BR112015013491B1

BR112015013491B1 - Composição veterinária ectoparasítica injetável e uso da mesma

Info

Publication number: BR112015013491B1
Application number: BR112015013491-2A
Authority: BR
Inventors: Guy F. De Rose; Stephen L. Secreast; Telma Moreira Da Silva
Original assignee: Zoetis Services Llc
Priority date: 2012-12-12
Filing date: 2013-12-11
Publication date: 2021-03-30
Also published as: BR112015013491A2; MX2015007505A; WO2014093481A1; ZA201504227B; MX363173B; US20150297565A1

Abstract

composições injetáveis de fenilpirazol. a presente invenção refere-se a uma composição veterinária que compreende um ciclopropilfenilpirazol fluorinatado. a composição veterinária também compreende um transportador aceitável veterinário. a invenção também refere-se a um método de tratamento de um animal com uma infestação parasítica por administração da composição veterinária ao animal em necessidade desta.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a uma nova composição an- tiparasiticida compreendendo um ciclopropilfenilpirazol fluorinatado, pelo menos um transportador aceitável veterinário, e, opcionalmente, um antioxidante, e um método de tratamento de um animal com uma infestação parasítica com referida composição veterinária.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a uma nova composição veterinária compreendendo um ciclopropilfenilpirazol fluorinatado para tratamento de um animal com uma infecção parasítica ou infestação, particularmente uma ectoinfecção parasítica ou infestação. Os ciclo- propilfenilpirazols fluorinatados da presente invenção foram originalmente revelados dentro de um amplo gênero de compostos em WO1998/24767, e foram subsequentemente exemplificados em WO2005/060749. A presente invenção proporciona uma composição veterinária injetável aperfeiçoada àquela descrita na técnica anterior.

[0003] Os compostos atualmente disponíveis para tratamento pa- rasítico de animais nem sempre demonstram boa atividade, boa velocidade de ação, ou uma longa duração de ação. Muitos tratamentos podem conter químicos nocivos que podem ter sérias consequências, incluindo letalidade de ingestão acidental. As pessoas que aplicam estes agentes são geralmente aconselhadas a limitar sua exposição. Colares e identificadores de animal de estimação foram utilizados para superar alguns problemas, mas estes são susceptíveis a mastigação, ingestão, e subsequentes efeitos toxicológicos ao animal. Desse modo, os tratamentos atuais alcançam graus variantes de sucesso que dependem parcialmente da toxicidade, método de administração, e eficácia. Atualmente, alguns agentes estão atualmente se tornando inefetivos devido à resistência parasítica. Consequentemente, existe uma necessidade de uma composição antiparasítica estável e efetiva.

[0004] A composição veterinária da presente invenção proporciona um perfil farmacocinético aperfeiçoado que conduz a eficácia ectopa- rasítica clínica aperfeiçoada do que fenilpirazols conhecidos, por exemplo, fipronil.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0005] As composições antiparasíticas da presente invenção podem ser usadas para prevenir, tratar, e controlar infestações de ácaros (por exemplo, carrapatos, e ácaros), e inseto (por exemplo, pulgas, mosquitos, moscas da areia, e outras moscas) em animais. Em adição, a invenção contempla o controle e prevenção de doenças transmitidas por carrapatos (por exemplo, anaplasmose e babesiose bovina, abortamento bovino epizoótico, e theileriose), doenças transmitidas por inseto (por exemplo, leishmaniose), e doenças transmitidas por ácaro (por exemplo, demidicose). Desse modo, de acordo com a presente invenção, é proporcionado uma nova composição injetável.

[0006] A presente invenção se relaciona a uma nova composição veterinária compreendendo um composto de ciclopropilfenilpirazol fluo- rinatado, estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário deste, pelo menos um transportador aceitável, e, opcionalmente, pelo menos um antioxidante.

[0007] Em outro aspecto da presente invenção, a composição veterinária compreende um composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinata- do, estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário deste, pelo menos um transportador aceitável que consiste de um triglicerídeo, agente de solvatação, ou mistura destes, e, opcionalmente, pelo menos um antioxidante.

[0008] Em outro aspecto da presente invenção, a composição ve- terinária compreende um composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinata- do, estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário deste, pelo menos um triglicerídeo, pelo menos um agente de solvatação, ou mistura destes, e pelo menos um antioxidante.

[0009] Em outro aspecto da presente invenção, a composição veterinária compreende um composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinata- do, estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário deste, um triglicerídeo, um agente de solvatação, e pelo menos um antioxidante.

[0010] Em outro aspecto da presente invenção, a composição veterinária compreende um composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinata- do, estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário deste, um triglicerídeo, um agente de solvatação, e um antioxidante.

[0011] Em outro aspecto da invenção, o composto de ciclopropil- fenilpirazol fluorinatado é selecionado a partir do grupo consistindo de 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; 5-amino-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]- 1H-pirazol-3-carbonitrila; 5-amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2- difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4- (trifluoro-metil)fenil]-1H-pirazol-3- carbonitrila; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluoro-metil)fenil]-4-[1- (difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; e 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1- (trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; estereoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado é 5- amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila (Composto 1); este- reoisômeros deste, ou um sal aceitável veterinário destes.

[0012] Em ainda outro aspecto da invenção, o triglicerídeo é selecionado a partir do grupo consistindo de óleo de algodão, óleo de ríci- no, óleo de gergelim, óleo de linhaça, óleo de cártamo, óleo de amendoim, e óleo de soja, ou a mistura destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o triglicerídeo é selecionado a partir do grupo consistindo de óleo de algodão, óleo de rícino, e óleo de gergelim, ou uma mistura destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o triglicerídeo é óleo de algodão.

[0013] Em ainda outro aspecto da invenção, o agente de solvata- ção é selecionado a partir do grupo consistindo de etil oleato, triglicerí- deo caprílico/cáprico, triglicerídeo caprílico/cáprico/linoleico, triglicerí- deo caprílico/cáprico/succínico, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, triacetina, benzil benzoato, ou uma mistura destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o agente de solvatação é selecionado a partir do grupo consistindo de etil oleato, triacetina, e propileno glicol dicaprila- to/dicaprato, ou uma mistura destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o agente de solvatação é propileno glicol dicaprilato/dicaprato.

[0014] Em ainda outro aspecto da invenção, o antioxidante é selecionado a partir do grupo consistindo de hidroxianisol butilatado, ou hidroxitolueno butilatado, ou uma mistura destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o antioxidante é hidroxianisol butilatado. Em ainda outro aspecto da invenção, o antioxidante é hidroxitolueno butilatado.

[0015] Em ainda outro aspecto da invenção, a composição veterinária compreende adicionalmente pelo menos um cossolvente. Em ainda outro aspecto da invenção, o cossolvente é selecionado a partir do grupo consistindo de etanol, um di-glicol monoalquil éter, álcool benzílico, e misturas destes. Em ainda outro aspecto da invenção, o cossolvente é selecionado a partir do grupo consistindo de etanol, um di-glicol monoalquil éter, e álcool benzílico. Em ainda outro aspecto da invenção, o cossolvente é etanol. Em ainda outro aspecto da invenção, o cossolvente é um di-glicol monoalquil éter. Em ainda outro aspecto da invenção, o cossolvente é álcool benzílico.

[0016] Em ainda outro aspecto da invenção, a composição veterinária compreende a) 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; este- reoisômero destes, ou um sal aceitável veterinário destes, b) um trigli- cerídeo, c) um agente de solvatação, e, opcionalmente, d) um antioxi- dante. Em ainda outro aspecto da invenção, a composição veterinária compreende a) 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; estereoi- sômero destes, ou um sal aceitável veterinário destes, b) um triglicerí- deo, c) um agente de solvatação, e d) um antioxidante. Em ainda outro aspecto da invenção, a composição veterinária compreende a) 5- amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1- (trifluorometil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; estereoisômero destes, ou um sal aceitável veterinário destes, b) um triglicerídeo, c) um agente de solvatação, d) um antioxidante, e, opcionalmente, e) um cossolvente. Em ainda outro aspecto da invenção, a composição veterinária compreende a) 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4- [2,2-difluoro-1-(trifluorometil)-ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; este- reoisômero destes, ou um sal aceitável veterinário destes, b) um trigli- cerídeo, c) um agente de solvatação, d) um antioxidante, e e) um cos- solvente.

[0017] Em outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de um animal com uma infecção parasítica ou infestação por administração de uma quantidade efetiva da composição veterinária ao animal em necessidade deste. Um ainda outro aspecto da presente invenção é um método de tratamento de um animal com uma ectoinfecção parasítica ou infestação por administração de uma quantidade efetiva da composição veterinária ao animal em necessidade deste.

[0018] Em outro aspecto da presente invenção, a composição aceitável veterinária é administrada por injeção. Em outro aspecto da presente invenção, a composição aceitável veterinária é administrada por injeção subcutânea.

[0019] Em outro aspecto da presente invenção, a quantidade do ciclopropil fenilpirazol fluorinatado é administrada ao animal a uma dose de cerca de 2mg/kg.

DEFINIÇÕES

[0020] Para a proposta da presente invenção, conforme descrita e reivindicada aqui, os seguintes termos e frases são definidos conforme segue:

[0021] "Cerca de" quando usado em conjunto com uma variável numérica mensurável, se refere ao valor indicado da variável, e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro de 95% de intervalo de confidência para a média), ou dentro de 10 por cento do valor indicado, sempre que é maior.

[0022] "Animal", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere a um animal individual, e referido animal individual é um mamífero ou peixe. Especificamente, mamífero se refere a um animal vertebrado que é humano e não-humano, que são membros da classe taxonômica Mammalia. Exemplos não-exclusivos de mamíferos não-humanos incluem animais de companhia e animais domésticos. Exemplos não-exclusivos de um animal de companhia incluem: cão, gato, e cavalo. Exemplos não-exclusivos de animal doméstico incluem: porco, cabra, ovelha, cervo, e gado, incluindo bisão. O animal doméstico preferido é gado. Especificamente, peixe se refere a classe taxonômica Chondrichthyes (peixes cartilaginosos, por exemplo, tubarões e raias) e Osteichthyes (peixes ósseos) que vivem em água, têm guelras ou pele coberta por muco para respiração, nadadeiras, e podem ter escamas. Exemplos não-exclusivos de peixe incluem tubarão, salmão, truta, peixe branco, peixe-gato, tilápia, robalo, atum, alabote, rodovalho, linguado, robalo listrado, enguia, atum de cauda amarela, garoupa, e similares.

[0023] "Infestação", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere ao estado ou condição de ter parasitas no corpo. Além disso, a infestação pode conduzir a uma infecção em ou no animal, que pode ser por micróbios, por vírus, ou por fungos.

[0024] "Parasita(s)", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere a ectoparasitas. Os ectoparasitas são organismos do filo Arthropoda (araquinídeos e insetos) que se alimentam através ou na pele de seu hospedeiro. Araquinídeos preferidos são da ordem Acarina, por exemplo, carrapatos e ácaros. Insetos preferidos são da Ordem Diptera que incluem melgas, moscas, mosquitos, moscas que picam (por exemplo, mosca de estábulo, mosca do chifre, mosca de sopro (por exemplo, cochliomyia), mosca do cavalo, mosca da areia, e similares), e piolho. Os parasitas também envolvem os estágios de vida diferentes do ectoparasita, incluindo ovos, pupas, e larvas, que se alimentam em ou no corpo.

[0025] "Quantidade terapeuticamente efetiva", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere a uma quantidade de um dos ciclopropil fenilpirazols fluorinatados da presente invenção que (i) trata ou previne a infestação parasítica particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da infestação parasítica particular, ou (iii) previne ou retarda o começo de um ou mais sintomas da infestação parasítica particular aqui descrita. Uma faixa de dose de cerca de 1 a 5 mg/kg é contemplada para ser uma dose terapeutica- mente efetiva. Mais preferida é uma dose de 2 mg/kg.

[0026] "Tratamento", "tratando", e similares, conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere à reversão, alívio, ou inibição da infestação parasítica. Conforme aqui usado, estes termos também envolvem, dependendo da condição do animal, prevenção do começo de um distúrbio ou condição, ou de sintomas associados com um distúrbio ou condição, incluindo redução da severidade de um distúrbio ou condição, ou sintomas associados com estes antes da aflição com referida infecção ou infestação. Desse modo, o tratamento pode se referir a administração da composição veterinária da presente invenção a um animal que não está no momento de administração afligido com a infestação parasítica, por exemplo, como tratamento profilático. O tratamento também envolve a prevenção da recorrência de uma infestação ou de sintomas associados com esta, bem como referências a "controle" (por exemplo, matar, repelir, expelir, incapacitar, deter, eliminar, aliviar, minimizar, e erradicar).

[0027] "Veterinária aceitável", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente com os outros ingredientes compreendendo a composição veterinária e/ou o animal sendo tratado com esta. Veterinária aceitável é equivalente a farma- ceuticamente aceitável. DESCRIÇÃO DETALHADA Descrição da Figura: Figura 1: Eficácia contra Cochilomyia hominivorax (bicheira). Figura 2: Eficácia contra larvas de Dermatobia hominis (larvas de mosca da berne ). Figura 3: Eficácia contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus (carrapato bovino). Figura 4: Eficácia contra Haematobia irritans (mosca do chifre).

[0028] É para ser compreendido por um versado na técnica que a presente discussão é uma descrição de concretizações exemplares somente, e não é pretendida como limitando os aspectos mais amplos da presente invenção, cujos aspectos mais amplos são concretizados na construção exemplar. De fato, será aparente àqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na presente invenção sem fugir do escopo ou espírito da invenção. Por exemplo, as características ilustradas ou descritas como parte de uma concretização podem ser usadas em outra concretização para produzir um concretização ainda adicional. É pretendido que a presente invenção cubra tais modificações e variações como estando dentro do escopo das reivindicações em anexo e suas equivalentes.

[0029] A presente invenção proporciona uma composição veterinária para o tratamento de uma infestação parasítica em um animal que compreende uma quantidade efetiva veterinária de um composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado selecionado de 5-amino-1-[2,6- dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]- 1H-pirazol-3-carbonitrila; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- 4-[1-(difluorometil)-2,2-difluorociclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; 5- amino-4-{1-[cloro(fluoro)metil]-2,2-difluorociclopropil}-1-[2,6-dicloro-4- (trifluoro-metil)fenil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; 5-amino-1-[2,6-dicloro-4- (trifluoro-metil)fenil]-4-[1-(difluorometil)-2,2,3,3-tetrafluorociclopropil]- 1H-pirazol-3-carbonitrila; e 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]- 4-[2,2,3,3-tetrafluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3- carbonitrila; estereoisômero destes, ou um sal aceitável veterinário destes. A composição aceitável veterinária compreende adicionalmente pelo menos um transportador aceitável veterinário, ou uma mistura destes, e, opcionalmente, pelo menos um antioxidante.

[0030] O composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado pode ser sintetizado de acordo com os procedimentos descritos em WO2005/060749.

[0031] É para ser compreendido que o composto de ciclopropilfe- nilpirazol fluorinatado pode conter um ou mais átomos de carbono assimétricos (quiral); desse modo, os compostos da invenção podem existir como dois ou mais estereoisômeros. Incluídos dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros (por exemplo, enantiômeros S e R) e diasterômeros, todos os isômeros geométricos e formas tautoméricas do composto de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado. O Composto 1 da presente invenção é um racemato, e inclui os enantiômeros (S) e (R). Os enantiômeros (S) e (R) podem ser separados, conforme descrito abaixo, e podem ser administrados a um animal como compostos enantiomericamente puros na composição veterinária da presente invenção. Técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem síntese quiral de um precursor puro oticamente adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC). Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto ativo oticamente adequado, por exemplo, um álcool. Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais destes) podem ser obtidos na forma enantiomericamente enriquecida usando cromatografia, tipicamente HPLC, em uma resina assimétrica com uma fase móvel consistindo de um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de die- tilamina. A concentração do eluído proporciona a mistura enriquecida.

[0032] As composições veterinárias adequadas para a distribuição de compostos da presente invenção, e métodos para sua preparação, serão prontamente aparentes àqueles técnicos no assunto. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em ‘Remington’s Pharmaceutical Sciences’, 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).

[0033] Na presente invenção, o transportador aceitável veterinário compreende pelo menos um triglicerídeo, pelo menos um agente de solvatação, e misturas destes. Os agentes de solvatação incluem ésteres de ácido graxo ou álcoois. Os agentes de solvatação são geralmente neutros e não polares, proporcionando, desse modo, características superiores de solvente. Exemplos não exclusivos dos agentes de solvatação incluem: tricaprilina, etil oleato, triglicerídeo capríli- co/cáprico, triacetina, triglicerídeo caprílico/cáprico/linoleico, triglicerí- deo caprílico/cáprico/succínico, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, butileno glicol dicaprilato/dicaprato, monoglicerídeos diadetilatados, oleil erucato, cetearil etilhexanoato, isopropilmiristato, deciloleato, gli- ceril trihexanoato, triheptanoína, benzil benzoato, álcool caprílico, álcool cáprico, álcool laurul, álcool miristil, álcool ceti, álcool estearil, álcool cetearil, e similares. A composição veterinária da presente invenção compreende adicionalmente uma mistura de agentes de solvata- ção.

[0034] O transportador aceitável veterinário compreende adicionalmente um triglicerídeo. O termo triglicerídeo também envolve os mono- e di-glicerídeos. Ainda, o triglicerídeo envolve os óleos naturalmente derivados e semi-sintéticos/sintéticos. Exemplos não-exclusivos de triglicerídeos incluem: óleo de rícino, óleo de algodão, óleo de gergelim, óleo de linhaça, óleo de cártamo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo de coco, óleo de oliva, óleo de milho, óleo de amêndoa, óleo vegetal, gliceril estearatos, gliceril hexanoatos, glicerídeos capríli- cos/cápricos, gliceril cocoato, glicerídeos caprílicos, gliceril monoolea- to, gliceril ricinoleato, glicerídeos cápricos, e similares. A composição veterinária da presente invenção compreende ainda uma mistura de triglicerídeos.

[0035] O transportador aceitável veterinário compreende ainda pelo menos um agente de solvatação, ou uma mistura deste, e pelo menos um triglicerídeo, ou uma mistura deste. O transportador aceitável veterinário ainda compreende um cossolvente. Exemplos não exclusivos de cossolventes incluem: di-glicol monoalquil éteres, por exemplo, di(C2-4 glicol)mono(C1-4alquil) éter (por exemplo, dietileno gli- col monometil éter, dipropileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, e similares), e álcoois (etanol, álcool benzílico, n- butanol, propanol, e similares), e ésteres destes. A composição veterinária da presente invenção compreende ainda uma mistura de cossol- ventes.

[0036] As quantidades dos vários transportadores aceitáveis veterinários podem variar de cerca de 0-60% de um triglicerídeo, e 0-100% de um agente de solvatação. A faixa preferida para o triglicerídeo é cerca de 5-50%. Mais preferido, o triglicerídeo varia de cerca de 535%. Ainda mais preferido, o triglicerídeo varia de cerca de 5-20%. Mais preferido, o triglicerídeo é cerca de 10%. A faixa preferida para o agente de solvatação é cerca de 40-100%. Mais preferido, a faixa para o agente de solvatação é cerca de 50-95%. Ainda mais preferido, a faixa para o agente de solvatação é cerca de 70-95%. Ainda mais preferido, a faixa para o agente de solvatação é cerca de 80-95%. Mais preferido, a faixa para o agente de solvatação é cerca de 85-90%. As quantidades preferidas para os cossolventes variam de cerca de 015%. Ainda mais preferido, o cosolvente varia de cerca de 3-10%. As quantidades de um antioxidante(s) incluídas na composição veterinária variam de cerca de 0 a 0,5%. Mais preferido, o(s) antioxidante(s) va- ria(m) de cerca de 0,01 a cerca de 0,3%. Ainda mais preferido, o(s) antioxidante(s) varia(m) de cerca de 0,01 a cerca de 0,1%. Ainda mais preferido, o(s) antioxidante(s) varia(m) de cerca de 0,01 a cerca de 0,06%. Ainda mais preferido, o(s) antioxidante(s) varia(m) de cerca de 0,01 a cerca de 0,04%. Mais preferido, o(s) antioxidante(s) varia(m) de cerca de 0,02 a cerca de 0,03%. As faixas por cento aqui descritas para os transportadores aceitáveis veterinários e antioxidantes se referem às percentagens por peso normalizadas.

[0037] Exemplos não limitativos de uma composição aceitável veterinária compreendendo um composto de ciclopropilfenilpirazol fluori- natado incluem os exemplos não-limitativos de transportadores aceitáveis veterinários: óleo de rícino e propileno glicol dicaprilato/dicaprato; óleo de algodão e etil oleato e benzil benzoato; óleo de semente de algodão e propileno glicol dicaprilato/dicaprato; óleo de cártamo ou óleo de gergelim, ou óleo de oliva, e etil oleato e benzil benzoato; óleo de cártamo ou óleo de gergelim, ou óleo de milho e propileno glicol dicaprilato/dicaprato; e similares.

[0038] Em outro aspecto da presente invenção, a composição ainda compreende um antioxidante. Antioxidantes não-exclusivos incluem vitamina C (ácido ascórbico), vitamina E (tocoferol), derivados de vitamina E, hidroxanisol butilatado (BHA), e hidroxitolueno butilatado (BHT), ácido cítrico, propil galato, e similares. Antioxidantes preferidos incluem BHA e BHT.

[0039] Tais composições são preparadas em uma maneira convencional de acordo com a prática medicinal ou veterinária padrão.

[0040] As quantidades destes compostos de ciclopropilfenilpirazol fluorinatados são facilmente determinadas por um técnico no assunto, e dependem adicionalmente da quantidade de dose e volume de dose da composição final. Quantidades representativas de uma quantidade efetiva veterinária de um ciclopropilfenilpirazol fluorinatado variam de cerca de 0,5 mg/kg a cerca de 5mg/kg, com uma faixa preferida de cerca de 1mg/kg a cerca de 3mg/kg. A dose mais preferida de um ci- clopropilfenilpirazol fluorinatado é cerca de 2mg/kg. A quantidade preferida de um ciclopropilfenilpirazol fluorinatado na composição varia de cerca de 50mg/mL a cerca de 200mg/mL. Mais preferido, a quantidade do ciclopropilfenilpirazol fluorinatado é cerca de 75mg/mL a cerca de 150 mg/mL. Ainda mais preferido, a quantidade do ciclopropil- fenilpirazol fluorinatado é cerca de 100 mg/mL. O volume de dose para a composição final varia de cerca de 0,01 mL/kg a cerca de 0,0 5mL/kg de peso corpóreo do animal. Mais preferido, o volume da dose varia de cerca de 0,01 mL/kg a cerca de 0,04 mL/kg de peso corpóreo do animal. Ainda mais preferido, o volume da dose é cerca de 0,01 mL/kg a cerca de 0,03 mL/kg de peso corpóreo do animal. Ainda mais preferido, o volume da dose é cerca de 0,01 mL/kg a cerca de 0,02 mL/kg de peso corpóreo do animal. Mais preferido, o volume da dose é 0,02 mL/kg do peso corpóreo do animal.

[0041] As composições de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado da presente invenção são úteis como parasiticidas para o controle e tratamento de infestações parasíticas em um animal. As composições veterinárias da presente invenção têm utilidade como um parasiticida, em particular, como um acaricida e inseticida. Elas podem, em particular, serem usadas nos campos de medicina veterinária, atividade pecuária, e na manutenção de saúde pública: contra acarídeos e insetos que são parasíticos em animais, particularmente animais domésticos, tais como cães, gatos, gado, ovelha, cabras, cavalos, lhamas, bisão, e porco, mais particularmente gado. Alguns exemplos não-limitativos de acarida e parasitas de inseto incluem: carrapatos (por exemplo, spp. Ixodes, spp. Rhipicephalus, spp. Boophilus, spp. Amblyomma, spp. Hyalomma, spp. Haemaphysalis, spp. Dermacentor, spp. Ornithodo- rus, e similares); ácaros (por exemplo, spp. Damalinia, spp. Der- manyssus, spp. Sarcoptes, spp. Psoroptes, spp. Eutrombicula, spp. Chorioptes, spp. Demodex, e similares); piolhos de mastigação e de sugamento (por exemplo, spp. Damalinia, spp. Linognathus, e similares); moscas (por exemplo, spp. Siphonaptera, spp. Ctenocephalides, e similares); e moscas mordedoras, mosquitos, e traças (por exemplo, Order Diptera; spp. Aedes, spp. Anopheles, spp. Tabanidae, spp. Ha- ematobia, spp. Stomoxys, spp. Dermatobia, spp Simuliidae, spp Ce- ratopogonidae, spp Psychodidae, spp Cochliomyia, spp Muscidae, spp Hypoderma, spp Gastrophilus, spp Simulium, spp Hemiptera, spp Phthiraptera, spp Damalinia, spp Linognathus, spp Periplaneta, spp Blatella, spp Hymenoptera, e similares).

[0042] As composições veterinárias da presente invenção são de valor particular no controle de ectoparasitas e insetos que são injuriosos a, ou se difundem ou agem como vetores de doenças em animais, por exemplo, aqueles aqui descritos, e, mais especialmente, no controle de carrapatos, ácaros, piolho, moscas, traças e moscas que incomodam com mordidas. Elas são particularmente úteis no controle de acarídeos e insetos que se alimentam na pele ou tecido, ou sugam o sangue do animal, para cuja proposta elas podem ser administradas subcutaneamente.

[0043] A distribuição sistêmica do ciclopropilfenilpirazol fluorinata- do, via injeção subcutânea, assegura que a dose de tratamento total seja distribuída ao animal, com nenhuma perda devido às condições ambientais (por exemplo, chuva) que podem afetar adversamente a distribuição tópica. Após injeção, o ciclopropilfenilpirazol fluorinatado é armazenado na gordura do corpo do animal, e é vagarosamente liberado ao sistema circulatório e pele do animal, proporcionando controle ectoparasítico prolongado. O composto de ciclopropilfenilpirazol fluori- natado se liga vedantemente a canais de cloreto fechados por ligante, em particular, aqueles fechados pelo ácido gama-aminobutírico neuro- transmissor (GABA), bloqueando, desse modo, transferência pré- e pós-sináptica de íons cloreto através das membranas de célula em insetos e acarídeos quando expostos por ingestão ou contato. Este mecanismo de ação resulta em atividade não-controlada letal do sistema nervoso central de insetos e acarídeos que produzem controle altamente eficaz. A composição de ciclopropilfenilpirazol fluorinatado injetável tem excelente seringabilidade, estabilidade, e eficácia.

[0044] As composições veterinárias da presente invenção também têm valor para o tratamento e controle dos vários estágios de ciclo de vida de araquinídeos e insetos, incluindo ovo, ninfa, larvas, estágios juvenil e adulto.

[0045] A presente invenção também refere-se a um método de administração de uma composição veterinária da presente invenção a um animal em boa saúde, compreendendo a aplicação a referido animal para reduzir ou eliminar o potencial para infecção parasítica humana ou infestação de parasitas transportados pelo animal, e para aperfeiçoar o ambiente no qual os animais e humanos inabitam.

EXEMPLOS DE COMPOSIÇÃO

[0046] Nas seguintes tabelas de composição, FPP se refere a ci- clopropilfenilpirazol fluorinatado. Com os exemplos proporcionados, o óleo de algodão e/ou óleo de rícino podem ser substituídos ou misturados com qualquer outro triglicerídeo, conforme aqui descrito. Similarmente, o agente de solvatação pode ser substituído ou misturado com qualquer outro agente de solvatação aqui descrito. Similarmente, o antioxidante pode ser substituído ou misturado com qualquer outro antioxidante aqui descrito. Adicionalmente, pelo menos um cossolven- te pode ser adicionado à composição. Os sólidos são exemplificados como mg/mL e peso % normalizado, e líquidos são exemplificados como mL/mL e peso % normalizado. Os seguintes exemplos não limitativos de composição veterinária incluem:

BIOLÓGICO

[0047] O ciclopropilfenilpirazol fluorinatado, 5-amino-1-[2,6-dicloro- 4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2-difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H- pirazol-3-carbonitrila (Composto 1) foi usado para conduzir numerosos estudos in-vivo. Estes estudos avaliam as farmacocinéticas de composições veterinárias diferentes e doses do composto em gado, bem como a eficácia do composto em uma composição veterinária (Fórmula 1) contra carrapatos, mosca da berne, mosca do chifre, e bicheira.

[0048] Os perfis farmacocinéticos do Composto 1 preparados de acordo com a Fórmula 1, Fórmula 7, Fórmula 8, Fórmula 9, e Fórmula 10, foram avaliados em gado de raça misturada. O gado recebeu uma dose única de 2 mg/kg de Composto 1, via injeção subcutânea. Um método de teste de HPLC-MS/MS validado foi usado para análise de amostra de plasma. Os parâmetros farmaconéticos foram calculados usando técnicas não comportamentais, tempos de amostra nominais, doses nominais, e o valor médio de análise de amostra em duplicata. Os resultados farmacocinéticos médios são apresentados na Tabela 1. Os perfis farmacocinéticos observados demonstram absorção prolongada e eliminação de Composto 1, com bons níveis de exposição. Tabela 1. Farmacocinéticas de Plasma do Composto 1

[0049] A eficácia do Composto 1 na Fórmula 1 contra infestação de Cochliomyia hominivorax (bicheira) em ferimentos escrotais de pós- castração de gado foi investigada no Brasil. Os gados eram de raça misturada, e 15 animais foram incluídos no grupo de teste. Os animais receberam uma injeção subcutânea única de 2,0 mg/kg no dia de cas-tração. Os animais não tratados (15) foram usados como controles. Os resultados médios de eficácia são mostrados na Figura 1. Os resultados mostram eficácia alcançando 100% por dia 10 de pós-tratamento, e mantendo-se a 100% através do dia 15, indicando que a composição veterinária pode ser um auxílio no controle de miíase escrotal (larvas de C. hominivorax) em gado recentemente castrado. Larvas de mosca da berne

[0050] A eficácia do Composto 1 na Fórmula 1 foi investigada contra larvas de Dermatobia hominis (larvas de mosca da berne) em gado de pasto naturalmente infestado no Brasil. Os gados foram de raça misturada, e 10 animais foram incluídos no grupo de teste. Cada animal de teste recebeu uma injeção subcutânea única de 2,0 mg/kg. Os animais não-tratados (10) foram usados como controles. Os resultados médios de eficácia são mostrados na Figura 2. Os resultados mostraram eficácia > 90% sobre os dias 14-60, indicando que a composição veterinária pode ser recomendada para o tratamento e controle de larvas de D. hominis em gado.

Estudo de carrapato

[0051] A eficácia do Composto 1 na Fórmula 1 foi investigada em gado de pasto naturalmente infestado com Rhipicephalus (Boophilus) microplus (carrapatos de gado do sul), na região sudeste do Brasil. Os gados foram de raça misturada. O estudo usou oito animais por grupo de teste. Os animais receberam uma injeção subcutânea única de 2,0 mg/kg. Para comparação, produtos de controle de carrapato comercialmente disponíveis foram incluídos no estudo. O 1% de produto tópico fipronil, Topline®, e os 2,5% de produto fluazuron, Acatak®, foram dosados de acordo com as instruções do fabricante. Os animais não- tratados foram usados como controles. Os resultados médios de eficácia são mostrados na Figura 3. Os resultados do carrapato mostraram eficácia > 95% nos dias 7-60 pós-tratamento, indicando que a composição veterinária pode ser recomendada para tratamento e controle de carrapatos de gado Rhipicephalus (Boophilus) microplus, e tem uma duração de eficácia maior do que aquela de produtos comerciais atuais fipronil e fluazuron.

Mosca do chifre

[0052] A eficácia do Composto 1 na Fórmula 1 foi investigada para eficácia contra Haematobia irritans (mosca do chifre) em gado de pasto naturalmente infestado no Brasil. Os gados foram de raça misturada, 15 animais foram incluídos no grupo de teste. Cada animal de teste recebeu uma injeção subcutânea única de 2,0 mg/kg. Os animais não-tratados (15) foram usados como controles. Os resultados médios de eficácia são mostrados na Figura 4. Os resultados mostraram eficácia > 80% nos dias 3-14, indicando que a composição veterinária pode ser recomendada para o tratamento e controle de infestação de H. irritans (mosca do chifre).

[0053] No todo, a eficácia clínica do Composto 1 na Fórmula 1 no gado dada uma injeção subcutânea única de 2 mg/kg contra carrapato, mosca da berne , mosca do chifre, e bicheira, é apresentada na Tabela 2. Tabela 2. Resumo dos Resultados de Eficácia do Composto 1 (Fórmula 1)

Estabilidade da Composição Veterinária

[0054] A estabilidade do Composto 1 na Fórmula 1 foi avaliada. As amostras foram colocadas em estabilidade acelerada (40°C/75% de umidade relativa) por até 6 meses. Conforme mostrado na Tabela 3, o Composto 1 é estável por pelo menos 6 meses na Fórmula 1 sob con-dições aceleradas. Portanto, é contemplado que a composição de Fórmula 1 terá uma vida útil prolongada. Tabela 3. Estabilidade do Composto 1 na Fórmula 1

Claims

1. Composição veterinária ectoparasítica injetável, caracte-rizada pelo fato de que compreende: a) 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; estereoi- sômero deste, ou um sal aceitável veterinário deste; b) um triglicerídeo, que é um óleo de semente de algodão; e c) um agente de solvatação, que é selecionado de etil olea- to, triacetina, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, ou mistura destes.

2. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende um antioxidante.

3. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o antioxidante é hidroxianisol butilatado, hidroxitolueno butilatado, ou misturas destes.

4. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o agente de solvatação é propileno gli- col dicaprilato/dicaprato.

5. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a composição ainda compreende um cossolvente.

6. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o referido cossolvente é selecionado de etanol, um di-glicol monoalquil éter, e álcool benzílico.

7. Composição veterinária de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente de solvatação é propileno gli- col dicaprilato/dicaprato e em que a composição ainda compreende hidroxianisol butilatado.

8. Uso de uma composição veterinária ectoparasítica in- jetável, caracterizado pelo fato de que ela é usada na preparação de um medicamento para tratar gado com uma infecção ectoparasítica, em que a referida composição compreende a) 5-amino-1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-4-[2,2- difluoro-1-(trifluorometil)ciclopropil]-1H-pirazol-3-carbonitrila; estereoi- sômero deste, ou um sal aceitável veterinário deste; b) um triglicerídeo, que é um óleo de semente de algodão; c) um agente de solvatação, que é selecionado de etil oleato, triacetina, propileno glicol dicaprilato/dicaprato, ou mistura destes; e, opcionalmente, d) um antioxidante.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende um antioxidante.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o agente de solvatação é propileno glicol dicaprila- to/dicaprato, e o antioxidante é hidroxianisol butilatado, hidroxitolueno butilatado, ou mistura destes.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a composição ainda compreende um cossolvente se-lecionado de etanol, um di-glicol monoalquil éter, e álcool benzílico.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a 11, caracterizado pelo fato de que a composição veterinária é formulada para ser administrada por injeção subcutânea.