KR102542275B1 - Hc-1119 제제 및 그 제조방법 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 중량비로, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 1~100중량부, 용매 100~1000중량부, 산화 방지제 0.11~11중량부인 원료 및 보조 재료로 제조되는 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제를 제공한다. 본 발명은 HC-1119연질 캡슐을 더 제공한다. 본 발명의 HC-1119 제제는, HC-1119 원료를 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드에 용해시켜, HC-1119의 용해도를 현저하게 향상시킴으로써, 생체 이용율을 크게 향상시켰고, 최저 혈중 농도 및 노출량의 개체 간의 차이를 줄여, 약물 안전성을 향상시켰다. 본 발명의 HC-1119연질 캡슐은 안정성이 우수하다.

Description

HC-1119 제제 및 그 제조방법 및 용도
본 발명은 구체적으로 안드로겐 수용체 억제제인 HC-1119 제제 및 그 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
HC-1119는 안드로겐 수용체(Androgen Receptor, AR) 억제제로서, 안드로겐과 AR의 결합을 경쟁적으로 억제할 수 있고, AR신호 전달 경로의 전달을 차단하며, 적응증은 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병으로, 전립선암, 유방암이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. HC-1119의 화학명칭은 4-{3-[4-시아노-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5,5-디메틸-4-옥소-2-티오-1-이미다졸리디닐}-2-플루오로-N-트리듀테로메틸벤즈아미드이고, 구조식은 식 1로 표시된 바와 같다.
Figure 112020131694831-pct00001
식Ⅰ
출원번호가 201280052853.9이고, 발명의 명칭이 이미다졸리딘디온(Imidazolidinedione) 화합물 및 용도인 중국특허출원은 화합물 HC-1119을 공개했다.
HC-1119의 물리 화학적 특성 연구 결과에 의하면, HC-1119는 물에 용해되기 어렵고, 체외 실험 결과에 의하면, Caco-2세포 모델을 이용하여 HC-1119의 침투성을 평가한 결과 HC-1119는 침투성이 높은 특성(10μM HC-1119의 겉보기 침투 계수는 11.4~13.6×10-6cm/s)을 갖는 것으로 나타났으므로, HC-1119는 난용성, 고침투성 약물로서, BSC 분류 제2류에 속하고, 약물의 생체 이용율을 향상시키는 것이 약물 개발의 핵심이다.
상기 문제를 해결하기 위해, 본 발명은 HC-1119 제제 및 상기 제제를 함유한 HC-1119 연질 캡슐을 제공한다.
본 발명의 HC-1119 제제는, 중량비로 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 1~100중량부, 용매 100~1000중량부, 산화 방지제 0.11~11중량부인 원료 및 보조 재료로 제조된다.
여기서, 상기 용매는 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드(labrasol), 대두유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 및 카프릴로카프로일 글리세리드로부터 선택되는 1종 이상의 조성물이고,
바람직하게는, 상기 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드는 폴리에틸렌 글리콜 모노 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 트리글리세리드로부터 선택되는 1종 또는 2종이고, 상기 카프릴로카프로일 글리세리드는 카프릴로카프로일 트리글리세리드로부터 선택되고,
바람직하게는, 상기 용매는 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드다.
여기서, 상기 산화 방지제는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 방향족 아민계 산화 방지제로부터 선택되는 1종 이상의 조성물이고,
바람직하게는, 상기 산화 방지제는 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔의 조성물이고, 여기서, 부틸히드록시아니솔은 0.1~10중량부이고, 부틸히드록시톨루엔은 0.01~1중량부이다.
추가적으로, 상기 HC-1119 제제는 중량비로 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 5~55중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 460~980중량부, 부틸히드록시아니솔 0.25~1.5중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.025~0.15중량부인 원료 및 보조 재료로 제조된다.
추가적으로, 상기 HC-1119 제제는 중량비로,
안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 25~55중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 920~980중량부, 부틸히드록시아니솔 0.5~1.5중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.05~0.15중량부;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 15~25중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 460~500중량부, 부틸히드록시아니솔 0.25~0.75중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.025~0.075중량부;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 5~15중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 460~500중량부, 부틸히드록시아니솔 0.25~0.75중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.025~0.075중량부인 원료 및 보조 재료로 제조된다.
추가적으로, 상기 HC-1119 제제는 중량비로,
안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 40중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 958.9중량부, 부틸히드록시아니솔 1중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.1중량부;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 20중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 479.5중량부, 부틸히드록시아니솔 0.5중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.05중량부;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 10중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 479.5중량부, 부틸히드록시아니솔 0.5중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.05중량부;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 12중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 271.5중량부, 부틸히드록시아니솔 0.03중량부, 부틸히드록시톨루엔 0.03중량부인 원료 및 보조 재료로 제조된다.
추가적으로, 한 알의 제제는,
안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 1~100mg, 바람직하게는 80mg;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 25~55mg, 바람직하게는 40mg;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 15~25mg, 바람직하게는 20mg;
또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 5~15mg, 바람직하게는 10mg인 원료 및 보조 재료로 제조된다.
여기서, 상기 제제는 정제, 액상 제제, 연질 캡슐이고, 바람직하게는, 상기 제제는 연질 캡슐이다.
본 발명은 상술한 제제 및 캡슐 쉘로 구성된 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 연질 캡슐을 더 제공하고,
상기 캡슐 쉘은 중량비로 젤라틴 100중량부, 글리세린 20~60중량부, 소르비톨액 20~60중량부 또는 소르비톨 10~50중량부, 이산화 티타늄 0.5~2중량부, 정제수 50~100중량부인 보조 재료로 구성된다.
본 발명은,
(1) HC-1119 원료 약물을 1-150㎛의 입경으로 분쇄하여 준비하는 단계;
(2) 질소 보호 하에, 상기 중량비의 HC-1119 원료 약물, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔을 혼합하고, 40~60℃에서, HC-1119 원료 약물이 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 진공으로 만들고 질소로 치환하면 얻어지는 단계;를 포함하는 상술한 제제의 제조방법을 더 제공했다.
여기서, 단계(2)의 용해 온도는 45℃±3℃이다.
본 발명은 아래 단계들을 포함하는 상술한 HC-1119 연질 캡슐의 제조방법을 공개했다.
1) 캡슐 쉘의 제조 단계:
a 젤라틴 용융 탱크를 70℃로 가열하며, 상기 중량비의 물, 글리세린, 소르비톨액을 추가하고, 20분 동안 교반하며,
b 상기 용액의 일부를 취하고, 상기 중량비의 이산화 티타늄을 추가하며, 고속 전단기로 분산시키고, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가하며,
c 상기 중량비의 젤라틴을 추가하고, 걸쭉한 상태로 분산시키며,
d 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기시켜, -0.06~-0.1Mpa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 50~60℃의 온도 및 비진공 상태에서 밤새 보온한다.
2) 연질 캡슐의 제조 단계:
A 질소 보호 하에, 캡슐 피막의 두께를 0.8mm-1.10mm로, 캡슐 내용물 충전량을 이론적 장입량의 ±5%로 조절하여, 캡슐을 압착하고;
B 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화하고, 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦으며, 25.0~30.0℃의 온도, 25.0% 이하의 습도에서 내용물 수분이 5.0% 미만이 될 때까지 건조시키면 얻어진다.
본 발명은 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병을 치료하는 약물의 제조에서의 상술한 HC-1119 제제의 용도를 더 제공했고, 바람직하게는, 상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암, 유방암이고, 바람직하게는, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명은 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병을 치료하는 약물의 제조에서의 상술한 연질 캡슐의 용도를 더 제공했고, 바람직하게는, 상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암, 유방암이고, 바람직하게는, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명은 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119의 경구 제제를 더 제공하며, 유효량의 HC-1119을 활성 성분으로 하고, 약학적으로 허용되는 보조 재료를 추가하여 제조된 경구 제제이고, 제제 단위마다 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 1~100mg을 포함한다.
상기 제제 단위는 정제의 경우 한 알, 캡슐 제제의 경우 한 캡슐, 과립 제제의 경우 한 봉투 등 약학에서의 일반적인 제제의 제형 단위를 의미한다.
바람직하게는, 제제 단위마다 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 80mg를 포함한다.
바람직하게는, 제제 단위마다 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 25~55mg, 바람직하게는 40mg를 포함하거나,
또는, 제제 단위마다 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 15~25mg, 바람직하게는 20mg을 포함하거나,
또는, 제제 단위마다 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 5~15mg, 바람직하게는 10mg을 포함한다.
본 발명은 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병을 치료하는 약물의 제조에서의 상술한 경구 제제의 용도를 더 제공했고, 바람직하게는, 상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암, 유방암이고, 바람직하게는, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명은 상술한 HC-1119 제제, 상술한 연질 캡슐 또는 상술한 경구 제제를 환자에게 투여하는 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병의 치료 방법을 더 제공하였고,
바람직하게는, 상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암, 유방암이고, 바람직하게는, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명은 환자에게 매회 1~100mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 2일 1회, 또는 3일 1회, 또는 4일 1회, 또는 5일 1회, 또는 6일 1회, 또는 주 1회 투여하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119의 투여 방법을 더 제공하였다.
바람직하게는, 환자에게 매회 80mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회 투여한다.
바람직하게는, 환자에게 매회 25~55mg, 바람직하게는 40mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
또는, 환자에게 매회 15~25mg, 바람직하게는 20mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
또는, 환자에게 매회 5~15mg, 바람직하게는 10mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여한다.
바람직하게는, 상기 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119는 상술한 HC-1119 제제, 상술한 연질 캡슐을 투여하는 방식으로 투여된다.
본 발명은 환자에게 매회 1~100mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회 투여하는, 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병의 치료 방법을 더 제공한다.
바람직하게는, 환자에게 매회 80mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회 투여한다.
바람직하게는, 환자에게 매회 25~55mg, 바람직하게는 40mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
또는, 환자에게 매회 15~25mg, 바람직하게는 20mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
또는, 환자에게 매회 5~15mg, 바람직하게는 10mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여한다.
바람직하게는, 상기 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119는 상술한 HC-1119 제제, 상술한 연질 캡슐을 투여하는 방식으로 투여한다.
여기서, 상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암, 유방암이고, 바람직하게는, 상기 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
본 발명에서, 소르비톨액은 SPI Pharma New Castle에서 구입했고, 모델은 Sorbitol Special™이다.
본 발명의 HC-1119 제제는, HC-1119 원료를 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드에 용해시켜, HC-1119의 용해도를 현저하게 향상시킴으로써, 생체 이용율을 크게 향상시켰고, 최저 혈중 농도 및 노출량의 개체 간의 차이를 줄여, 약물 안전성을 향상시켰다. 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐은 안정성이 우수하다.
임상 약동학 실험에서, 연질 캡슐 제제는 투여량이 절반으로 감소되었을 때 오리지널 약물인 엔잘루타미드의 노출량에 도달할 수 있음을 보여줬고, 최저 혈중 농도(Ctrough)와 노출량(AUC)의 개체 간의 차이를 줄였고, 안전성을 향상시켰다.
분명한 것은, 본 발명의 상기 내용에 근거하여, 해당 분야의 일반적인 기술지식 및 일반적인 수단에 따라, 본 발명의 상기 기본 기술 사상을 벗어나지 않으면서, 다양한 형식의 수정, 대체 또는 변경을 진행할 수 있다.
이하에서는 실시예의 형태의 구체적인 실시방식을 통해, 본 발명의 상술한 내용을 추가로 상세하게 설명할 것이다. 그러나 본 발명의 상술한 주제 범위가 하기 실시예로 제한되는 것으로 이해해서는 안 된다. 본 발명의 상술한 내용을 토대로 구현된 기술은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 구체적인 실시예에 사용된 원료, 설비는 모두 공지된 제품이고, 시판되는 제품을 구매하여 얻을 수 있다.
여기서, 소르비톨액은 SPI Pharma New Castle에서 구입했고, 모델은 Sorbitol Special™이다.
본 발명에서의 약어: CCMG(카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드), BHA(부틸히드록시아니솔), BHT(부틸히드록시톨루엔).
실시예 1. 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 제조
1. 원료 및 보조 재료 처방
본 발명의 원료 및 보조 재료 처방은 표 1에서 나타낸 바와 같다.
[표 1] 본 발명의 원료 및 보조 재료 처방
Figure 112020131694831-pct00002
2. 제조방법
1) 캡슐 쉘의 제조
① 처방량에 따라 소르비톨, 글리세린, 젤라틴, 이산화 티타늄을 취한다.
② 젤라틴 용융 탱크를 열고, 65~70℃로 보온한다.
③ 약 70% 처방량의 정제수를 취하고, 처방량의 소르비톨을 추가하며, 완전히 용해될 때까지 교반한다.
④ 상기 소르비톨액을 젤라틴 용융 탱크로 옮기고, 교반을 시작하며, 70℃까지 가열한다.
⑤ 교반을 정지하고, 처방량의 글리세린을 젤라틴 용융 탱크로 옮기며, 나머지 30% 처방량의 정제수를 취하여 잔여 글리세린을 점차 용해시켜 젤라틴 용융 탱크로 옮긴 다음, 완전히 용해될 때까지 계속하여 교반하고, 70℃까지 가열한 다음, 10min 동안 보온한다.
⑥ 교반을 정지하고, 상기 용액의 일부를 취하며, 처방량의 이산화 티타늄을 추가하고, 고속 전단기(剪斷機)로 분산시키며, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가한다.
⑦ 처방량의 젤라틴을 젤라틴 용융 탱크에 서서히 첨가하고, 교반을 시작하며, 균일하고 걸쭉한 상태로 용해될 때까지 기다린다.
⑧ 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기를 시작하며, -0.06~-0.1Mpa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음 교반을 정지하고, 진공을 정지하여 60℃에서 밤새 보온하여 준비한다.
2) 내용물의 제조
① 사전 처리: BHT 및 HC-1119를 분쇄하여 100메쉬 체를 통과시킨다.
② 처방량에 따라 HC-1119, CCMG, HBA 및 BHT를 취한다.
③ 조제 탱크를 열고, 45℃±3℃으로 보온하며, 처방량의 BHT, BHA, HC-1119를 조제 탱크에 순차적으로 투입하며, 처방량의 CCMG을 서서히 첨가하고, 조제 탱크를 밀봉하며, 질소 가스를 유입시켜 보호하고, 교반을 시작하여, 용액이 맑고 투명해지면 교반 및 가열을 정지하고, 실온으로 냉각시켜 준비한다.
3) 연질 캡슐의 제조
① 캡슐 압착: 내용물을 호퍼로 옮기고, 지속적으로 질소 가스를 채워 보호하며, 캡슐 압착을 시작한다. 충전 과정에서, 외관이 부적합한 캡슐을 수시로 걸러내야 하고, 동시에 캡슐 피막의 두께는 0.8mm-1.10mm로, 캡슐 내용물 충전량은 이론적 장입량의 ±5%로 조절해야 한다.
② 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화하고, 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦는다.
③ 샘플링 측정: 내용물 수분 및 캡슐 피막 수분이 8.0%가 되면 1차 건조 공정을 정지한다.
④ 캡슐을 말린다: 캡슐을 건조실(온도 20~25℃, 습도 RH28~35%)로 옮겨 2차 건조시키고, 3시간마다 샘플링하여 측정하고, 캡슐의 피막 수분이 5.0% 미만, 내용물 수분이 5.0% 미만이면, 캡슐을 말리는 것을 정지한다.
실시예 2. 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 제조
1. 원료 및 보조 재료 처방
본 발명의 원료 및 보조 재료 처방은 표 2에서 나타낸 바와 같다.
[표 2] 본 발명의 원료 및 보조 재료 처방
Figure 112020131694831-pct00003
2. 제조방법
1) 캡슐 쉘의 제조
① 처방량에 따라 소르비톨액, 글리세린, 젤라틴, 이산화 티타늄을 취한다.
② 젤라틴 용융 탱크를 열고, 가열 온도를 70℃로 설정하며, 처방량의 정제수, 소르비톨액, 글리세린을 젤라틴 용융 탱크에 넣고, 20분 동안 교반하여, 균일하게 혼합한다.
③ 상기 용액의 일부를 취하고, 처방량의 이산화 티타늄을 추가하며, 고속 전단기로 분산시키고, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가한다.
④ 처방량의 젤라틴을 젤라틴 용융 탱크에 서서히 첨가하고, 교반을 시작하며, 균일하고 걸쭉한 상태로 용해될 때까지 기다린다.
⑤ 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기를 시작하며, -0.06 ~ -0.1 MPa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음 교반을 정지하고, 진공을 정지하여 60℃에서 밤새 보온한다.
2) 내용물의 제조
① 사전 처리: HC-1119를 미분화 처리하되, D90<20μm이다.
② 처방량에 따라 HC-1119, CCMG, BHA, BHT를 취한다.
③ 하기 작업은 모든 과정에서 질소 가스를 충전하여 보호하며, 조제 탱크를 열고, 처방량의 CCMG(진공으로 만들고, 질소 가스로 치환)을 넣고 45℃±3℃로 승온시켜 보온하며, 처방량의 BHA 및 BHT를 넣고 교반 및 용해시킨다.
④ HC-1119를 조제 탱크에 넣고, 교반을 시작하여, 용액이 맑고 투명해지면, 교반 및 가열을 정지하며, 실온으로 냉각시키고, 200메쉬체로 여과하여 준비한다.
3) 연질 캡슐의 제조
① 캡슐 피막의 두께 조절: 캡슐 피막을 배출하며, 캡슐 피막의 두께(1.00~1.10mm)를 조절하고 공정 매개변수를 테스트한다.
② 관로 청소: CCMG로 테스트하고, 동시에 공정 매개변수 및 장입량을 예비 조절한다.
③ 캡슐 압착 테스트: 공정 매개변수가 안정된 후, 내용물을 호퍼에 넣고 관로를 청소하며, 장입량을 조절한다.
④ 캡슐 압착: 내용물을 호퍼로 옮기고, 지속적으로 질소 가스를 채워 보호하며, 캡슐 압착을 시작한다. 충전 과정에서, 외관이 부적합한 캡슐을 수시로 걸러내야 하고, 동시에 장입량 차이 및 캡슐 피막 두께를 모니터링하며, 모두 ±5% 이내로 조절되어야 하고, 이상이 발견되면 적시에 조절한다.
⑤ 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화한다. 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦고, 깨끗이 닦은 후, 계속 건조시키며, 온도 25.0~30.0℃, 습도 25.0% 이하인 건조 조건에서, 샘플링하여 측정하고, 캡슐의 피막 수분이 5.0% 미만, 내용물 수분이 5.0% 미만이 되면 건조를 정지한다.
실시예 3, 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 제조
Figure 112020131694831-pct00004
2 제조방법
1) 캡슐 쉘의 제조
① 처방량에 따라 소르비톨액, 글리세린, 젤라틴, 이산화 티타늄을 취한다.
② 젤라틴 용융 탱크를 열고, 가열 온도를 70℃로 설정하며, 처방량의 정제수, 소르비톨액, 글리세린을 젤라틴 용융 탱크에 넣고, 20분 동안 교반하여, 균일하게 혼합한다.
③ 상기 용액의 일부를 취하고, 처방량의 이산화 티타늄을 추가하며, 고속 전단기로 분산시키고, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가한다.
④ 처방량의 젤라틴을 젤라틴 용융 탱크에 서서히 첨가하고, 교반을 시작하며, 균일하고 걸쭉한 상태로 용해될 때까지 기다린다.
⑤ 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기를 시작하며, -0.06 ~ -0.1 MPa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음 교반을 정지하고, 진공을 정지하여 60℃에서 밤새 보온한다.
2) 내용물의 제조
① 사전 처리: HC-1119를 미분화 처리하되, D90<20μm이다.
② 처방량에 따라 HC-1119, CCMG, BHA, BHT를 취한다.
③ 하기 작업은 모든 과정에서 질소 가스를 충전하여 보호하며, 조제 탱크를 열고, 처방량의 CCMG(진공으로 만들고, 질소 가스로 치환)을 넣고 45℃±3℃로 승온시켜 보온하며, 처방량의 BHA 및 BHT를 넣고 교반 및 용해시킨다.
④ HC-1119를 조제 탱크에 넣고, 교반을 시작하여, 용액이 맑고 투명해지면, 교반 및 가열을 정지하며, 실온으로 냉각시키고, 200메쉬체로 여과하여 준비한다.
3) 연질 캡슐의 제조
① 캡슐 피막의 두께 조절: 캡슐 피막을 배출하며, 캡슐 피막의 두께(1.00~1.10mm)를 조절하고 공정 매개변수를 테스트한다.
② 관로 청소: CCMG으로 테스트하고, 동시에 공정 매개변수 및 장입량을 예비 조절한다.
③ 캡슐 압착 테스트: 공정 매개변수가 안정된 후, 내용물을 호퍼에 넣고 관로를 청소하며, 장입량을 조절한다.
④ 캡슐 압착: 내용물을 호퍼로 옮기고, 지속적으로 질소 가스를 채워 보호하며, 캡슐 압착을 시작한다. 충전 과정에서, 외관이 부적합한 캡슐을 수시로 걸러내야 하고, 동시에 장입량 차이 및 캡슐 피막 두께를 모니터링하며, 모두 ±5% 이내로 조절되어야 하고, 이상이 발견되면 적시에 조절한다.
⑤ 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화한다. 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦고, 깨끗이 닦은 후, 계속 건조시키며, 온도 25.0~30.0℃, 습도 25.0% 이하인 건조 조건에서 샘플링하여 측정하고, 캡슐의 피막 수분이 5.0% 미만, 내용물 수분이 5.0% 미만이 되면 건조를 정지한다.
실시예 4, 본 발명의 HC-1119연질 캡슐의 제조
Figure 112020131694831-pct00005
2. 제조방법
1) 캡슐 쉘의 제조
① 처방량에 따라 소르비톨액, 글리세린, 젤라틴, 이산화 티타늄을 취한다.
② 젤라틴 용융 탱크를 열고, 가열 온도를 70℃로 설정하며, 처방량의 정제수, 소르비톨액, 글리세린을 젤라틴 용융 탱크에 넣고, 20분 동안 교반하여, 균일하게 혼합한다.
③ 상기 용액의 일부를 취하고, 처방량의 이산화 티타늄을 추가하며, 고속 전단기로 분산시키고, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가한다.
④ 처방량의 젤라틴을 젤라틴 용융 탱크에 서서히 첨가하고, 교반을 시작하며, 균일하고 걸쭉한 상태로 용해될 때까지 기다린다.
⑤ 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기를 시작하며, -0.06 ~ -0.1 MPa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음 교반을 정지하고, 진공을 정지하여 60℃에서 밤새 보온한다.
2) 내용물의 제조
① 사전 처리: HC-1119를 미분화 처리하되, D90<20μm이다.
② 처방량에 따라 HC-1119, CCMG, BHA, BHT를 취한다.
③ 하기 작업은 모든 과정에서 질소 가스를 충전하여 보호하며, 조제 탱크를 열고, 처방량의 CCMG(진공으로 만들고, 질소 가스로 치환)을 넣고 45℃±3℃로 승온시켜 보온하며, 처방량의 BHA 및 BHT를 넣고 교반 및 용해시킨다.
④ HC-1119를 조제 탱크에 넣고, 교반을 시작하여, 용액이 맑고 투명해지면, 교반 및 가열을 정지하며, 실온으로 냉각시키고, 200메쉬체로 여과하여 준비한다.
3) 연질 캡슐의 제조
① 캡슐 피막의 두께 조절: 캡슐 피막을 배출하며, 캡슐 피막 두께(1.00~1.10mm)를 조절하고 공정 매개변수를 테스트한다.
② 관로 청소: CCMG으로 테스트하고, 동시에 공정 매개변수 및 장입량을 예비 조절한다.
③ 캡슐 압착 테스트: 공정 매개변수가 안정된 후, 내용물을 호퍼에 넣고 관로를 청소하며, 장입량을 조절한다.
④ 캡슐 압착: 내용물을 호퍼로 옮기고, 지속적으로 질소 가스를 채워 보호하며, 캡슐 압착을 시작한다. 충전 과정에서, 외관이 부적합한 캡슐을 수시로 걸러내야 하고, 동시에 장입량 차이 및 캡슐 피막 두께를 모니터링하며, 모두 ±5% 이내로 조절되어야 하고, 이상이 발견되면 적시에 조절한다.
⑤ 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화한다. 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦고, 깨끗이 닦은 후, 계속 건조시키며, 온도 25.0~30.0℃, 습도 25.0% 이하인 건조 조건에서 샘플링하여 측정하고, 캡슐의 피막 수분이 5.0% 미만, 내용물 수분이 5.0% 미만이 되면 건조를 정지한다.
이하에서는 실험예를 통해 본 발명의 유익한 효과를 설명한다.
실험예 1. 본 발명의 HC-1119연질 캡슐의 안정성 시험
1. 실험 방법
안정성 시험 방안: 실시예 2에서 생산된 연질 캡슐에 대해 안정성 실험을 진행하였고, 각각 가속 6개월 및 장기 12개월 동안의 안정성 고찰을 진행하였다. 3개 조건을 고찰하였고, 각각 가속 시험(40℃±2℃, 상대 습도(RH) 75%±5%); 중간 조건 시험(30℃±2℃, RH 65%±5%) 및 장기 시험(25℃±2℃, RH 60%±5%)이다. 알루미늄 플라스틱 블리스터 포장으로 포장하고, 외부에 중간 밀봉 백이 배치된다. 각 시점에서, 연질 캡슐의 성상(性狀), 산가, 과산화물가, 관련 물질, 용출률, 항산화제 용량, 수분, 미생물 한도 및 함량을 각각 고찰하였다.
성상: 검출 방법은 눈으로 보는 것이며, 표준은 본 제품은 유사 흰색의 타원형 캡슐, 내용물은 담황색의 유성 액체이고, 침전물이 없는 것이다.
관련 물질: 본 제품의 내용물을 취하고, 고성능 액체크로마토그래피법(중국약전 2015년판 통칙 0512)에 따라 시험하여 검출한다.
항산화제 용량: 본 제품의 내용물을 취하고, 고성능 액체크로마토그래피법(중국약전 2015년판 통칙 0512)에 따라 시험하여 검출한다.
용출률: 본 제품을 취하고, 용출률 측정법(통칙 0931 제2법)에 따라, 0.2%의 로릴 황산 나트륨을 함유하는 염산용액 900ml을 용출 매질로 하고, 회전 속도는 분당 50회전이고, 측정 방법에 따라 조작하고, 30분 후, 적절한 양의 용액을 취하여, 시험 측정한다.
과산화물가: 본 제품의 내용물을 취하고, 지방 및 지방 오일 측정법(통칙 0713) 항목에서의 과산화물가 측정 방법에 따라 측정한다.
산가: 본 제품의 내용물을 취하고, 지방 및 지방 오일 측정법(통칙 0713) 항목에서의 산가 측정 방법에 따라 측정한다.
수분: 본 제품의 내용물을 취하고, 수분 측정법(중국 약전 2015년판 통칙 0832 제1법 1)에 따라 측정한다.
미생물 한도: 본 제품을 취하고, 비멸균 제품 미생물 한도 검사(통칙 1105, 1106 및 1107)에 따라 측정한다.
함량 측정: 고성능 액체크로마토그래피법(중국약전 2015년판 통칙 0512)에 따라 측정한다.
크로마토크래피 조건 및 시스템 적합성 시험: 옥타데실실란(octadecylsilane) 결합 실리카겔을 충전제로서 사용하고, pH 3.0인 인산 수용액-메탄올-아세토니트릴을 유동상으로 하여, 액체 크로마토 그래피법으로 측정한다.
2. 실험 결과:
(1) 안정성 시험 조건 1(가속 시험): 시판 포장으로 포장하고, 고찰 조건은 40℃±2℃이고, RH 75%±5%이다. 가속 시험 결과는 표 1에서 나타낸 바와 같다.
[표 1] 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 가속 시험 결과
Figure 112020131694831-pct00006
(2) 안정성 시험 조건 2(중간 조건 시험): 시판 포장으로 포장하고, 고찰 조건은 30℃±2℃, RH 65%±5%. 중간 조건 시험 결과는 표 2에서 나타낸 바와 같다.
[표 2] 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 중간 조건 시험 결과
Figure 112020131694831-pct00007
(3) 안정성 시험 조건 3(장기 시험): 시판 포장으로 포장하고, 고찰 조건은 25℃±2℃, RH 60%±5%이다. 장기 시험 결과는 표 3에서 나타낸 바와 같다.
[표 3] 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 장기 시험 결과
Figure 112020131694831-pct00008
6개월 동안 가속 조건, 12개월 동안 중간 조건 및 12개월 동안 장기 조건에서 고찰하고, HC-1119 연질 캡슐은 종래 포장 조건에서, 중점을 두고 고찰한 각 품질 지표는 현재 모두 품질 표준에서 정한 한도 범위 내에 있고, 관련 물질, 함량, 용출률, 성상은 0개월과 비교하여 모두 큰 차이가 없고, 제품이 안정적이다.
실험예 2. 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐의 임상 약동학 시험
1. 투여 방식
실시예 2에 의해 제조된 HC-1119 연질 캡슐을 취한다.
(1) 투여량: 매일 80mg(40mg 연질 캡슐 2알)
(2) 투여 방법: 연속 투여, 1일 1회, 첫 투여는 공복에 복용하고, 이후에는 취식에 제한이 없다.
2. 실험 방법
약동학 연구에서, 총 9명의 피험자가 해당 연구에 참여했다.
1) 1회 투여 생체 샘플 수집:
피험자들은 실험 1일째 공복에 약을 1회 복용하였고, 복용 전 0~0.5h 및 복용 후 0.5h, 0.75h, 1h, 2h(±5min), 4h, 8h, 12 h(±15min), 24h(±30min, 2일째 투여 전)에, 각각 혈액 샘플을 1회 채취하고, 각 시점에 정맥혈 3mL을 채취하여, 항응고제 튜브에 넣었다(항응고제의 종류는 구축된 분석 테스트 방법에 따라 결정된다).
2) 연속 투여 생체 샘플 수집:
연속 투여한 7, 21, 35, 42, 56, 70, 84일째 투여 전 0~0.5h, 84일 째 투여 후 0.5h, 0.75h, 1h, 2h(±5min), 4h, 8h, 12 h(±15min), 24h(±30min, 85일 째 투여 전)의 각 시점에 정맥혈 3mL을 채취하여, 항응고제 튜브에 넣었다(항응고제의 종류는 구축된 분석 테스트 방법에 따라 결정된다).
3) 샘플 처리:
샘플은 가능한 빨리 원심 분리하여(약 3000rpm, 10분), 혈장을 분리해야 한다. 분리된 혈장 샘플은 혈장 냉동 튜브에 중복 보관하고, 피험자의 조 번호, 피험자의 이니셜, 수집 시간 및 날짜를 태그를 달아 표기한다. 혈장 샘플은 60℃~-80℃의 냉장고에 가능한 빨리 보관해야 한다. 혈액 샘플 중 하나는 연구센터에 보관되고, 다른 하나는 전문 검사 회사로 운송되어 혈장 약물 농도를 측정한다.
3. 실험 결과
표 4는 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐 80mg 용량의 임상 약동학적 데이터이다.
[표 4] 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐 임상 약동학적 매개변수(2x40mg 규격 연질 캡슐, QD 84일)
Figure 112020131694831-pct00009
표 5는 미국 FDA에 의해 공개된 엔잘루타미드 160mg 용량의 임상 약동학적 데이터이다.
[표 5] 엔잘루타미드 임상 약동학적 데이터 (160mg QD 49일)
Figure 112020131694831-pct00010
HC-1119는 중수소화된 엔잘루타미드이고, 양자의 체외 생물학적 활성은 동일하다. 그러나 임상 약동학 실험에서 HC-1119 연질 캡슐은 투여량이 절반으로 줄어든 경우, HC-1119 80mg이면 엔잘루타미드 160mg보다 낮지 않은 모약(母藥) 노출량 및 혈액 농도에 도달할 수 있음을 나타냈다. HC-1119(80mg)의 경우, 84일째 안정 상태 Ctrough = 18.9μg/mL이고, 엔잘루타미드(160mg)의 안정 상태 Cmin = 12μg/mL보다 높다. HC-1119(80mg)의 경우, 84일째 안정 상태 AUC = 479.7h*μg/mL이고, 엔잘루타미드(160mg)의 안정 상태 AUC = 321.5 h*μg/mL보다 높다. HC-1119 연질 캡슐은 사용량을 낮출 수 있고, 약물 안전성과 약물에 대한 환자의 순응도를 향상시킨다.
동시에, HC-1119 연질 캡슐은 실험 대상 사이에서의 약물의 약동학 파동을 감소시켰다. 데이터의 파동 정도는 표준 편차 계수 CV(coefficient of variation)으로 표시된다. HC-1119(80mg)의 경우, 84일째 안정 상태 Ctrough에 해당하는 CV = 14.5%이고, 엔잘루타미드(160mg)의 안정 상태 Cmin에 해당하는 CV = 29.3%보다 낮다. HC-1119(80mg)의 경우, 84일째 안정 상태 AUC에 해당하는 CV = 14%이고, 엔잘루타미드(160mg)의 안정 상태 AUC에 해당하는 CV = 26.6%보다 낮다. 낮은 CV는 다양한 환자 간에 HC-1119연질 캡슐의 약동학 변동이 작아, 환자 개체 차이로 인한 치료 효과 및 안전성 방면의 위험을 줄일 수 있음을 의미한다. HC-1119 연질 캡슐은 약물 안전성을 추가로 향상시켰다.
결론적으로, 본 발명의 HC-1119 제제는, HC-1119 원료를 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드에 용해시켜 제조된 연질 캡슐 제제를 통해, HC-1119의 용해도를 현저하게 향상시켜, 생체 이용율을 크게 향상시키고, 최저 혈중 농도 및 노출량의 개체 간의 차이를 줄여, 약물 안전성을 향상시켰다. 본 발명의 HC-1119 연질 캡슐은 안정성이 우수하다.

Claims (28)

  1. 중량비로, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 25~55중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 920~980중량부, 부틸히드록시아니솔 0.5~1.5중량부, 및 부틸히드록시톨루엔 0.05~0.15중량부인 원료 및 재료로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    중량비로, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 40중량부, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드 958.9중량부, 부틸히드록시아니솔 1중량부, 및 부틸히드록시톨루엔 0.1중량부인 원료 및 재료로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  3. 제2항에 있어서,
    한 알의 제제는,
    안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 1~100mg, 또는 80mg;
    또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 25~55mg, 또는 40mg;
    또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 15~25mg, 또는 20mg;
    또는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 5~15mg, 또는 10mg인 원료 및 재료로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 정제, 액상 제제, 또는 연질 캡슐인 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제 및 캡슐 쉘로 구성되고,
    상기 캡슐 쉘은 중량비로 젤라틴 100중량부, 글리세린 20~60중량부, 소르비톨액 20~60중량부 또는 소르비톨 10~50중량부, 이산화 티타늄 0.5~2중량부, 정제수 50~100중량부인 재료로 구성되는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 연질 캡슐.
  6. (1) HC-1119 원료 약물을 1~150μm의 입경으로 분쇄하여 준비하는 단계;
    (2) 질소 보호 하에, 상기 중량비의 HC-1119 원료 약물, 카프릴로카프로일 마크로골 글리세리드, 부틸히드록시아니솔 및 부틸히드록시톨루엔을 혼합하고, 40~60℃에서, HC-1119 원료 약물이 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 진공으로 만들고 질소 가스로 치환하면 얻어지는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서,
    단계 (2)의 용해 온도는 45℃±3℃인 것을 특징으로 하는, 제제의 제조방법.
  8. 1) 캡슐 쉘의 제조 단계:
    a 젤라틴 용융 탱크를 70℃로 가열하며, 상기 중량비의 물, 글리세린, 소르비톨액을 추가하고, 20분 동안 교반하며,
    b 용액의 일부를 취하고, 상기 중량비의 이산화 티타늄을 추가하며, 고속 전단기로 분산시키고, 균일하게 분산된 용액을 젤라틴 용융 탱크에 추가하며,
    c 상기 중량비의 젤라틴을 추가하고, 걸쭉한 상태로 분산시키며,
    d 젤라틴 용융 탱크를 밀봉하고, 진공 탈기시켜, -0.06~-0.1Mpa의 진공도를 유지하면서 1시간 동안 교반하고, 50~60℃의 온도 및 비진공 상태에서 밤새 보온하는 단계;
    2) 연질 캡슐의 제조 단계:
    A 질소 보호 하에, 캡슐 피막의 두께를 0.8mm~1.10mm로, 캡슐 내용물 충전량을 이론적 장입량의 ±5%로 조절하여, 캡슐을 압착하고,
    B 캡슐 압착 완료 후, 냉풍으로 드럼에 불어넣어, 정형화하고, 오일 흡수성 면화를 넣어 캡슐을 닦으며, 25.0~30.0℃의 온도, 25.0% 이하의 습도에서 내용물 수분이 5.0% 미만이 될 때까지 건조시키면 얻어지는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제5항에 따른 연질 캡슐의 제조방법.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제제는 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병을 치료하기 위한 것이며,
    상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암 또는 유방암이거나, 또는 거세 저항성 전립선암인 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 연질 캡슐은 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병을 치료하기 위한 것이며,
    상기 안드로겐 신호 전달 경로 의존성 질병은 전립선암 또는 유방암이거나, 또는 거세 저항성 전립선암인 것을 특징으로 하는, 연질 캡슐.
  11. 제3항에 있어서,
    매회 1~100mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회, 또는 1일 2회, 또는 2일 1회, 또는 3일 1회, 또는 4일 1회, 또는 5일 1회, 또는 6일 1회, 또는 주 1회 투여하는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  12. 제11항에 있어서,
    환자에게 매회 80mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하되, 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
  13. 제3항에 있어서,
    환자에게 매회 25~55mg, 또는 40mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
    또는, 환자에게 매회 15~25mg, 또는 20mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하거나,
    또는, 환자에게 매회 5~15mg, 또는 10mg의 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119를 투여하는 것을 특징으로 하는, 안드로겐 수용체 억제제 HC-1119 제제.
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