PT2549866T - Composições endoparasiticidas - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ENDOPARASITICIDAS" A presente invenção refere-se a novas composições endoparasiticidas e sua utilização no controlo de endopa-rasitas, em particular helmintas.

Existe a necessidade continua de novos agentes para gerir infestações de endoparasitas em animais de gado devido ao aumento da prevalência de parasitas, em particular, nemátodos, que são resistentes a muitos dos agentes atualmente aprovados para esta indicação.

Recentemente, verificou-se que a classe quimica de derivados aminoacetonitrilo (DAA) é extremamente ativa contra endoparasitas tais como helmintas. Por exemplo, WO 2005/44784 divulga novos membros específicos desta classe química, que oferecem uma nova via de combate das infestações de endoparasitas em animais de gado.

Verificou-se agora que a combinação de um membro específico da classe de derivados aminoacetonitrilo com abamectina oferece mais vantagens inesperadas. Por exemplo, a referida combinação dos dois ingredientes ativos alarga o espectro de atividade em relação aos endoparasitas de um modo sinergético. Além disso, o número de tratamentos por ano pode ser significativamente reduzido. Adicionalmente, a gestão da resistência de pragas é melhorada, o que significa que a ocorrência de resistência contra um ingrediente ativo é drasticamente retardada através da administração do produto de combinação em vez da aplicação de apenas um ingrediente ativo. Outra vantagem é que o produto de combinação pode ser utilizado com sucesso, mesmo nos casos em que a população de vermes já desenvolveu resistência contra anti-helmínticos comuns.

De acordo, a presente invenção num aspeto refere-se a uma composição para controlo de endoparasitas em e sobre animais, que compreende uma combinação, em proporções variáveis, de: (A) um composto de fórmula (I)

(!). e (B) abamectina. 0 composto (A) e a sua sintese são conhecidos, por exemplo, de WO 2005/44784. O composto (A) da presente invenção tem um átomo de carbono assimétrico na posição 1 marcado com (1*) na fórmula 1' abaixo

(Ορογ conseguinte, os compostos de fórmula I podem existir como isómeros óticos. A presente invenção inclui enantió-meros individuais do composto de fórmula I e misturas destes, incluindo o racemato. Além disso, verificou-se que após a separação do racemato nos dois enantiómeros puros através de métodos padrão, p. ex. através de separação química usando um ácido ou uma base oticamente ativo ou através de cromatografia em adsorventes quirais, p. ex. cromatografia líquida de alta pressão em acetilcelulose, ou através do processo tal como divulgado em WO 2006/50887, um deles provou ser biologicamente menos ativo (o distómero), enquanto o outro enantiómero é altamente bioativo (o eutómero). Em geral, o (IS)-enantiómero de fórmula (I') é altamente bioativo, enquanto que o (IR)-enantiómero é menos bioativo. O composto de fórmula I pode existir em mais de uma forma tautomérica. A presente invenção engloba todos os tautómeros, bem como misturas destes. O composto de fórmula I pode ser capaz de formar sais com ácidos ou bases. A presente invenção inclui o referido composto de fórmula I na forma de um sal na medida em que seja farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável. 0 composto de fórmula I e seus sais podem existir em formas não solvatadas ou solvatadas. 0 termo solvato aqui descreve um complexo molecular compreendendo o composto de fórmula I e um ou mais solventes farmaceuticamente ou veterinariamente aceitáveis, por exemplo etanol ou água. No caso da água, é utilizado o termo "hidrato".

Uma concretização preferida do composto de fórmula (I) é o enantiómero N-[ (IS)-l-ciano-2-(5-ciano-2-trifluorometilfenoxi)-1-metiletil]-4-trifluorometilsul-fanilbenzamida. 0 componente (B) das composições da presente invenção é abamectina, também designado avermectina Bi, Número de Registo CAS 71751-41-2. A abamectina é uma mistura de dois compostos de fórmula

(li). (i) avermectina Bia, o composto de fórmula (II) em que R é etilo, que é o principal composto; e (ii) avermectina Bib, o composto de fórmula (II), em que R é metilo, que é o composto menor. A abamectina foi registada originalmente como uma mistura de á80% de avermectina Bia e ^20% de Bib. A abamectina é conhecida, por exemplo de US 4310519, e está comercialmente disponível.

As composições da presente invenção podem compreender o componente (A) e o componente (B) em qualquer razão de pesos adequada, por exemplo numa razão entre 1:100 e 100:1 de peso por peso, de preferência numa razão entre 1:1 e 50:1 de peso por peso, de maior preferência uma razão entre 1:1 e 25:1 de peso por peso, e ainda de preferência de 5:1 a 15:1 de peso por peso.

Tanto o composto aminoacetonitrilo (A) como abamectina (B) têm excelente segurança humana e animal e perfil toxicológico.

As composições de acordo com a invenção são notáveis pelo seu amplo espectro de atividade e são ingredientes ativos valiosos para uso no controlo de pragas, incluindo em particular o controlo de endopara-sitas, especialmente helmintas, em e sobre animais de sangue quente, especialmente gado e animais domésticos, embora sejam bem toleradas por animais de sangue quente e peixes .

As composições da presente invenção são eficazes contra helmintas, em que os nemátodos e tremátodos endoparasitas podem ser a causa de doenças graves de mamíferos e aves de capoeira, p. ex., ovelhas, porcos, cabras, gado, cavalos, burros, cães, gatos, cobaias e aves exóticas. Nemátodos típicos desta indicação são: Haemonchus, Trichostrongilus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongilus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxiuris, Ancilostoma, Uncinaria, Toxascaris e Parascaris. Tremátodes incluem, em particular, a família de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepatica. Pôde também demonstrar-se surpreendentemente e inesperadamente que as composições da presente invenção têm eficácia excecionalmente elevada contra nemátodos que são resistentes a muitas substâncias ativas. Isto pode ser demonstrado in vitro através do teste de LDA e in vivo por exemplo em gerbilos da Mongólia e ovelhas. Mostrou-se que quantidades de substância ativa que matam estirpes sensíveis de Haemonchus contortus ou Trichostrongilus colubriformis, são também suficientemente eficazes no controlo de estirpes correspondentes que são resistentes a benzimidazóis, levamisol e lactonas macrocíclicas (por exemplo ivermectina) ou misturas destes.

Certas pragas das espécies Nematodirus, Cooperia e Oesophagostonum infestam o trato intestinal do animal hospedeiro, enquanto que outras das espécies Haemonchus e Ostertagia são parasitas no estômago e os das espécies de Dictyocaulus são parasitas no tecido pulmonar. Os parasitas das familias Filariidae e Setariidae podem ser encontrados no tecido celular interno e nos órgãos, p. ex. no coração, nos vasos sanguíneos, nos vasos linfáticos e no tecido subcutâneo. Um parasita particularmente notável é a dirofilária do cão, Dirofilaria immitis. Os compostos de fórmula I são altamente eficazes contra estes parasitas.

As pragas que podem ser controladas pelas composições da presente invenção incluem também as da classe de Cestoda (ténias), p. ex. as famílias Mesocestoidae, especialmente do género Mesocestoides, em particular M. lineatus; Dipilidiidae, especialmente Dipilidium caninum, Joyeuxiella spp., em particular Joyeuxiella pasquali, e Diplopilidium spp. e Taeniidae, especialmente Taenia pisiformis, Taenia cervi, Taenia ovis, Taeneia hydatigena, Taenia multiceps, Taenia taeniaeformis, Taenia serialis, e Echinococcus spp., de preferência ainda Taneia hydatigena, Taenia ovis, Taenia multiceps, Taenia serialis; Echinococcus granulosus e Echinococcus multilocularis.

Além disso, as composições da presente invenção são adequadas para o controlo de parasitas patogénicos humanos. Destes, representantes típicos que aparecem no trato digestivo são os do género Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongiloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris e Enterobius. Os compostos da presente invenção são também eficazes contra parasitas do género Wuchereria, Brugia, Onchocerca e Loa da familia de Dracunculus e parasitas do género Strongiloides e Trichinella, que infetam em particular o trato gastrointestinal. A boa atividade endoparasiticida das composições da presente invenção corresponde a uma taxa de mortalidade de pelo menos 50-60% dos endoparasitas mencionados. Em particular, as composições da presente invenção proporcionam um efeito sinérgico no que diz respeito à eficácia endoparasiticida tal como mostrado, por exemplo, na secção Exemplos. Além disso, são notáveis pela duração excecionalmente longa da sua eficácia.

As composições da presente invenção são utilizadas na forma não modificada ou de preferência em conjunto com adjuvantes convencionalmente utilizados na técnica de formulação e podem, portanto, ser processadas de uma maneira conhecida para dar, por exemplo, concentrados emulsionáveis, soluções diretamente diluiveis, emulsões diluídas, pós solúveis, misturas em pó, grânulos ou microencapsulações em substâncias poliméricas. Tal como com as composições, os métodos de aplicação são selecionados de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes. A formulação, ou seja, os agentes, as preparações ou as composições que contêm os ingredientes ativos (A) e (B) e, opcionalmente, um adjuvante sólido ou liquido, são produzidos de um modo conhecido per se, por exemplo misturando intimamente e/ou moendo os ingredientes ativos com os adjuvantes, por exemplo com solventes, transportadores sólidos e/ou compostos de superfície ativa (tensio-ativos).

Os solventes em questão podem ser: álcoois, tais como etanol, propanol ou butanol; glicóis e seus éteres e ésteres, tais como propilenoglicol, éter de dipropileno-glicol, etilenoglicol, éter monometílico ou etílico de etilenoglicol, monocaprilato de propilenoglicol, dicapri-lato de propilenoglicol, dicaprato de propilenoglicol; ce-tonas, tais como ciclo-hexanona, isoforona ou álcool dia-cetanol; solventes polares fortes, tais como N-metil-2-pirrolidona, dimetilsulfóxido ou dimetilformamida; água; óleos vegetais, tais como óleo de colza, óleo de rícino, óleo de coco, ou óleo de soja; óleos de silicone; ou misturas de dois ou mais dos solventes acima mencionados.

Tensioativos adequados são, por exemplo, tensio-ativos não iónicos, tais como, por exemplo, nonilfenol-polietoxietanóis; éteres poliglicólicos de óleo de rícino, por exemplo hidroxistearato de macrogolglicerol 40; polie-tilenoglicóis; adutos de óxido de polipropileno/po-lietileno; ou ésteres de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano, p. ex. mono-oleato de polioxietileno-sorbitano.

Formas de aplicação preferidas para utilização em animais de sangue quente no controlo de helmintas compreendem soluções; emulsões incluindo emulsões clássicas, microemulsões e composições autoemulsionantes, que são composições orgânicas sem água, de preferência oleosas, que formam emulsões - juntamente com os fluidos corporais -após adição a um corpo animal; suspensões (poções); aditivos alimentares; pós; comprimidos incluindo comprimidos efervescentes; bolos; cápsulas incluindo microcá-psulas; e formulações para verter; em que a compatibilidade fisiológica dos excipientes da formulação deve ser tomada em consideração. Formas de aplicação particularmente preferidas são emulsões ou soluções, em particular emulsões e especialmente composições orgânicas autoemulsionantes não contendo água ou contendo apenas baixas quantidades de água.

Os aglomerantes para comprimidos e bolos podem ser substâncias naturais poliméricas quimicamente modificadas que sejam solúveis em água ou em álcool, tais como derivados de amido, celulose ou proteínas (p. ex., metilcelulose, carboximetilcelulose, etil-hidroxietilce-lulose, proteinas tais como zeína, gelatina e semelhantes), bem como polímeros sintéticos, tais como álcool polivi-nílico, polivinilpirrolidona, etc. Os comprimidos contêm também agentes de enchimento (p. ex., amido, celulose microcristalina, açúcar, lactose, etc.), agentes de deslizamento e desintegrantes.

Se os anti-helmínticos estiverem presentes na forma de rações concentradas, então os transportadores utilizados são, p. ex., rações de desempenho, rações granuladas ou concentrados proteicos. Tais rações ou composições concentradas podem conter, para além dos ingredientes ativos, também aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapêuticos ou outros pesticidas, principalmente bacteriostáticos, fungistáticos, coccidiostáticos, ou mesmo preparações hormonais, substâncias possuindo ação anabólica ou substâncias que promovam o crescimento, que afetem a qualidade da carne dos animais para abate ou que sejam de outro modo benéficas para o organismo. Se as composições ou os ingredientes ativos (A) e (B) nelas contidos forem adicionados diretamente à ração ou aos bebedouros, então a ração ou bebida formulada contém os ingredientes ativos preferivelmente numa concentração de cerca de 0,0005 a 0,02% em peso (5-200 ppm) .

Em regra, as composições anti-helminticas de acordo com a invenção contêm 0,1 a 99% em peso, especialmente 0,1 a 95% em peso dos ingredientes ativos (A) e (B), 99, 9 a 1% em peso, especialmente 99, 8 a 5% em peso de uma mistura sólida ou liquida, incluindo 0 a 25% em peso, especialmente 0,1 a 25% em peso de um tensioativo.

Uma composição preferida de acordo com a invenção compreende 0,5 a 5% p/v de um composto de fórmula (I), 0,01 a 0,5% p/v de abamectina, 5 a 30% p/v de tensioativos e ad 100% p/v de solventes orgânicos. Uma composição mais preferida de acordo com a invenção compreende 1,0 a 5% p/v de um composto de fórmula (I), 0,1 a 0,5% p/v de abamec-tina, 10 a 20% p/v de tensioativos e ad 100% p/v de solventes orgânicos. A aplicação das composições de acordo com a invenção aos animais a tratar pode ocorrer, por exemplo, topicamente, por via perioral, parentérica ou subcutânea, a composição estando presente, por exemplo, na forma de uma solução, emulsão, suspensão, (poção), pó, comprimido, bolos, cápsula ou formulação para verter ou aplicar no local. Uma concretização preferida da invenção refere-se a composições para utilização parentérica ou, em particular, para utilização perioral.

Embora seja preferido formular produtos comerciais como concentrados, o utilizador final utilizará normalmente formulações diluídas.

Tais composições podem também conter outros aditivos, tais como estabilizantes, antioxidantes, por exemplo tocoferóis como α-tocoferol, agentes antiespuma, reguladores de viscosidade, agentes de ligação, corantes ou agentes de adesividade, bem como outros ingredientes ativos, por forma a alcançar efeitos especiais. De preferência, a composição compreende 0,001 a 1% p/v de um ou mais antioxidantes. Se desejado, as formulações da presente invenção podem compreender um corante, por exemplo, numa quantidade de 0,001 a 1% p/v.

Composições anti-helmínticas deste tipo, que são utilizadas pelo utilizador final, formam de modo semelhante um constituinte da presente invenção.

Em cada um dos processos de acordo com a invenção para o controlo de pragas ou em cada uma das composições de controlo de pragas de acordo com a invenção, os ingredientes ativos de fórmula I podem ser utilizados em todas as suas configurações estereoquímicas ou em misturas destas.

As composições da presente invenção também podem ser utilizadas para proteger profilaticamente animais de sangue quente, especialmente gado de produção, animais domésticos e de estimação, contra helmintas parasitas, em particular através da administração dos ingredientes ativos da invenção ou das formulações de ingrediente ativo preparadas a partir destes aos animais como aditivo da ração, ou nas bebidas ou também na forma sólida ou liquida, por via oral ou através de injeção ou por via parentérica.

Os seguintes Exemplos ilustram melhor a invenção.

Preparação de uma formulação oral compreendendo N-((IS)-Ιοί ano- 2- (5-ciano-2-trifluoro-metilfenoxi)-1-metiletil)-4-trifluorometilsulfanilbenzamida (monepantel) ou abamectina ou uma mistura de monepantel e abamectina

As soluções para aplicação oral são preparadas através da mistura íntima do ou dos ingredientes ativos com solventes (monocaprilato de propilenoglicol, dicapri-lato/dicaprato de propilenoglicol, propilenoglicol), tensioativos (hidroxiestearato de macrogolglicerol, polissorbato 80), antioxidante (α-tocoferol) e corante (β-caroteno). A composição final é como se segue.

Monepantel 2,5% p/v

Abamectina 0,2% p/v

Propilenoglicol 2,0% p/v hidroxistearato de macrogolglicerol 5,0% p/v polissorbato 80 10,00 p/v monocaprilato de propilenoglicol 20,0% p/v β-caroteno 0,06% p/v a-tocoferol 0,05% p/v dicaprilato/dicaprato de ad 100% p/v propilenoglicol

Teste in vivo em Cooperia curticei em ovelhas usando aplicação perioral 0 estudo dizia respeito a um estudo de eficácia cego em grupos paralelos contra o estádio L4 dos nemátodes sujeitos. As cargas de vermes induzidas experimentalmente dos animais tratados com uma combinação de monepan- tel/abamectina foram comparadas com as de um grupo de controlo não tratado e ovelhas tratadas com monoformulações quer de monepantel quer de abamectina.

Para este fim, as larvas necessárias foram geradas em primeiro lugar através de cultura de isolados de campo caracterizados. Cada animal recebeu em seguida a mesma dose de larvas L3 (infeciosas) , e foi dado tempo às suas cargas de larvas para amadurecer. Quando as larvas alcançaram o estádio L4, as ovelhas foram atribuídas aos grupos de tratamento 1, 2, 3 e 4 e tratadas tal como definido na Tabela abaixo:

Aplicação oral utilizando as formulações acima descritas:

Duas semanas após o tratamento (dias 14-17) as ovelhas foram abatidas, os seus tratos gastrointestinais recuperados e processados para enumeração das cargas de vermes totais. A medida primária de eficácia foi calculada a partir da redução média dos vermes nos grupos 2-4 quando comparados com o grupo de controlo não tratado 1. As eficácias foram calculadas utilizando a fórmula

Eficácia [%] = 100x(C-T)/C em que C e T são as médias das contagens de vermes para os grupos de Controlo e Tratados, respetivamente.

Foram obtidos os seguintes valores:

Um modelo ANOVA de duas vias possuindo os seguintes efeitos: - Dose de Monepantel - Dose de Abamectina e - Interação das duas doses; foi utilizado para avaliar um efeito sinérgico do produto de combinação. Para este fim, as contagens de vermes foram logaritimicamente transformadas como se segue:

Sem interação entre os dois ingredientes ativos, teria sido esperada uma redução na contagem de vermes do Grupo 4 alcançando um fator de 2, 9><3,1 = ~9. 0 valor realmente observado, um fator de 23, é significativamente maior (p = 0,0070) e assim indicativo de um efeito sinérgico.

Lisboa, 24 de outubro de 2016

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Composição para controlo de endoparasitas em e sobre animais, que compreende uma combinação de (A) um composto de fórmula (I)

   (l).e (B) abamectina.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o componente (A) é o (IS)- enantiómero do composto de fórmula I'

   (!’)
3. 3. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo os componentes (A) e (B) numa razão entre 1:1 e 50:1 de peso por peso.
4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, compreendendo os componentes (A) e (B) numa razão entre 5:1 e 15:1 de peso por peso.
5. 5. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo 0,5 a 5% p/v de um composto de fórmula (I), 0,01 a 0,5% p/v de abamectina, 5 a 30% p/v de um ou mais tensioativos e ad 100% p/v de solventes orgânicos.
6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 1 ou 2, compreendendo 1,0 a 5% p/v de um composto de fórmula (I), 0,1 a 0,5% p/v de abamectina, 10 a 20% p/v de um ou mais tensioativos e ad 100% p/v de solventes orgânicos.
7. 7. Composição de acordo com gualquer uma das reivindicações 1 a 6, que é para uso por via perioral ou parentérica.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para utilização em controlo de endopa-rasitas em e sobre animais de sangue quente. Lisboa, 24 de outubro de 2016