CN1283990A - 含有氢化蓖麻油的长效注射制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的长效注射制剂。这些制剂包含:(a)一种选自下列成分的治疗药物如:杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长促进剂及油溶性的NSAIDS;(b)氢化蓖麻油及(c)一种疏水性载体,该载体包含(i)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或它们的联合及(ii)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯或它们的联合。在此也提供了一种通过胃肠外给予本发明制剂来治疗或预防多种疾病的方法。

Description

含有氢化蓖麻油的长效注射制剂
相关申请的相交参考
参照1997年12月3日提交的美国临时申请序列号60/067，374。该申请以及此中引用的所有文件和在文件中引用的所有文件均在此通过引用作参考。
本发明的概述
本发明是关于当用氢化蓖麻油及疏水的或水不能混溶的载体制备含有某些治疗药物的注射制剂时我们观察到出人意料的长时间活性。因此，本发明的目标之一就是提供此延长的治疗作用。另一个目的是描述可应用在长效制剂中的治疗药物。再一个目的就是提供可以用于这些制剂中的其它成份。在阅读了下列说明书后，另外的各种目的将显而易见。
本发明的背景
在本发明制剂中使用的治疗药物是本发明相关的医师所熟知的。本发明制剂打算使用的各类治疗药物包括杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长促进剂及油溶性的、非甾体抗炎药(NSAIDS)。在这些类别的治疗药物中，具体类的化合物包括如阿维菌素、密比霉素、nodulisporic acid及它的衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑及COX-2抑制剂。
阿维菌素和密比霉素类化合物对广泛的体内体外寄生物均是有效的驱肠虫药和抗寄生虫药。属于这些类别的化合物是天然化合物或它们的半合成衍生物。这两类化合物的结构密切相关并且它们都有一个复合的16元大环内酯环，可是密比霉素类在内酯环的13位不含有双糖取代基。Albers-Schonberg等在美国专利4，310，519中公开了天然产物阿维菌素类，并且Chabala等在美国专利4，199，569中公开了22，23-二氢阿维菌素类化合物。关于阿维菌素类的讨论一般包括对它们在人以及动物中的用途的讨论，可见“双氢除虫菌素和阿维菌素”W.C.Campbell编辑，Springer-Verlag，New York(1989)。在Aoki等的美国专利3，950，360中以及在“The MerckIndex”第12版，S.Budavari编辑，Merek&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引述的各种参考资料中介绍了天然存在的密比霉素类。在本领域，人们熟知这些类别的化合物的半合成衍生物并且在如美国专利5，077，308、美国专利4，859，657、美国专利4，963，582、美国专利4，855，317、美国专利4，871、719、美国专利4，874，749、美国专利4，427，663、美国专利4，310，519、美国专利4，199，569、美国专利5，055，596、美国专利4，973，711、美国专利4，978，677及美国专利4，920，148中进行了描述。
欧洲专利申请413，538涉及一种含有阿维菌素化合物及甘油三乙酸酯的可注射制剂。欧洲专利申请535，734涉及一种在一种疏水载体如甘油三乙酸酯中含有阿维菌素化合物及氢化蓖麻油的可注射制剂。据说，该两个欧洲专利申请中的制剂对动物都可提供多达42天的有效的抗体内及体外寄生物的作用。这两个申请都没有建议或指出怎样控制所述制剂的成分以便使疗效达到42天以上。
Nodulisporic acid及它的衍生物是一类本领域医师所熟知的杀螨虫、抗寄生物、杀虫及驱肠虫的药物。这些化合物常常用于治疗或预防人及动物感染。例如，在美国专利5，399，582及WO 96/29073中描述了这些化合物。另外，这些化合物可以与其它杀虫剂、杀寄生物药及杀螨剂联合给药。该类联合包括驱肠虫剂，如上面讨论的那些药包括双氢除虫菌素、阿维菌素和emamectin，以及其它药物如噻苯达唑、苯硫氨酯或morantel；苯基吡唑类如氟虫腈；及昆虫生长调节剂如虱螨脲(lufenuron)。本发明也包括此类联合。
通常，为本发明准备了所有类别的杀虫剂。这类杀虫剂的实例之一包括取代的吡啶基甲基衍生物如吡虫啉。例如，在美国专利4，742，060或EP 892，060中描述的这类药物。熟练医师完全可以决定哪一个个体化合物可用于本发明制剂中以便治疗一种特定的昆虫感染。
苯基吡唑是另一类杀虫剂，该类杀虫剂对所有的害虫包括吸血害虫(如动物身上的寄生虫蜱、蚤等)具有优秀的杀虫活性。这类药物是通过作用于无脊椎动物的γ-丁酸受体杀死昆虫。例如，在美国专利号5，567，429、美国专利号5，122，530及EP 295，117中描述的此类药物。熟练医师完全可以决定可用于本发明制剂的个体化合物。
昆虫生长调节剂是另一类杀虫剂或杀螨剂，也为本发明准备了此类化合物。属于该组的化合物是医师所熟悉的，并且该组化合物属于广泛的不同的化学类型。这些化合物全部是通过干扰害虫的发育或生长而起作用。例如，在美国专利3，748，356、美国专利3，818，047、美国专利4，225，598、美国专利4，798，837和美国专利4，751，225以及EP 179，022或U.K.2，140，010中描述了这些昆虫生长调节剂。再有，熟练医师完全可以决定可用于本发明制剂的个体化合物。
雌激素、孕激素和雄激素所涉及的化合物类型也是本领域医师所熟悉的。事实上，雌激素和孕激素是最广泛的处方药之一并且常常被单独或联合用于避孕或用于绝经后妇女的激素替代治疗。雌激素和孕激素存在于自然界或者可合成制备。该类化合物也包括雌激素或孕激素受体拮抗剂。抗雌激素类如三苯氧胺和氯米芬常被用于治疗乳腺癌和不育症。抗孕激素类常被用作避孕剂和抗癌药以及用于引产或终止妊娠。
雄激素和抗雄激素类在结构上与雌激素和孕激素有关，因为它们也是由胆甾醇生物合成。这些化合物是以睾酮为基础。雄激素常用于性腺机能减退症及促进肌肉发育。例如，抗雄激素常用于治疗前列腺增生和前列腺癌、痤疮及男性脱发以及抑制发生性犯罪的男性的性欲。例如，在“Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics，”第9版，J.G.Handman and L.Elimbird编辑，Ch.57 to60，第1411-1485页，McGraw Hill，New York(1996)或“Principles ofMedicinal Chemistry，”第2版，W.O.Foye编辑，Ch.21，第495-559页，Lea&Febiger，Philadelphia(1981)中描述了雌激素、孕激素和雄激素。
雌激素、孕激素和雄激素也常用于畜牧业，作为食品动物的生长促进剂。本领域皆知这些类别的化合物在动物体内像生长促进剂类固醇一样起作用，这些动物如牛、羊、猪、鸡、兔等。例如，在美国专利5，401，507、美国专利5，288，469、美国专利4，758，435、美国专利4，686，092、美国专利5，072，716及美国专利5，419，910中描述了促进动物生长的传递体系。
在本领域NSAIDS是熟知的。属于这类的化合物包括水杨酸衍生物、对氨基酚衍生物、吲哚及茚乙酸、杂芳基乙酸、芳基丙酸、邻氨基苯甲酸(芬那酸)、烯醇酸、链烷酮。NSAIDS通过不可逆的或可逆的抑制环加氧酶从而干扰前列腺素的生物合成来发挥作用。也包括COX-2抑制剂，它们是通过抑制COX-2受体起作用。该组化合物具有止痛、退热及非甾体抗炎的性质。例如，在Goodman and Gilman的27章617-658页或在Foye的22章561-590页以及在美国专利3，896，145、美国专利3，337，570、美国专利3，904，682、美国专利4，009，197、美国专利4，223，299及美国专利2，562，830中描述了属于这些类别的化合物，以及在The Merck Index中所列的特殊试剂也属于这些类别的化合物。本发明包括那些油溶性的化合物。
通过下列本发明的详细述公开了各种实施方案或者说从下列本发明的详述中各种实施方案显而易见并包括于其中。
本发明的详述
本发明涉及长效注射制剂，所述制剂可用于人类及兽医药物，这将取决于所选择的具体的治疗药物以及所治疗的适应症。本发明的制剂含有：
(a)一种选自下列的治疗药物如：杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长促进剂及油溶性的NSAIDS，
(b)氢化蓖麻油，及
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或它们的联合，
(ⅱ)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯和辛酸/癸酸三甘油酯。
更优选的长效注射制剂为其中含有下列的制剂
(a)一种选自下列的治疗药物：阿维菌素、密比霉素、nodulisporicacid及它的衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、苯基吡唑及COX-2抑制剂，
(b)氢化蓖麻油，及
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或它们的联合，
(ⅱ)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯或它们的联合。
本发明制剂显著延长活性持续时间。术语“酰基”意指一个有机酸基团，其中所述羧基的OH被一些其它的取代基所取代，即其中R为如C1-C10烷基或碳环芳基或杂芳环基团的RCO。这类基团的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基及苯甲酰基。术语“延长活性持续时间”意指延长治疗药物的活性超出了正常期间，该正常期间是指将使用一种常规的、先有技术使用的载体的治疗药物注射给宿主时所产生的活性持续时间。因为在本领域人们熟知常规的注射制剂，因此一个熟练的医师很容易理解该术语的意思。通常而言，根据药物、宿主及病情，可将活性延长从120天到180天。延长药物的持续时间优选从14天到180天、30天到150天、42天到120天及60天到90天。尽管不希望被理论束缚，但是我们认为观测约6、8、10、12、16及20周的活性的增加是因为本发明制剂大大地增加了组织中血浆的浓度，延长时间周期约2周至约24周。关于阿维菌素和密比霉素，较先前的阿维菌素或密比霉素的注射制剂而言，已发现本发明制剂可显著延长体内和体外的杀寄生物持续时间。另外，本发明制剂在42天时提供的阿维菌素和密比霉素血浆水平较先前的长效制剂更高，因此对所有相关的寄生物产生效力。
优选的长效注射制剂含有：
(a)大约1.0到约10％(w/v)的治疗药物，
(b)大约1到约3％(w/v)的氢化蓖麻油，及
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)大约30到约45％(v/v)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯；及
(ⅱ)大约55到70％(v/v)乙酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯。
甚至更优选的是含有大约1.0到约5.0％(w/v)治疗药物的上述制剂。特别优选的是含有大约2.5到约5.0％治疗药物的本发明制剂。
特别优选的本发明长效制剂含有：
(a)一种阿维菌素或密比霉素化合物，
(b)氢化蓖麻油，及
(c)甘油三乙酸酯及乙酰化单甘油酯。
在一个尤其优选的实施方案中，所述长效制剂含有：
(a)大约1.0到约5.0％(w/v)的阿维菌素或密比霉素化合物，
(b)大约0.5到约3.5％(w/v)的氢化蓖麻油，及
(c)大约30到约45％(v/v)的甘油三乙酸酯及大约55到约70％(v/v)的乙酰化单甘油酯。
在最优选的实施方案中，所述长效制剂含有：
(a)3.15％(w/v)的双氢除虫菌素，
(b)1％(w/v)的氢化蓖麻油，及
(c)40％(v/v)的甘油三乙酸酯及多达60％(v/v)的乙酰化单甘油酯。
本发明的另一方面是提供通过给予含有适当治疗药物的单剂量长效注射制剂预防或治疗需要的宿主被寄生物或昆虫感染的方法。例如，一般而言，维持周期从大约一个月到大约六个月，这取决于所用药物、宿主及所治疗的适应症。我们观察到延长的活性持续时间从大约2个月到5个月，尤其是从3个月到4个月。本发明的另一个方面是通过给予根据本发明的单一长效制剂促进动物生长，该制剂中治疗药物为雌激素、孕激素或雄激素。本发明的另一方面是通过给予单剂量按照本发明的制剂治疗需要的宿主炎症、疼痛或发烧的延长的时间阶段的方法，在该制剂中治疗药物为油溶性的NSAIDS。本发明一个特别优选的方面是提供预防或治疗家畜被寄生物感染最少达42天的方法，该方法包括给予所述家畜单剂量的按照本发明的长效注射制剂，在该制剂中治疗药物为阿维菌素或密比霉素。
用于本发明制剂中的治疗药物包括所有已知的阿维菌素类、密比霉素类、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、油溶性的NSAIDS、苯基吡唑、取代的吡啶基甲基化合物及像昆虫生长调节剂一样发挥作用的试剂，在用于它们的目的用途时它们在本发明制剂中是可配伍的。适合时，可将这些化合物的酯和酰胺衍生物以及它们的盐考虑在内。本领域的医师熟知属于这些类别治疗药物的具体化合物。同样，所述医师熟知具体的疾病以及精确的剂量。
阿维菌素类和密比霉素类具有相同的16元大环内酯环，可是密比霉素类在所述内酯环的13位不含有双糖取代基。
虽然本领域已知许多阿维菌素类化合物，但是这类化合物的一个代表结构如下所示：
Figure 9881336100141
其中在22，23-位的虚线表示一个单键或双键；R1为氢或羟基，前提为只有当虚线表示一个单键时R1才存在；R2为1到6个碳原子的烷基或3到6个碳原子的链烯基或3到8个碳原子的环烷基；R3为羟基、甲氧基或=NOR5其中R5为氢或低级烷基；而R4为氢、羟基或
Figure 9881336100142
其中R6为羟基、氨基、单或双低级烷基氨基或低级链烷酰氨基。
优选的化合物为阿维菌素Bla/Blb(阿巴菌素)、22，23-二氢阿维菌素Bla/Blb(双氢除虫菌素)及阿维菌素Bla／Blb的4”-乙酰氨基-5-酮肟(ketoximino)衍生物。阿巴菌素和双氢除虫菌素皆被认为是广谱抗寄生物试剂。阿巴菌素和双氢除虫菌素的结构如下所示：
Figure 9881336100151
其中对阿巴菌素而言虚线代表双键并且R1不存在，而对双氢除虫菌素而言该双键代表一个单键并且R1为氢；R2为一个异丙基或仲丁基。
阿维菌素Bla/Blb的4”-乙酰氨基-5-酮肟衍生物具有如下的结构式：其中R2为异丙基或仲丁基。
通常制备的阿维菌素产物是一个混合物，其中R2为仲丁基的化合物至少为80％而R2为异丙基的化合物不超过20％。其它优选的阿维菌素类包括ememectin、epinomectin及doramectin。在美国专利5，089，490及EP 214738中公开了doramectin。该化合物具有如下结构：
Figure 9881336100161
在本发明制剂中特别优选双氢除虫菌素。密比霉素的代表结构为密比霉素α1：
Figure 9881336100162
一个特别优选的密比霉素是moxidectin，其结构如下：
Figure 9881336100171
在美国专利号5，089，490中公开了该化合物。
本发明所包括的杀虫剂也是本领域所熟悉的，并且这类化合物包括取代的吡啶基甲基衍生物及苯基吡唑。一个特别优选的取代的吡啶基甲基衍生物是吡虫啉。一个特别优选的苯基吡唑化合物是氟虫腈，其化学名为5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基吡唑。本领域熟知氟虫腈是作为一种蚤和虫蜱的药物。另外的本发明所包括的杀虫剂包括昆虫生长调节剂。特别优选的昆虫生长调节剂包括除虫脲、虱螨脲、烯虫酯、phenoxycarb、吡啶醇及灭蝇胺。
医师熟知具体的雌激素、孕激素及雄激素化合物。属于这一类的特别优选化合物包括黄体酮、苯甲酸雌二醇及乙酸去甲雄三烯醇酮。
医师也熟知油溶性的NSAIDS。优选的NSAIDS类为乙酸吲哚、茚(indecene)乙酸和杂芳基乙酸。特别优选化合物包括吲哚美辛、酮咯酸、卡布洛芬(caprofen)、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生及保泰松。
氢化蓖麻油是经过精练、氢化并除臭的蓖麻油，主要含有羟基硬脂酸的甘油三酯。用制备氢化蓖麻油领域技术人员所知的常规技术可容易地制备氢化蓖麻油，并且可从NL Industries以商品名“ThixcinR”购买获得适宜形式的氢化蓖麻油。尽管不希望被理论所束缚，但似乎是当疏水性载体从注射点扩散以后，氢化蓖麻油这种疏水性的蜡状固体被留在注射点锁住治疗药物；正是这种疏水氢化蓖麻油/治疗药物基质形成了活性物质的“储存”从而使活性物质在延长时间内缓慢地从注射点释放出来。本发明制剂含有近1％(w/v)的氢化蓖麻油。
本发明制剂的氢化蓖麻油含有下列物质的混合物：
(ⅰ)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯、油酸乙酯或它们的联合，及
(ⅱ)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯或它们的联合。
在本领域，这些化合物以及它们的来源都是人们所熟悉的。例如，甘油三乙酸酯(三乙酸甘油酯)及乙酰化单甘油酯(可从QuestInternational以商品名“Myvacet 9-45”购买获得)。在本发明制剂中使用时，成分(ⅰ)与成分(ⅲ)的比例通常为45∶55到30∶70；优选的比例大约为40∶60。除了氢化蓖麻油、治疗药物及疏水性载体外，所述制剂可以含有其它惰性成分如抗氧剂或防腐剂。可将如棓酸丙酯、BHA(丁基化羟基苯甲醚)、BHT(丁基化羟基甲苯)、一硫代甘油等抗氧剂加入该制剂中。加入所述制剂中的抗氧剂的量通常为大约0.01到大约2.0％(w/v)。适宜用于所述制剂中的防腐剂如对羟苯甲酸酯类(对羟苯甲酸甲酯和/或对羟苯甲酸丙酯)的用量范围在大约0.01到大约2.0％(w/v)。
通过将分散于乙酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯中的氢化蓖麻油加入到含有治疗药物和其它惰性成分的甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯的溶液中并混合该液体直到均匀，从而制备本发明的长效注射制剂。因为该长效制剂将用于注射，所以必须杀菌。当使用阿维菌素或密比霉素化合物时通常应避免加热杀菌，因为这些化合物在高压灭菌的温度下是不稳定的。在溶解的固体情况下优选膜除菌而对氢化蓖麻油优选γ杀菌。将无菌的氢化蓖麻油分散于无菌的产品中然后进行无菌包装。
本发明制剂同样适用于其它用于注射的化合物，只要这些化合物可溶于氢化蓖麻油与疏水性载体的混合物即可。可用于该制剂的另外化合物是其它的抗寄生虫试剂和抗生素、治疗性维生素及矿物添加物以及其它增加疗效的试剂，这些试剂能使它们的疗效延长一长的时间。而且这些化合物也是医师所熟悉的。
本发明长效制剂通过肌内或皮下注射给予温血动物如人、牛、羊、猪、猫、狗、马等等。治疗药物的量取决于个别的治疗药物、所治疗的动物、病情及病情的严重程度。这些因素的确定是在医师熟练水平的范围内。通常，这类制剂一般含有大约0.0005到约50％(w/v)的治疗药物。优选的制剂含有大约0.01到10％(w/v)的治疗药物，并且特别优选的制剂含有大约2.5到大约5％(w/v)的治疗药物。对于阿维菌素或密比霉素，这些制剂一般制备成按约0.1到约2mg/kg活性成分给药，优选约0.4到约0.85mg/kg活性成分而最优选约0.6到约0.7mg/kg活性成分。治疗50kg体重的动物优选的剂量约为1ml，该制剂每ml溶液含有大约5到约50mg活性药物或大约0.5到约10％(w/v)的活性药物，优选含有约2.5到约5％的活性药物。可是，根据所述化合物的活性及治疗的动物，可使用低至约0.3％(w/v)活性成分的剂量。对于nodulisporic acid及其衍生物而言，优选含有约0.0005到约5％(w/v)活性成分的制剂。
本发明制剂提供了延长的治疗周期。对于阿维菌素和密比霉素而言抗体内和体外寄生物可获得最小42天的活性期而不引起组织刺激。本领域技术人员可以容易地确定其它治疗药物的延长时间，并且是通过如治疗药物、病情、宿主及感染的严重程度等因素进行确定。虽然，先前报告在甘油三乙酸酯中含有氢化蓖麻油的阿维菌素制剂与未含氢化蓖麻油的制剂相比产生了延长的血浆水平，但是并没有对所有相关的寄生物种属达到目标42天的有效血浆水平。相反使用阿维菌素或密比霉素的本发明制剂在42天及42天以上惊人地提供了显著更高的血浆水平。本发明制剂也能有效地抗蜱及人肤蝇分别达75天及140天以上。
提供下列实施例以使人们可以充分理解本发明。这不能解释为对本发明的限制。
                 实施例1
药物               ％              用量
双氢除虫菌素    3.15％(w/w)       17.6g
棓酸正丙酯      0.02％(w/w)       0.10g
ThixcinR        1.0％(w/w)        5.0g
甘油三乙酸酯    40.0％(w/w)       200.0g
Myvacet 9-45    适量100％(w/w)    适量到500.0g
将甘油三乙酸酯加入棓酸正丙酯和双氢除虫菌素的锥形瓶中并混合直到棓酸正丙酯溶解。将Myvacet 9-45置于在50℃水浴中的非玻璃烧杯中并用分散搅拌器低速混合直到内含物达到50℃。然后将Thixcin R缓慢地加入到正混合的Myvacet 9-45涡中。当加完所有的Thixcin R后，将搅拌器的速度缓慢地增加到60rpm并持续混合20分钟。将烧杯从水浴移开并使其冷却至30℃，同时以约25rpm的速度持续混合。将甘油三乙酸酯的溶液加入到Thixcin R/Myvacet 9-45的混合物中并混合液体直至均匀。
                   实施例2
药物                   ％              用量/2000L
双氢除虫菌素        3.15％(w/w)        63.0kg
甘油三乙酸酯        40.0％(v/v)        800.0L
氢化蓖麻油          1.0％(w/w)         20.0kg
BHT                 0.02％(w/v)        0．4kg
对羟基苯甲酸甲酯    0.18％(w／v)       3.6kg
对羟基苯甲酸丙酯    0.02％(w/v)        0.4kg
Myvacet 9-45       适量100％(v/v)     适量到1200.0L
将双氢除虫菌素、BHT、对羟基苯甲酸甲酯及对羟基苯甲酸丙酯溶解于800L甘油三乙酸酯中，并将该溶液除菌过滤到装有一个搅拌器的2000L槽中。除菌过滤Myvacet 9-45到150L槽中，该槽可维持60℃批料温度并装有一个搅拌器及具有无菌加入无菌粉末的能力。将经γ射线灭菌的氢化蓖麻油分散在Myvacet 9-45中并加热分散体到50℃，然后通过微流化器将其转移到甘油三乙酸酯的溶液中。混合该液体直至均匀然后用低密度的聚乙烯容器进行无菌包装。
                     实施例3
按照630mcg/kg体重的剂量皮下给药一次，测量两种制剂在牛体内的双氢除虫菌素血浆水平，其中制剂Ⅰ含有双氢除虫菌素3.15％、棓酸正丙酯0.02％、Thixcin R 1.5％及甘油三乙酸酯适量至100％；制剂Ⅱ具有实施例2给出的组分。制剂Ⅰ测试动物十只而制剂Ⅱ测试动物六只。测得的平均血浆水平(ng／ml)见下表：
                 给药后天数制剂   3     14    21    28    35    42Ⅰ    80    18    10    6     4     2Ⅱ    21    25    22    16    13    9
在第70天测得制剂Ⅱ的平均血浆水平超过3ng／ml。
制剂Ⅰ在42天的血浆水平(2ng/ml)对肿孔古柏线虫及细颈线虫属不足以产生效力，因为对这两种寄生虫要求双氢除虫菌素血浆水平达3到4ng／ml。
                   实施例4
为有利于大规模成批的生产，开发了下列方法，该方法产生的产物满足与实施例2生产的产物的相同释放规格。该药方也与实施例2使用的药方相同。将双氢除虫菌素、BHT、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯溶解于甘油三乙酸酯和Myvacet 9-45的混合物中。该溶液通过过滤除菌。用一个管线喷射器(educator)/匀浆器将经γ射线灭菌的氢化蓖麻油无菌分散在无菌溶液中。所述的管线系统可以是Flashblend系统。加热该产物并通过该系统反复循环直到该产物温度由42℃到50℃。然后无菌包装该产物。
已经详细描述了本发明的优选实施方案，人们可以理解在以上说明书中阐述的具体细节不能限制所附的权利要求所限定的本发明，因为许多明显的变化可能并没有偏离其宗旨或偏离其范围。

Claims (38)

1．一种含有下列成分的长效注射制剂：
(a)一种选自下列成分的治疗药物：杀虫剂、杀螨剂、杀寄生物药、生长促进剂及油溶性的NSAIDS，
(b)氢化蓖麻油，及
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或它们的联合；和
(ⅱ)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯或它们的联合。
2．一种含有下列成分的长效注射制剂：
(a)一种选自下列成分的治疗药物：阿维菌素类、密比霉素类、nodulisporic acid及其衍生物、雌激素、孕激素、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑及COX-2抑制剂，
(b)氢化蓖麻油，及
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯或它们的联合；和
(ⅱ)酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯、辛酸/癸酸三甘油酯或它们的联合。
3．按照权利要求1的长效注射制剂，该制剂含有：
(a)大约1.0到约10.0％(w/v)的治疗药物；
(b)大约0.3到约5.0％(w/v)的氢化蓖麻油；
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)大约30到约45％(v/v)的甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯；及
(ⅱ)大约55到70％(v/v)的乙酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯。
4．按照权利要求2的长效注射制剂，该制剂含有：
(a)大约1.0到大约10.0％(w/v)的治疗药物；
(b)大约0.3到大约5.0％(w/v)的氢化蓖麻油；
(c)一种疏水载体，该载体含有：
(ⅰ)大约30到大约45％(v/v)的甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯；及
(ⅱ)大约55到70％(v/v)的乙酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯。
5．按照权利要求2的长效注射制剂，其中存在约2.5到大约5.0％(w/v)的治疗药物。
6．按照权利要求2的长效注射制剂，其中所述治疗药物为阿维菌素或密比霉素。
7．按照权利要求6的长效注射制剂，其中所述阿维菌素为双氢除虫菌素、阿巴菌素、ememectin、eprinomectin或doramectin，密比霉素为moxidectin。
8．按照权利要求2的长效注射制剂，其中治疗药物为雌激素、孕激素或雄激素。
9．按照权利要求8的长效注射制剂，其中所述雌激素、孕激素或雄激素为雌二醇苯甲酸酯、黄体酮或乙酸去甲雄三烯醇酮。
10．按照权利要求2的长效注射制剂，其中所述治疗药物为nodulisporic acid或其衍生物。
11．按照权利要求2的长效注射制剂，其中所述治疗药物为取代的吡啶基甲基衍生物或苯基吡唑。
12．按照权利要求11的长效注射制剂，其中所述治疗药物为吡虫啉或氟虫腈。
13．按照权利要求2的长效注射制剂，其中所述治疗药物为一种COX-2抑制剂。
14．按照权利要求1的长效注射制剂，其中所述治疗药物为一种油溶性的、非甾体抗炎药。
15．按照权利要求14的长效注射制剂，其中所述治疗药物为卡布洛芬、氟尼辛、酮洛芬、美洛昔康、萘普生或保泰松。
16．按照权利要求1的长效注射制剂，其中所述治疗药物为一种昆虫生长调节剂。
17．按照权利要求16的长效注射制剂，其中所述治疗药物为除虫脲、虱螨脲、烯虫酯、phenoxycarb、吡啶醇及灭蝇胺。
18．按照权利要求1的长效注射制剂，它还含有一种抗氧剂或防腐剂。
19．按照权利要求2的长效注射制剂，其中存在约1到约3.0％(w/v)的氢化蓖麻油，及疏水载体包含约40％(v/v)的甘油三乙酸酯、苯甲酸苄酯或油酸乙酯及约60％(v/v)的乙酰化单甘油酯、二辛酸丙酯/二癸酸丙酯或辛酸/癸酸三甘油酯。
20．按照权利要求2的长效注射制剂，该制剂包含：
(a)大约1.0到大约5.0％(w/v)的阿维菌素化合物，
(b)大约1到大约3％(w/v)的氢化蓖麻油及
(c)约30到大约45％(v/v)的甘油三乙酸酯和55到70％(v/v)的乙酰化单甘油酯。
21．按照权利要求2的长效注射制剂，该制剂包含：
(a)大约3.15％(w/v)的双氢除虫菌素，
(b)大约1％(w/v)的氢化蓖麻油及
(c)约40％(v/v)的甘油三乙酸酯和多至约60％(v/v)的乙酰化单甘油酯。
22．按照权利要求2的长效注射制剂，该制剂进一步包含一种抗氧剂。
23．按照权利要求2的长效注射制剂，该制剂进一步包含一种防腐剂。
24．按照权利要求22的长效注射制剂，其中所述抗氧剂可选自棓酸正丙酯、BHA、BHT及一硫代甘油。
25．按照权利要求23的长效注射制剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸酯类。
26．按照权利要求21的长效注射制剂，该制剂进一步包含一种选自棓酸正丙酯、BHA、BHT及一硫代甘油的抗氧剂。
27．按照权利要求26的长效注射制剂，该制剂进一步包含一种选自对羟基苯甲酸酯类的防腐剂。
28．按照权利要求21的长效注射制剂，该制剂进一步包含BHT及一种或多种选自对羟基苯甲酸酯类的防腐剂。
29．一种预防或治疗需要的宿主寄生物感染的方法，该方法包含胃肠外给予所述宿主单剂量权利要求6的长效注射制剂。
30．一种预防或治疗需要的宿主寄生物感染最少达42天的方法，该方法包括给予所述宿主单剂量权利要求1的长效注射制剂。
31．一种预防或治疗牛寄生物感染最少达42天的方法，该方法包括给予所述牛单剂量权利要求2的长效注射制剂。
32．一种预防或治疗牛寄生物感染最少达42天的方法，该方法包括给予所述牛单剂量权利要求21的长效注射制剂。
33．一种治疗或预防需要的宿主昆虫感染达到延长时间的方法，该方法包括胃肠外给予所述宿主单剂量权利要求10的长效注射制剂。
34．按照权利要求33的方法，其中所述昆虫为蚤。
35．一种治疗或预防需要的宿主昆虫感染达到延长时间的方法，该方法包括胃肠外给予所述宿主单剂量权利要求11的长效注射制剂。
36．按照权利要求35的方法，其中所述可注射制剂中的治疗药物为吡虫啉或氟虫腈而所述昆虫为蚤。
37．一种促进动物生长的方法，该方法包括给予所述动物单剂量按照权利要求8的长效注射制剂。
38．一种治疗需要的宿主炎症、疼痛或发烧达到延长的时间的方法，该方法包括给予需要的宿主单剂量按照权利要求14的长效注射制剂。
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