC-1119片剂，它是由下述重量配比的原辅料制备而成：

固体分散体200份、沉淀抑制剂160份、崩解剂30份、粘合剂48份、填充剂199份、润滑剂3份。

进一步优选地，所述的片剂是由下述重量配比的原辅料制备而成：

所述的固体分散体200份、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯160份、乳糖102份、微晶纤维素97份、交联羧甲基纤维素钠30份、羟丙纤维素48份、硬脂酸镁3份。

HC-1119固体分散体所用到的载体可为微孔硅胶类、硅酸铝镁、纤维素类的或非纤维素类的，有以下几类：

1、微孔硅胶类，包括，但不限于美国格雷斯公司(grace)syloid244FP、XDP3150、XDP3050和sisol 6035等多种类型微孔硅胶。

2、硅酸铝镁包括但不限于日本富士化学(FUJI Chem)Neusilin。

3、中性非纤维素载体，包括，但不限于具有羟基、烷基酰氧基及环酰氨基聚乙烯醇(其重复单元至少有一部分为未经水解(醋酸乙烯酯)的形式)取代基的乙烯基聚合物和共聚物；聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯；和聚乙烯聚乙烯醇共聚物。

4、可离子化的非纤维素载体，包括，但不限于羧酸官能化的乙烯基聚合物，如羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯和羧酸官能化的聚丙烯酸酯，如由Malden,Mass.的Rohm TechInc.制造的胺官能化的聚丙烯酸酯及聚甲基丙烯酸酯；蛋白质；和羧酸官能化的淀粉，诸如羟基乙酸淀粉。

5、两亲性非纤维素聚合物为相对亲水及相对疏水的单体的共聚物，包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。商品级的这类共聚物包括其为甲基丙烯酸酯与丙烯酸酯的共聚物；和聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺及聚乙酸乙烯酯的接枝共聚物，一种接枝共聚物的市售商品称为

6、其它聚合物包含具有至少一个酯和/或醚键连接的取代基的可离子化和中性纤维素聚合物，其中该聚合物在每个取代基方面的取代度至少为0.1。

7、不可离子化载体包括：乙酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、乙酸羟基乙基纤维素，和羟基乙基乙基纤维素。

8、部分离子化的示例性纤维素聚合物包括：乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟基乙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟基乙基甲基纤维素、羧基乙基纤维素、羧基甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸丁酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸乙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸丙酸纤维素、偏苯三酸丁酸纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素、间苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基邻苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基2-吡啶甲酸纤维素。

9、纤维素类的可离子化的载体的亚组为同时具有羧酸官能芳族取代基和烷基化取代基的那些，因此为两亲型。包括邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸乙酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、邻苯二甲酸乙酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAP)、琥珀酸邻苯二甲酸乙酸羟丙基纤维素、邻苯二甲酸丙酸纤维素、邻苯二甲酸丁酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸纤维素、偏苯三酸乙酸甲基纤维素、偏苯三酸乙酸乙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸偏苯三酸乙酸羟丙基纤维素、偏苯三酸丙酸纤维素、偏苯三酸丁酸纤维素、对苯二甲酸乙酸纤维素、间苯二甲酸乙酸纤维素、乙酸吡啶二羧酸纤维素、乙酸水杨酸纤维素、乙酸羟丙基水杨酸纤维素、乙酸乙基苯甲酸纤维素、乙酸羟丙基乙基苯甲酸纤维素、乙酸乙基苯二甲酸纤维素、乙酸乙基烟酸纤维素和乙酸乙基2-吡啶甲酸纤维素。

10、纤维素类的可离子化的载体为具有非芳族羧酸取代基的化合物。包括乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基纤维素、琥珀酸乙酸羟基乙基甲基纤维素、琥珀酸羟基乙基甲基纤维素和琥珀酸乙酸羟基乙基纤维素。

11、提高HC-1119药物浓度的载体为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)、EUDRAGIT甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(约1:1比例)的共聚物，以及聚乙二醇、聚乙烯己内酰胺及聚乙酸乙烯酯的的共聚物，一种称为的市售品的共聚物。

12、HC-1119/载体分散体可制备成一或多种亲脂性微相成型物质，其包含表面活性剂和脂质中间相成型物质，或其混合物。亲脂性微相成型物质的实例为磺化烃类及其盐，诸如磺基琥珀酸钠二辛酯和月桂基硫酸钠；聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚山梨酯-80和聚山梨酯-20；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油；聚氧乙烯(-40或-60)氢化蓖麻油；生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯；甘油基聚乙二醇-8辛酸酯/癸酸酯；聚氧乙烯-32甘油基月桂酸酯；聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；聚乙二醇化的甘油酯；长链脂肪酸如棕榈酸和硬脂酸和油酸和蓖麻油酸；中链和长链饱和和不饱和单、二和三甘油酯及其混合物；分级椰子油；癸酸和辛酸的单-和二-甘油酯；胆汁酸盐如牛磺胆酸钠；和磷脂如蛋卵磷脂，大豆卵磷脂，1,2-二酰基-sn-甘油磷酰胆碱如1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油磷酰胆碱，二棕榈酰基-sn-甘油磷酰胆碱，二硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱，和1-棕榈酰基-2-硬脂基-sn-甘油磷酰胆碱。

在一些实施方案中，该聚合物(载体材料)并无特别限制，只要HC-1119可为无定形状态。载体材料的实例包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、聚(乙烯基吡咯烷酮-共聚-乙酸乙烯酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、聚己内酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸、聚(乳酸-乙醇酸)、脂质、纤维素、支链淀粉、葡聚糖、麦芽糊精、透明质酸、聚唾液酸、硫酸软骨素、肝素、墨角藻聚糖、多硫酸戊聚糖、螺旋藻多糖(spirulan)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧基甲基乙基纤维素(CMEC)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、偏苯三酸乙酸纤维素(CAT)、乙基纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、葡聚糖聚合物衍生物，和药物可接受的形式、衍生物。该聚合物可以为以下物质乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。这些聚合物可单独添加，或以其混合物添加。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素M-级(HPMCAS-M)。乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素M-级的实例包括HPMCAS-MG(Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.)。

本发明固体分散体的制备方法包括机械研磨法、热熔挤出法(熔融过程包括高温融合、溶剂改性的融合和熔融凝结)、溶剂法(减压干燥法、喷雾干燥法)等。

其中溶剂法中，同时溶解该药物和聚合物(载体材料)。在HC-1119和聚合物两者均已溶解后，将溶剂通过蒸发或通过与沉淀溶液混合来迅速去除。例如喷雾干燥，喷雾涂层(锅涂层，流化床涂层等)，和将聚合物和药物溶液与二氧化碳、水或一些其它沉淀溶液混合来沉淀。HC-1119被均匀的分散在分散体中，固体分散体可以看做HC-1119在聚合物中的固态溶液。

喷雾干燥法指涉及将液态混合物通过喷雾干燥装置形成成小液滴(雾化)，将其中的溶剂快速除去的一种方法。通过以下方式实现：(1)将喷雾干燥装置中的压力保持在部分真空(例如0.01至0.50atm)；(2)将液态液滴与温暖的干燥气体混合；或者(3)同时采用前两种方法。喷雾干燥的溶剂包括醇类，诸如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇及丁醇；酮类，诸如丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮；酯类，诸如乙酸乙酯和乙酸丙酯；及各种其它溶剂，诸如乙腈、二氯甲烷、甲苯及1,1,1-三氯乙烷。亦可使用较低挥发性的溶剂，诸如二甲基乙酰胺或二甲亚砜。亦可使用溶剂的混合物，诸如50％甲醇和50％丙酮，以及与水的混合物，只要聚合物和HC-1119能充分溶解以使喷雾干燥方法可行。由于HC-1119的疏水性质，通常使用非水性溶剂。非水性溶剂包含少于约10重量％的水；在一些实施方案中，少于1重量％的水。喷雾干燥的液滴大小为直径在1微米至500微米的范围内，更常为5微米至100微米。该液滴实际干燥时间为数秒钟或更短，且更常为少于0.1秒。

热熔挤出法是将HC-1119和聚合物的的固体分散体以热熔挤出的方式形成。将HC-1119和聚合物的粉末混合物加热通过挤出机，当该挤出的固体分散体冷却后，将其研磨。要求平均粒径小于150微米。所用到的聚合物为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)和聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)。

对HC-1119和聚合物的比例并无特别要求，只要HC-1119形成固态分散体即可。通常HC-1119:聚合物＝1:0.5～7都是可以的。

由于固体分散体的特性，本发明将采用粉末直压的方式压片或者粉末直接填充胶囊。为了使粉末具有一定的流动性和压缩性，我们要求固体分散体的平均粒径(D50)大于50微米，松比容3至8cc/g。

本发明直压成片剂或胶囊需要加入助流剂来改善粉末的流动性，助流剂包括不限于气态硅胶、胶体二氧化硅、气态硅胶、滑石、淀粉和硅酸铝镁。

HC-1119固体分散体可以加入不同的赋形剂，制成多种剂型，这些剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、悬浮液、用于悬浮液的粉末、乳膏、透皮贴片、长效剂等。其余可添加的辅料没有特别的限制，只要与HC-1119具有辅料相容性即可。这些辅料包括但不限于填充剂、粘合剂、崩解剂、酸化剂、泡腾剂、甜味剂、香料、润滑剂、着色剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂、助流剂等。

填充剂可选用甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、玉米淀粉、磷酸氢钙水合物、碳酸镁、碳酸钙、纯化蔗糖、葡萄糖等。

粘合剂可用羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、甲基纤维素、阿拉伯胶等。

崩解剂可选用玉米淀粉、淀粉、结晶纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、轻质无水硅酸、硅酸钙、低取代的羟丙基纤维素、部分预胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠、琼脂粉末、聚乙烯聚吡咯烷酮、合成硅酸铝、蔗糖脂肪酸酯、乳糖水合物、D-甘露醇、无水柠檬酸等。

酸化剂可选用柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。

泡腾剂可选用碳酸氢钠等。

增味甜剂可选用糖精钠、甘草酸二钾、阿司帕坦、甜叶菊、索马汀等。

香精可选选用柠檬、柠檬-酸橙、橙、薄荷醇等。

润滑剂可选用硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。

着色剂可选用氧化铁黄、氧化铁红、食用色素黄色4号、食用色素黄色5号、食用色素红色3号、食用色素红色102号、食用色素蓝色3号等。

缓冲剂可选选用柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐；谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐；氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或它们的盐等。

抗氧化剂可选用抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。

助流剂可选选用轻质无水硅酸、氧化钛、硬脂酸、胶态二氧化硅、胶体20二氧化硅、滑石、淀粉和硅酸铝镁等。

以上辅料可以单独添加，也可以混合添加。

该固体分散体可通过多种途径给药，包括，但不限于口服、经鼻、直肠及肺部途径。

固体分散体中的HC-1119至少应有60％以上是无定型态，通过X-射线粉末衍射、差示扫描量热法(DSC)和电子显微镜扫描，显示HC-1119为无定型状态。(图1、图2和图3)。

本发明将HC-1119制备成固体分散体。在固体分散体中HC-1119为无定型态(非结晶态)，该固体分散体具有改善HC-1119的溶解性和体内的生物利用度性质，能在270分钟内维持药物在胃肠道的过饱和状态。用固体分散体制备的片剂、胶囊等剂型在体外溶出试验(介质为磷酸盐缓冲溶液和模拟人工胃液)和体内的胃肠道环境中，HC-1119能更加迅速的溶出，溶解度也更大。

本发明具有以下优点：1、固体分散体制剂具有能维持药物在体内的过饱和状态，确保药物的生物利用度与软胶囊相比不降低。2、固体分散体服用剂量减小，固体分散体制成的软胶囊或片剂，单片重量可控制1g以下，大大提高病人的依从性。3、固体分散体降低表面活性剂的用量，不含有抗氧剂。减少了辅料带来不良反应的风险。4、固体分散体主药以固体形式存在，辅料和主药的相容性较好，减少主药的降解，产品的稳定性提高。5、固体分散体制成胶囊或片剂相较于软胶囊的工艺，采用常见的固体制剂技术，可以提高生产效率，降低生产成本。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1为HC-1119固体分散体X射线粉末衍射图

图2为HC-1119固体分散体差示扫描量热法(DSC)图

图3为HC-1119固体分散体电子显微镜扫描图

图4HC-1119片固体分散体不同处方微量离心图

图5不同处方片剂溶出数据

图6不同处方片剂溶出数据

图7片剂放大处方稳定性试验溶出数据图

图8处方1固体分散体DSC图

图9处方2固体分散体DSC图

具体实施方式

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。

实施例1 本发明固体分散体的制备

工艺过程：①将处方量的HC-1119溶解于丙酮中。

②将含HC-1119的丙酮溶液滴加入搅拌状态下Syloid244FP中，分散均匀。

③将上述样品放入减压干燥器，50℃，-0.08mpa干燥1小时，干燥半小时候进行1次翻盘。收集干燥完成的粉末，在搅拌状态下加入处方量的HPMCAS，加入完成后继续搅拌10分钟，混合均匀即可。

实施例2 本发明固体分散体的制备

工艺过程：①将处方量的HC-1119溶解于丙酮中。

②将含HC-1119的丙酮溶液滴加入搅拌状态下Neusilin US2中，分散均匀。

③将上述样品放入减压干燥器，50℃，-0.08mpa干燥1小时，干燥半小时候进行1次翻盘。收集干燥完成的粉末，在搅拌状态下加入处方量的HPMCAS，加入完成后继续搅拌10分钟，混合均匀即可。

实施例3 本发明片剂的制备

表1 片剂处方

工艺过程：

①称取将处方量固体分散体、HPMCAS、乳糖和颗粒内部的微晶纤维素、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠，采用GLB-25型干法制粒机进行干法制粒。设备参数，饲料速度10RPM，压片速度8RPM，制粒速度20RPM。

②将制得的颗粒与颗粒外部物料微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合采用三维混合机混合20分钟，三维混合机转速45RPM

③混合后的颗粒用12mm浅凹冲压片。

④素片用采用欧巴代21K58794WHITE包衣粉进行包衣，包衣增重3％。

⑤包衣片用铝塑包装机进行内包装，包材为铝箔和PVDC硬片。

以下通过实验例证明本发明的有益效果。

实验例1 本发明HC-1119固体分散体的溶出实验

磷酸盐缓冲液以NaOH将pH调至6.5的包含20mM磷酸钠(Na2HPO4)、47mM磷酸钾(KH2PO4)、87mM NaCl和0.2mM KC1的水溶液。

人工肠液是在磷酸盐缓冲液的基础上，另外加入7.3mM牛磺胆酸钠及1.4mM的1-棕榈酰基-2-油烯基-sn-甘油-3-磷酸胆碱。

将固体分散体加入磷酸盐缓冲液或者人工肠液进行测试。相较于晶体状态的HC-1119，固体分散体HC-1119的最大溶解度应在2-20倍左右。在模拟体内药物代谢的的微量离心试验中(用人工肠液作为释放介质)，270分钟时药物浓度-时间曲线下面积(AUC)应为结晶性HC-1119的2-20倍。将固体分散体做成制剂(片剂、胶囊等)口服给药于人或其它哺乳动物，该固体分散体的药物浓度-时间曲线下面积(AUC)应为结晶型HC-1119的1.25-2倍。

包含HC-1119的固体分散体在体外溶出测试和在人工肠液(MFDS)或磷酸盐缓冲液中能有效提高药物浓度，预示着其在体内具有良好的生物利用度。

实验例2 微量离心实验

通过体外微量离心试验模拟药物在人体内胃肠道的吸收过程。

1、检测步骤

①称量13.27mgHC-1119软胶囊内容物，0.5mg结晶性HC-1119原料药、1.70mg(约400μgAPI)本发明固体分散体至2ml离心管中。

②在离心管中加入2ml人工肠液(MFDS).

③将离心管放置在涡旋振荡器振荡60S(力度调至最大)。

④将离心管放置在离心机中，13000RPM,60S。

⑤在时间点4min,10min,20min,40min,90min,1200min取样约1800μL溶液置于进样瓶中，用0.45μm的滤膜(尼龙，有机滤膜)过滤，移取滤液50μL加入0.95ml的稀释液(抗坏血酸铵(1.7wt％)：乙腈(60:40)中，配成供试液。其余离心管涡旋振荡20s,放入37℃水浴中至下一个时间点取样，重复试验③后的试验步骤。

2、试验结果

表2 本发明固体分散体微量离心实验结果

以上实验结果表明，相较于结晶性HC-1119原料药，HC-1119固体分散体能大幅提高药物在人工肠液中溶解度，并能在270分钟(药物在体内胃肠道停留的时间)维持药物的过饱和浓度在较高水平，药物浓度—时间曲线下面积接近于软胶囊。提示固体分散体在体内的生物利用度接近于软胶囊。

实验例3 本发明HC-1119片剂处方筛选实验

一、固体分散体

1.将以离微量离心溶出数据指标对固体分散体的处方工艺进行筛选。

微量离心方法：

(1)称取约等于0.5mgHC-1119的固体分散体置于2ml离心管中。

(2)加入2mlMFDS试剂，开始计时。

(3)用涡旋振荡器混合60s。

(4)放入微量离心机中，13000RPM,离心1分钟。

(5)取50μl上清液，加入450μl(抗坏血酸钠(1.74％)：乙腈＝60:40)。

(6)涡旋振荡器混合20s，重复步骤3.

(7)涡旋振荡后的样品送HPLC检测含量。

2微量离心结果如下：

固体分散体处方和离心溶出数据见表3和图4；

试验步骤：称取处方量的HC-1119溶解于丙酮中。将丙酮溶液滴加入syloid中，持续搅拌20分钟。50℃，-0.08mpa减压干燥110分钟。称取处方量的固体分散体和HPMCAS，混合5分钟，混合均匀。

根据以上表中微量离心数据可知处方6Cmax最大，同时能维持较长时间的HC-1119过饱和浓度，因此拟定处方6为片剂开发中使用的固体分散体处方。

二、片剂辅料筛选试验

1、将以体外溶出试验曲线为指标进行片剂处方筛选试验

表4 片剂处方初试

	处方1(mg)
		HC-1119	80
Syloidy244fp	80
		HPMCAS	54
乳糖	233
		微晶纤维素	120
交联羧甲基纤维素钠	30
		硬脂酸镁	3
总计	600

根据下图溶出数据可知，溶出数据偏低不超过20％，因此下一步将对溶出影响较大的辅料微晶纤维素、HPMCAS及乳糖和制剂工艺进行筛选(见表5)。

表5 片剂处方工艺筛选

按处方量称定上表中需干法制粒的辅料，进行干法制粒，将制定的颗粒于剩余外加辅料混合，用12mm的浅凹冲压片即得。

2、片剂溶出数据

2.1溶出方法：

溶出介质1：300ml 0.3mol/L HCL(pH1.2)桨法：转速50RPM/分钟。

取样时间点：5分钟，10分钟，15分钟，20分钟，30分钟。

溶出介质2:900ml pH6.8磷酸盐缓冲液。桨法：转速50RPM/分钟。取样时间点：45分钟，60分钟，90分钟，120分钟，150分钟，180分钟，210分钟，240分钟，270分钟，300分钟。

2.2溶出数据(见表6、图5)：

从以上的表格数据和图标中曲线看处方5的具有更高的Cmax，同时能维持更长时间的超饱和浓度，但压的片子外观和脆碎度不高，还将在处方5的基础上进一步优化，考察增加粘合剂和更适合干法制粒的微晶纤维素后的效果(见表7、表8、图6)。

表7 片剂不同处方工艺筛选

经溶出曲线对比和硬度和堆密度的比较，处方7优于处方6，我们将对处方7进行放大试验和稳定性试验。

将处方7放大到150片批量，并将样品放置在密封的玻璃瓶中，与25℃和40℃条件放置一个月，考察样品的稳定性(见图7)。

1：处方：

表9 片剂放大处方

片剂放大处方稳定性试验溶出数据见表10。

由表10中数据和图中曲线可知，样品在40℃和2540℃条件下溶出曲线是稳定的。

进一步放大试验，制备HC-1119片剂1000片固体分散体：

表11 两组固体分解体处方

	处方1(1000片)	处方2(1000片)
			HC-1119	80g	80g
Syloid244FP	120g	80g
			丙酮	240ml	160ml

将处方量的HC-1119溶解于丙酮中，将处方量的Syloid244FP放入HLSH2-6A型高效湿法制粒机中，在搅拌状态下，通过蠕动泵将HC-1119丙酮液滴加入Syloid244FP中，设备参数：底桨：150RPM，侧桨：283RPM。滴加完成后，将固体分散体放入减压干燥箱中，50℃干燥2.5h。进行DSC检测。结果见图8和图9。

从图8和图9中可知，图8没有吸收峰，图9有微小的吸收峰，因此可以判定处方2制得的固体分散体含有微量的HC-1119晶体，处方1制得的固体分散体为无定型粉末。

表12 固体分散体进行含量、有机残留和有关物质检测结果

处方1	含量mg/g	有机残留	杂质B
				检测项目	417.93mg/g	0.13％	0.034％

有机残留为0.13％，低于ICH规定的0.5％的限度，杂质B为0.034％满足制剂需求，因此最终选定处方1为固体分散体制备的最终处方。

2、干法制粒压片包衣，片剂的处方见下表：

表13 本发明片剂配方

工艺过程：①称取将处方量固体分散体、HPMCAS、乳糖和颗粒内部的微晶纤维素、羟丙纤维素和交联羧甲基纤维素钠，采用GLB-25型干法制粒机进行干法制粒。设备参数，饲料速度10RPM，压片速度8RPM，制粒速度20RPM。

②将制得的颗粒与颗粒外部物料微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合采用三维混合机混合20分钟，三维混合机转速45RPM。

③混合后的颗粒用12mm浅凹冲压片。

④素片用采用欧巴代21K58794WHITE包衣粉进行包衣，包衣增重3％。

⑤包衣片用铝塑包装机进行内包装，包材为铝箔和PVDC硬片。

实验例3 本发明固体分散体微量离心测试法

一、实验目的：

通过体外微量离心试验模拟药物在人体内胃肠道的吸收过程。

二、检测步骤

①称量13.27mgHC-1119软胶囊内容物，0.5mg结晶性HC-1119原料药、1.70mg、1.70mg(约400μgAPI)固体分散体至2ml离心管中。

②在离心管中加入2ml人工肠液(MFDS)。

③将离心管放置在涡旋振荡器振荡60S(力度调至最大)。

④将离心管放置在离心机中，13000RPM,60S。

⑤在时间点4min,10min,20min,40min,90min,1200min取样约1800μL溶液置于进样瓶中，用0.45μm的滤膜(尼龙，有机滤膜)过滤，移取滤液50μL加入0.95ml的稀释液(抗坏血酸铵(1.7wt％)：乙腈(60:40)中，配成供试液。其余离心管涡旋振荡20s,放入37℃水浴中至下一个时间点取样，重复试验③后的试验步骤。

三、用Neusilin US2做载体的HC-1119固体分散体的配制。

①处方

HC-1119	80mg
		Neusilin US2	320mg
HPMCAS	27mg
		丙酮	1.07ml

②制备过程

a、将处方量的HC-1119溶解于丙酮中。

b、将含HC-1119的丙酮溶液滴加入搅拌状态下Neusilin US2中，分散均匀。

c、将上述样品放入减压干燥器，50℃，-0.08mpa干燥1小时，干燥半小时候进1次翻盘。

四、试验结果：

表14 本发明固体分散体微量离心测试结果

五、试验结论

相较于结晶性HC-1119原料药，HC-1119固体分散体能大幅提高药物在人工肠液中溶解度，并能在270分钟(药物在体内胃肠道停留的时间)维持药物的过饱和浓度在较高水平，药物浓度—时间曲线下面积接近于软胶囊。提示固体分散体的在体内的生物利用度接近于软胶囊。

Claims (13)

1.一种HC-1119固体分散体，其特征是：它包含下述重量配比的原辅料：

HC-1119 1份、载体材料0.5～7份。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于：所述的辅料还包含沉淀抑制剂。

3.根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于：所述的HC-1119总量的60％w/w以上为无定型态。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的固体分散体，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-1119 1份、载体材料0.5～7份、沉淀抑制剂0.1～5份。

5.根据权利要求4所述的固体分散体，其特征在于：所述的载体材料为Syloid、Neusilin或PVP中的一种或几种；所述的沉淀抑制剂为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

6.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-1119 20份、Syloid 30份、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯40份。

7.根据权利要求5所述的固体分散体，其特征在于；由下述重量配比的原辅料制备而成：HC-1119 80份、Neusilin 320份、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯27份。

8.一种权利要求1～7任意一项所述固体分散体的制备方法，其特征是：所述的固体分散体采用溶剂法、热熔挤出法或喷雾干燥法制备。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：所述的溶剂法包括如下步骤：

a、溶解HC-1119，得到HC-1119溶液备用；

b、将HC-1119溶液滴加入搅拌状态下的载体材料中，分散均匀；

c、干燥，即得。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：a步骤用4～14倍体积量的丙酮溶解HC-1119。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是：c步骤于减压干燥器中进行干燥，50℃，-0.08mpa干燥1小时。

12.一种含有HC-1119片剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：

权利要求1～7任意一项所述的固体分散体200份、沉淀抑制剂160份、崩解剂30份、粘合剂48份、填充剂199份、润滑剂3份。

13.根据权利要求12所述的HC-1119片剂，其特征是：它是由下述重量配比的原辅料制备而成：

权利要求1～9任意一项所述的固体分散体200份、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯160份、乳糖102份、微晶纤维素97份、交联羧甲基纤维素钠30份、羟丙纤维素48份、硬脂酸镁3份。