CN110585124A - 一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雌三醇(或其衍生物)的油性注射剂(又称油性递药贮库)及其制备方法。本发明所述的药物制剂，主药雌三醇(或其衍生物)，辅料可包括溶剂、镇痛剂、分散剂和抗氧化剂，所述的溶剂、镇痛剂、分散剂和抗氧化剂。本发明所述药物制剂是将药物以油性真溶液状态经皮下或肌肉注射给药后会在局部形成贮库，溶解在油性溶液中的药物分子随后缓慢分配进入体内水性间隙，再逐渐进入血循环发挥疗效，因此药物会有一定的缓释效果，缓释效果可控制在2d或者更长时间。

Description

一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种雌三醇(或其衍生物)的油性注射剂(又称油性递药贮库)及其制备方法。

背景技术

核技术和核能的应用取得了极大地社会效益和经济效益，然而广泛的应用相应的带来了核废料与核电站泄漏事故、工业探伤机与工业放射源等设备故障、医源性辐射损伤等核辐射事故的增长趋势，急性放射病患者数量逐渐增加；同时由于国际局势及地缘政治等变化，核武器、核脏弹等由战争、恐怖活动等可能带来的核安全风险大大增加了。

核辐射会对机体造成巨大的伤害，其危害是通过电离辐射与生物结构的直接作用(电离、激发和碰撞)和间接作用(自由基和类自由基活性分子)导致物质结构的损伤，损伤通过分子-细胞-组织-系统逐层传递，起先导致细胞功能紊乱或死亡，进而引发组织、器官功能紊乱或损伤，直到出现可见的临床效应。核辐射事故的特点是机体在短时间内受到大剂量射线暴露，机体损伤广泛，临床表现复杂，目前尚缺乏有效的预防和治疗手段。

随着世界对核安全的重视以及放射治疗的迅速发展，为了预防和减轻核辐射事故对人体健康的巨大危害，很多国家进行了大量的研究，以寻求开发出高效、低毒及易于个体化管理的辐射防护药物。目前，辐射防护药物的研究主要围绕在抗氧化、消除自由基、促进造血、抗炎症和提高机体免疫力等方面，常见的抗辐射药物分为含硫类、细胞生长因子、雌激素类、天然动植物类等。

雌三醇(estriol)，化学名为(16α,17β)-雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,26,7-三醇，其为白色结晶性粉末，在吡啶中易溶，在乙醇、乙醚、氯仿或二氧六环中溶解，在水和植物油中均不溶。雌三醇是体内雌二醇的代谢产物，是一种弱雌活性的雌激素。雌三醇对阴道和子宫颈管具有选择性作用，而对子宫实体及内膜无影响，临床上常用于子宫颈炎，尤其适用于绝经期综合征、老年性阴道炎等疾病的治疗。在临床实践过程中，我国的医药工作者发现了雌三醇还可提高受辐射动物的存活率，能促进造血组织的恢复，减轻放射病人的临床症状。因此对雌激素类抗辐射药物进行了较多的研究，研究发现雌激素类药物对骨髓有核细胞、造血干细胞和祖细胞都有明显的防护作用，能促进它们的恢复且毒副作用较小。雌激素类抗辐射药在照射暴露前后给药均有效果，因此既能用于预防也可用于治疗。目前我国的战储药箱装备的即是雌激素类药物“500”针剂和“523”片剂。雌三醇原料药水中溶解度很低，口服生物利用度很差，为了增加片剂溶解度并提高生物利用度而在甾体母核3位上增加环戊氧基、17位增加α乙炔基，虽然可以增加溶解度并改善生物利用度，但同时也会有更高的雌激素活性以及由此带来的副作用，因此其临床使用受到了限制；现有注射剂为浅灰白色油性混悬液，稳定性较差，且不能过滤除菌，只能采用流通蒸汽灭菌方法，导致最终制剂的酸值、过氧化值和甲氧基苯胺值升高，不良反应发生率升高，注射痛感较高，且混悬液注射时经常出现针头被药物颗粒阻塞的现象，导致注射不易成功，有时需要更换针头、更换注射部位，给患者带来很大痛苦，因此患者依从性很差。

如果利用药物制剂工艺方法制备更佳的油性递药贮库，通过制剂处方工艺的改善，降低不良反应的发生几率和严重程度，就能克服口服制剂溶解度低、生物利用度差的劣势，同时利用油性递药贮库具有一定缓释效果的特点，改善普通制剂需要频繁用药的劣势；同时克服现有油性注射剂不良反应发生率高，患者依从性差等缺点。无论是用于预防/治疗辐射损伤，还是用于治疗因激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎，均能为临床使用提供一种更优的选择。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂。

本发明所述药物制剂是将药物以油性真溶液状态经皮下或肌肉注射给药后会在局部形成贮库，溶解在油性溶液中的药物分子随后缓慢分配进入体内水性间隙，再逐渐进入血循环发挥疗效，因此药物会有一定的缓释效果，缓释效果可控制在2d或者更长时间。因为雌三醇类药物属于雌激素，长期过量使用必然会造成相应的不良反应，而本油性递药贮库可减少使用剂量，同时控制其缓释效果在3～5d内，可以在达到治疗目的的和临床使用方便的同时尽可能的降低不良反应的发生。该药物制剂可用于对可能出现的辐射暴露进行预防或用作辐射损伤的治疗，仍可适用于治疗因激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎。

因此，本发明所述药物制剂的制备思路，是将难溶性药物雌三醇(或其衍生物)溶解于某些优良溶剂中，再用适量油性分散剂稀释至适宜的浓度，根据需要添加适量镇痛剂和抗氧化剂，灭菌后即可得到澄清透明的油性注射剂。

其中，难溶性药物雌三醇的化学结构如下：

其衍生物与雌三醇具有相同的雌甾烷母核，系雌三醇3，16，17位的羟基被包括羰基、羧基、酯基、碳碳烯键、碳碳炔键、环戊氧基等药学上可接受的基团部分或全部取代的产物，不同的取代方式可能改变雌三醇的溶解性和雌激素活性，从而影响其临床应用。

溶剂的选择依据为对主药的溶解性良好、与油性分散剂互溶且人体安全性较高。N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、N、N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃聚乙二醇醚等溶剂可满足本发明对溶剂的所有要求，更优选的为NMP、DMA中的一种或其药学上可接受的任意混合物。

分散剂需与溶剂有良好的互溶性，在药物进入体内后，溶剂快速逸散，分散剂负责调控药物后续的释放过程，在控制药物缓释时长方面起到关键作用。本发明所述的分散剂可选自：天然植物油、人工合成油脂中的一种或多种，优选为油酸乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、茶油、大豆油、芝麻油中的一种或多种，更优选为蓖麻油。

所述的天然植物油，包括蓖麻油、茶油、大豆油、橄榄油、芝麻油、玉米油；

所述的人工合成油脂，包括油酸乙酯、苯甲酸苄酯、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油脂、中长链油。

镇痛剂可选自：苯甲醇、三氯叔丁醇及局部麻醉药利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因中的一种或多种，或者其药学上可接受的任意混合物，以上镇痛剂均能达到减轻注射痛感的效果，考虑到安全性，优先选用苯甲醇，同时苯甲醇对主药还有一定的溶解性。

由于雌三醇或其衍生物易氧化，该药物制剂在制备过程中需采用抗氧化措施，可采用添加抗氧化剂或充氮气保护的方法进行保护，或者两种方法合用。其中，抗氧化剂选自：生育酚(VE)、茶多酚、硫辛酸、L-抗坏血酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)、二丁羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)中的一种或多种，或者其药学上可接受的任意混合物，优选的为为硫辛酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)、二丁羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)中的一种或多种，最优的为硫辛酸。

本发明所述的药物制剂，主药雌三醇(或其衍生物)的含量为10-100mg/ml，辅料可包括溶剂、镇痛剂、分散剂和抗氧化剂，所述的溶剂、镇痛剂、分散剂和抗氧化剂的含量分别为：溶剂100-300mg/ml，镇痛剂10-50mg/ml，分散剂600-900mg/ml，抗氧化剂0-20mg/ml。

本发明的另一个目的在于提供该药物制剂的制备方法。

本发明所述药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)将雌三醇或其衍生物与镇痛剂及抗氧化剂(如使用)溶解于溶剂中，使溶解完全；

(2)缓慢加入分散剂，使混合均匀，肉眼观察澄清，过滤除杂；

(3)再经过滤除菌/射线灭菌后，分装，充氮保护(如使用)，即得。

其中，灭菌方法选用过滤除菌或射线灭菌，优选为过滤除菌。

包装材料可选用安瓿、西林瓶、预灌封注射器和卡式瓶。

本发明的药物制剂给药途径可为皮下注射或肌肉注射。

本发明人体单次给药后缓释效果可持续2d以上，更优选的缓释效果可控制在3～5d。

本发明的另一个目的在于提供该药物制剂在制备预防和/或治疗辐射对人体可能造成的损伤的药物中的应用。

本发明的另一个目的在于提供该药物制剂在制备治疗因激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎的药物中的应用。

辐射暴露对人体伤害极大，且在目前没有特别有效的治疗手段，因此做好预防手段则显得尤为重要，长效制剂在这方面无疑有更大的优势。应用于雌激素缺乏型阴道炎等常规适应症时，也可以避免乳膏、栓剂等的使用不便、易污染衣物等麻烦。

本发明制备的雌三醇油性递药贮库是发明人通过大量实验摸索而得，提供了一种油性注射剂，通过肌肉注射或皮下注射进入体内后，溶剂很快逸散，药物在分散剂的调控下缓慢释放。相比目前临床使用的混悬型注射液，本发明制备的溶液型递药贮库稳定性和刺激性均有很大改善，注射痛苦更小，患者依从性高，而且缓释时长能得到更有效的控制，使其时间不会过长，因而在发挥雌三醇类药物治疗作用的同时，将其由雌性激素带来的副作用控制在较小的范围内，能为临床提供更优的选择。

附图说明

图1、本发明雌三醇注射液与目前临床使用的雌三醇注射液的外观比较

图2、新西兰白兔肌注不同处方雌三醇制剂的血药浓度-时间曲线图

具体实施方式

为了进一步阐明本发明，以下通过案例进一步描述本发明，但本发明不局限于以下实施例和实验例：

实施例1：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇100mg及苯甲醇300mg溶解于1500mg的NMP，超声使溶解完全；

(2)加蓖麻油定容至10ml，超声得淡黄色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，充氮保护，即得。

实施例2：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇200mg、VE 10mg及苯甲醇200mg溶解于1000mg的N-乙基-2-吡咯烷酮，涡旋使溶解完全；

(2)加大豆油定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，即得。

实施例3：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇500mg、硫辛酸100mg及三氯叔丁醇500mg溶解于1000mg的DMF中，涡旋使溶解完全；

(2)加油酸乙酯定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，即得。

实施例4：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇100mg、BHT 5mg及利多卡因200mg溶解于1800mg的DMA中，涡旋使溶解完全；

(2)加蓖麻油定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，即得。

实施例5：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇1000mg、苯甲醇500mg溶解于3000mg的DMA中，涡旋使溶解完全；

(2)加蓖麻油定容至10ml，超声得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，充氮，即得。

实施例6：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇100mg、三氯叔丁醇500mg溶解于2000mg的NMP中，涡旋使溶解完全；

(2)加芝麻油定容至10ml，超声得淡黄色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，充氮，即得。

实施例7：雌三醇衍生物油性递药贮库的制备

组方：

注：衍生物1为：3-环戊醚17-乙炔雌三醇。

(1)将3-环戊醚17-乙炔雌三醇132mg、普鲁卡因300mg溶解于2000mg的四氢呋喃聚乙二醇醚中，涡旋使溶解完全；

(2)加苯甲酸苄酯500mg，再用芝麻油定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，充氮，即得。

实施例8：雌三醇衍生物油性递药贮库的制备

组方：

注：衍生物2为：17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯。

(1)将17aα-D-高炔雌二醇-3-乙酯732mg、三氯叔丁醇500mg和L-AP 100mg溶解于2500mg的NMP中，超声使溶解完全；

(2)用蓖麻油定容至10ml，超声得淡黄色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至预灌封注射器中，每支1ml，即得。

实施例9：雌三醇衍生物油性递药贮库的制备

组方：

注：衍生物3为：尼尔雌醇。

制备方法：

(1)将尼尔雌醇379mg、硫辛酸150mg及苯甲醇200mg溶解于1500mg的DMA中，涡旋使溶解完全；

(2)缓慢加入芝麻油定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)γ射线灭菌，分装至预灌封注射器中，每支1ml，即得。

实施例10：雌三醇衍生物油性递药贮库的制备

组方：

注：衍生物3为：尼尔雌醇。

制备方法：

(1)将尼尔雌醇1010.7mg、硫辛酸200mg及苯甲醇500mg溶解于2400mg的NMP中，涡旋使溶解完全；

(2)缓慢加入蓖麻油定容至10ml，涡旋得淡黄色澄清透明溶液；

(3)γ射线灭菌，分装至预灌封注射器中，每支1ml，充氮保护，即得。

实施例11：雌三醇油性递药贮库的制备

组方：

(1)将雌三醇200mg、苯甲醇300mg溶解于1000mg的四氢呋喃聚乙二醇醚中，涡旋使溶解完全；

(2)用蓖麻油定容至10ml，涡旋得无色澄清透明溶液；

(3)0.45μm滤膜除杂，0.22μm滤膜除菌，分装至西林瓶中，每支1ml，充氮，即得。

实验例1：雌三醇在不同溶剂中的溶解度(25℃)

取3ml西林瓶，分别加入苯甲醇、乙醇、聚乙二醇200、乳酸乙酯、NMP、N-乙基-2-吡咯烷酮、DMF、DMA、四氢呋喃聚乙二烯醚、油酸乙酯1.0ml，分别精密称取雌三醇原料药适量至过饱和状态，充入氮气，避光密闭放置2-3天至达到溶解-沉淀平衡，以无水乙醇作为稀释剂配制待测样品，高效液相检测样品中雌三醇的含量，计算雌三醇原料药在不同溶剂中的溶解度，结果见表1：

表1雌三醇在不同溶剂中的溶解情况

结果显示：雌三醇在DMF中溶解度最高，在NMP、DMA、N-乙基-2-吡咯烷酮中也有较高的溶解度，在四氢呋喃聚乙二醇醚、乙醇、苯甲醇也有一定溶解度，而在PEG200、乳酸乙酯、油酸乙酯、蓖麻油和芝麻油中的溶解度很低，结合考虑溶剂的溶解性、刺激性和人体毒性，本发明优NMP和DMA作为溶剂。

试验例2：分散剂和溶剂混溶性考察

分别精密量取溶媒和缓释调节剂各0.5ml，两两混合，涡旋3min，静置后观察不同溶媒相互混溶情况，结果如表2：

表2不同溶媒混溶情况

结果显示：NMP与全部所选分散剂均可很好互溶，DMA和个别分散剂混合后易分层，处方使用使需注意。

实验例3：抗氧化剂的种类和用量考察

选用实施例1所用处方组成，分别将抗氧化剂替换为下表中的种类和用量，将制得的制剂放入60℃进行10天稳定性考察，用HPLC法检测样品的纯度。

表3抗氧化剂考察结果

实验结果显示：2％硫辛酸的抗氧化效果最好。

试验例4：制剂外观性状观察比较

取实施例制备的样品，与目前临床使用的雌三醇注射液进行制剂外观性状比较，如图1，结果显示：临床使用的雌三醇注射液为浅灰白色混悬液，不透明，久置后可见明显沉淀物，振摇后仍有少量沉淀附着在瓶底；本实验自制的样品为无色或淡黄色澄清透明溶液，无分层等现象。

实验例5：体外黏性观察实验

选取实施例处方制备的样品各10ml，对照选用临床使用的雌三醇注射液(10mg：1ml)，利用NDJ-1旋转式粘度仪测试制剂黏性，各样品均测试6次取其平均值，利用5ml注射器(0.7mm针头)进行顺针性测试，具体结果见表4：

表4不同组方黏性测试结果(mpa/s,20℃,n＝6)

结果显示：实施例处方制备的样品与对照制剂相比，黏度均与对照制剂相仿，注射疼痛和溶血等不良反应的严重程度较低、发生概率不高。顺针性测试结果显示，目前临床使用混悬注射液易发生堵针，常需要拔针重新注射；而实施例中自制的各组方的顺针性良好，不会发生堵针情况。

试验例6：动物局部注射给药刺激性实验

以实施例处方为基础，设计实验给药组如表5：新西兰白兔54只，雌性，体重2.3±0.2kg，实验环境下适应性饲养3d后，所有实验动物左右后肢剃毛并用脱毛剂处理，次日随机分为9组，每组6只，每组随机分为深部肌肉注射组(针头规格0.45)和浅部肌肉注射组(针头规格0.6)各3只，按照给药分组情况，各组动物左后肢股四头肌注射生理盐水1ml，右后肢股四头肌注射相当于相应药物10mg的药物溶液，给药后1h、24h、48h观察并记录动物反应及给药部位情况，随后处死实验动物，剖取股四头肌，纵向切开，肉眼观察注射局部刺激反应并进行病理组织学检查，按表6进行评级,观察结果见表7。

表5待考察动物局部注射给药刺激性的制剂处方组成

表6肌肉注射局部刺激反应评分标准

表7肌肉注射局部刺激反应评分结果

实验结果显示：

深部肌肉注射对注射部位的刺激性(包括充血、出血、变性及坏死)均明显轻于浅部肌肉注射，生理盐水对照侧均未见任何异常。

不同组方的雌三醇油性递药贮库制剂动物局部肌肉注射后的刺激性评级显示，各组刺激性均低于对照组，说明本发明制剂刺激性方面均优于对照制剂，其中实施例1的刺激性最佳。同时也可发现，蓖麻油做分散剂的效果优于大豆油、芝麻油、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，四氢呋喃聚乙二醇醚组的刺激性相对较高，而递注射量的减少有助于降低刺激性。

实验例7：雌三醇油性递药贮库系统在新西兰白兔体内的药代动力学研究

新西兰白兔30只，雌性，体重2.3±0.2kg，随机分为5组，每组6只，按照表8设计的给药分组情况，每组家兔于右后肢腓肠肌外深部注射各组药物溶液1.0ml，注射后轻压给药部位1～2min以防药液外流。记录时间，分别于给药前、给药后2h、6h、12h、24h、48h、72h、96h耳中动脉采集血样(肝素抗凝)1.5ml，3500rpm离心10min，取血清0.1ml，利用LS-MS测定血样中的雌三醇浓度，具体数值见表9，白兔肌注不同处方血药浓度随时间变化曲线见图2.

表8动物体内药物动力学实验分组设计

表9肌注不同处方雌三醇制剂时血药浓度(ng/ml)统计(n＝6)

实验结果显示：本发明所制备的各组雌三醇油性递药贮库相比对照制剂在给药后释放较快，药物肌肉注射后很快吸收入血，血药浓度较高，这是制剂前期部分突释，随后血药浓度快速下降，之后维持在一个相对稳定的水平，缓释效果能维持3～4d。各实施例制剂有相近的药时曲线，表明所选原辅料能达到相似的效果。

结论：通过实验例中本发明所制备的雌三醇油性递药贮库与目前临床上正在使用的雌三醇注射剂的比较可见，本发明制剂的黏性、刺激性和患者依从性方面的表现明显优于对照制剂；动物体内药物动力学实验表明，本发明制剂在3-4d之后血药浓度可降至最低有效浓度以下，而对照制剂至96h血药浓度仍在上升阶段，因此，本发明制剂释放速度快于对照制剂，更有利于雌三醇类药物在发挥预防治疗作用的同时尽可能降低不良反应的发生；对照制剂为油性混悬注射液，稳定性较差，药物粒子易聚集增大，而本发明制剂为油性溶液，且加入适当的抗氧化剂，稳定性良好。说明本发明制剂稳定性良好，缓释效果适宜，刺激性、注射疼痛等不良反应轻微，能为临床使用提供一种更优的选择。

Claims (13)

1.一种含有雌三醇或其衍生物的油性注射剂(又称油性递药贮库)，由雌三醇或其衍生物、溶剂、镇痛剂和分散剂组成，该制剂为无色或淡黄色澄清透明的油性注射液。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的雌三醇衍生物，是指雌三醇3,16,17位的羟基被包括羰基、羧基、酯基、碳碳烯键、碳碳炔键、环戊氧基等药学上可接受的基团部分或全部取代的产物。

3.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的溶剂选自：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、N-乙基-2-吡咯烷酮、N、N-二甲基甲酰胺(DMF)、N、N-二甲基乙酰胺(DMA)、四氢呋喃聚乙二醇醚之一，或者任意的混合物；优选的为NMP、DMA中的一种或其药学上可接受的任意混合物。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的镇痛剂选自：苯甲醇、三氯叔丁醇、局部麻醉药利多卡因、普鲁卡因、罗哌卡因、布比卡因中的一种或多种，或者其药学上可接受的任意混合物，优选为苯甲醇。

5.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的分散剂选自：天然植物油、人工合成油脂中的一种或多种，优选为油酸乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、茶油、大豆油、芝麻油中的一种或多种，更优选为蓖麻油。

6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，在制备过程中需采用抗氧化措施，可采用添加抗氧化剂和/或充氮保护。所述抗氧化剂选自：茶多酚、生育酚(VE)、硫辛酸、L-抗坏血酸、L-抗坏血酸棕榈酸酯(L-AP)、二丁羟基甲苯(BHT)、丁基羟基茴香醚(BHA)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)、没食子酸丙酯(PG)中的一种或多种，或者其药学上可接受的任意混合物，优选的为硫辛酸、L-AP、BHT、BHA中的一种或多种，最优的为硫辛酸。

7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，制剂中雌三醇或其衍生物的含量为10-100mg/ml，溶剂100-300mg/ml，镇痛剂10-50mg/ml，分散剂600-900mg/ml，抗氧化剂0-20mg/ml。

8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，在制备过程中需采用除菌措施，可采用过滤除菌或射线灭菌，优选为过滤除菌。

9.根据权利要求1所述的药物制剂，其组方可以但不限于以下处方：

10.权利要求1所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将雌三醇或其衍生物与镇痛剂及抗氧化剂(如使用)溶解于溶剂中，使溶解完全；

(2)缓慢加入分散剂，使混合均匀，肉眼观察澄清，过滤除杂；

(3)再经过滤除菌/射线灭菌后，分装，充氮保护(如使用)，即得。

11.权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的制剂采用的包材可以是安瓿、西林瓶、预灌封注射器或者卡式瓶。

12.权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述的制剂给药途径为皮下注射或肌肉注射。

13.权利要求1所述的药物制剂，适用于预防和/或治疗辐射对人体可能造成的损伤，以及治疗因激素缺乏而引起的泌尿生殖道萎缩和萎缩性阴道炎的药物中的应用。