MX2012010928A - Composiciones endoparasiticidas. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con una composición sinergística para controlar endoparásitos en y sobre animales, la cual comprende una combinación de (A) un compuesto de fórmula (I) (ver fórmula)) (I), y (B) abamectina. Las composiciones son útiles en el control de endoparásitos en particular helmintos, en y sobre animales de sangre caliente.

Description

COMPOSICIONES ENDOPARASITICIDAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevas composiciones endoparasiticidas y su uso en el control de endoparásitos, en particular helmintos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay una necesidad continua por nuevos agentes para manejar infestaciones de endoparásitos en animales de ganadería debido al incremento prevalente de parásitos, en particular de nemátodos, hay resistencia a muchos de los agentes aprobados actualmente para esta indicación.

Recientemente, se ha encontrado que la clase química de derivados de aminocetonitrilos (AAD) son extremadamente activos contra los endoparásitos tales como los helmintos. Por ejemplo, en la O 2005/44784 se divulgan nuevos miembros específicos de esta clase química, la cual ofrece una nueva ruta de combate de la infestación de endoparásitos en animales de ganadería.

Actualmente se ha encontrado, que la combinación de un miembro especifico de la clase de los derivados aminoacetonitrilo con abamectina ofrecen ventajas adicionales inesperadas. Por ejemplo, dicha combinación de dos ingredientes activos amplia el espectro de actividad con respecto a los endoparásitos de una manera sinergística. Además, el número de tratamientos por años podría ser reducido significativamente. Además, el manejo a la resistencia de la plaga se mejora, significando que la ocurrencia de resistencia contra un ingrediente activo se retrasa drásticamente por la administración de la combinación de productos en vez de la aplicación de un solo ingrediente activo. Otra ventaja es que la combinación de productos puede ser usada exitosamente aun en aquellos casos donde la población de gusanos haya desarrollado ya resistencia contra antihelmínticos comunes.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, en un aspecto se relaciona con una composición para el control de endoparásitos en y sobre animales, la cual comprende una combinación, en proporciones variables, de (A) un compuesto de fórmula (I) (B) abamectina El compuesto (A) y su síntesis son conocidos, por ejemplo, de WO 2005/44784.

El compuesto (A) de la presente invención tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición 1 marcada con (1*) en la siguiente fórmula 1 De acuerdo con lo anterior, el compuesto de la fórmula I puede existir como isómeros ópticos. La presente invención incluye enantiomeros individuales del compuesto de la fórmula I y mezclas del mismo, incluyendo el racemato. Además, se ha encontrado que la siguiente separación del racemato en los dos enantiomeros puros por métodos estándar, por ejemplo, por resolución química usando ácido o base ópticamente activos o por cromatografía sobre adsorbentes quirales, por ejemplo, cromatografía liquida de alta presión sobre acetil celulosa, o por el proceso como se divulga en WO 2006/50887, uno de ellos ha mostrado ser biológicamente menos activos (el diastómero) , mientras el otro enantiómero es altamente bioactivo (el eutómero) . En general, el enantiómero (1S) de la fórmula (?') es altamente bioactivo, mientras el enantiómero (IR) es menos bioactivo .

El compuesto de la fórmula I puede existir en más de una forma tautomérica. La presente invención abarca todos los tautómeros, así como mezclas de los mismos.

El compuesto de la fórmula I puede ser capaz de formar sales con ácidos o bases. La presente invención incluye dicho compuesto de la fórmula I en forma de una sal hasta un grado que es farmacéuticamente y desde el punto de vista veterinario aceptable .

El compuesto de la fórmula I y sus sales puede existir en formas no solvatada o solvatada. El termino solvato aquí describe un complejo molecular que comprende el compuesto de la fórmula I y uno más solventes farmacéuticamente o desde el punto de vista veterinario aceptables. Por ejemplo etanol o agua. En el caso del agua se usa el término "hidrato".

Una realización preferida del compuesto de la fórmula I es el enantiómero N- [ (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2-trifluoro-metilfenoxi) -1-metiletil] -4-trifluorometilsulfanilbenzamida .

El componente (B) de las composiciones de la presente invención es abamectina, también llamada avermectina Bl, CAS Numero de registro 71751-41-2.

La abamectina es una mezcla de dos compuestos de la fórmula (II) , (i) avermectina Bia, el compuesto de la fórmula (II) , en donde R es etilo, el cual es el principal componente; y (ii) avermectina Bib, el compuesto de la fórmula (II) , en donde R es metilo, el cual es el compuesto menor.

La abamectina ha sido registrada originalmente como una mezcla de = 80% avermectina Bia y = 20% Bib. la abamectina es conocida, por ejemplo de la patente US 4,310,519, y está disponible comercialmente .

Las composiciones de la presente invención pueden comprender el componente (A) y el componente (B) en cualquier relación de peso apropiada, por ejemplo en una relación entre 1:100 y 100:1 peso por peso, preferiblemente en una relación entre 1:1 y 50:1 peso por peso, más preferiblemente en una relación entre 1:1 y 25:1 peso por peso y más preferiblemente de 5:1 a 15 : lpeso por peso.

Tanto el compuesto de aminoacetonitrilo (A) y la abamectina (B) tienen una excelente seguridad humana y animal y perfil toxicológico .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las composiciones de acuerdo con la invención son notables por su amplio espectro de actividad y son valiosos ingredientes activos para uso en controles de plagas, incluyendo en particular el control de endoparásitos, especialmente helmintos, en y sobre animales de sangre caliente, especialmente animales de ganadería y animales domésticos, mientras que son bien tolerados por animales de sangre caliente y peces .

Las composiciones de la presente invención son efectivas contra helmintos, en los cuales los endoparásitos nemátodos y tremátodos pueden ser la causa de serias enfermedades de mamíferos y aves, por ejemplo ovejas, cerdos, cabras, ganado, caballos, asnos, perros, gatos, cobayas, y pájaros exóticos. Nemátodos típicos de esta indicación son: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostonum, Oesophagostonum, Charbertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris y Parascaris . Los nemátodos incluyen, en particular la familia de Fasciolideae, especialmente Fasciola hepática.

Esto podría también mostrar sorpresivamente y de manera inesperada que las composiciones de la presente invención tienen de manera excepcional alta eficacia contra nemátodos que son resistentes a muchas sustancias activas. Esto puede ser demostrado in vitro por la prueba LDA in vivo por ejemplo en jerbos mongoles y ovejas. Se demostró que cantidades de la sustancia activa que mata sepas sensibles de Haemonchus contortus o Trichostrongylus colubriformis, son también suficientemente activas para controlar las cepas correspondientes que son resistentes a los bencimidazoles, levamisol y lactonas macrocíclicas (por ejemplo ivermectina o mezclas de las mismas) .

Ciertas plagas de las especies Nematodirus, Cooperia y Oesophagostonum que infestan el tracto intestinal del animal huésped, mientras otras de la especie Haemonchus y Ostertagia son parásitos en el estómago y las de las especies Dictyocaulus son parásitos en el tejido pulmonar. Los parásitos de las familias Filariidae y Setariidae pueden ser encontradas en el tejido celular interno y los órganos, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos, los vasos linfáticos y el tejido subcutáneo. Un parásito particularmente notable es el gusano del corazón del perro, Dirofilaria immitis . Los compuestos de la fórmula I son altamente efectivos contra estos parásitos.

Las plagas las cuales pueden ser controladas por las composiciones de la presente invención también incluyen las de la clase de Cestoda (gusano de cinta) , por ejemplo de la familia Mesocestoidae, especialmente del género Mesocestoides, en particular M. lineatus; Dipylidiidae, especialmente Dipylidiu caninum, Joyeuxiella spp. , en particular Joyeuxiellapasquali, y Diplopylidium spp., y Taeniidae, especialmente Taeniapisiformis, Taeniacervi , Taeniaovis, Taeneiahydatigena, Taeniamulticeps, Taeniataeniaeformis, Taeniaserialis,? Echinococcus spp. , más preferiblemente Taneiahydatigena, Taeniaovis, Taeniamulticeps, Taeniaserialis; Echinococcus granulosus y Echinococcus multilocularis.

Adicionalmente, las composiciones de la presente invención son apropiadas para el control de parásitos patogénicos humanos, de estos, representantes típicos que parecen en el tracto digestivo son aquellos de los géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris y Enterobius . Los compuestos de la presente invención son también efectivos contra parásitos de los géneros Wuchereria, Brugia, Onchocerca y Loa de la familia de Dracunculus y parásitos de los géneros Strongyloides y Trichinella, el cual infecta el tracto gastrointestinal en particular.

La buena actividad endoparasiticida de las composiciones de la presente invención corresponde a una tasa de mortalidad de al menos 50-60% de los endoparásitos mencionados. En particular, las composiciones de la presente invención proveen un efecto sinergístico con respecto a la eficacia endoparasiticida como se muestra, por ejemplo, en los Ejemplo de la sección. Además, son notables por una duración excepcionalmente larga de eficacia.

Las composiciones de la presente invención son empleadas en forma no modificada o preferiblemente junto con adyuvantes convencionalmente usados en la técnica de formulación y pueden por lo tanto ser procesados de una manera conocida para dar, por ejemplo, concentrados emulsificables, soluciones diluidas directamente, emulsiones diluidas, polvos solubles, mezclas de polvo, granulos o microencapsulación en sustancias poliméricas. Así con las composiciones, los métodos de aplicación son seleccionados en concordancia con los objetivos buscados y las circunstancias prevalentes.

La formulación, por ejemplo, de los agentes, preparaciones o composiciones que contienen ingredientes activos (A) y (B) y opcionalmente adyuvante sólido o líquido, son producidos de una manera conocida per se, por ejemplo mezclando íntimamente y/o moliendo ingredientes activos con lo adyuvantes, por ejemplo con solventes, sólidos trasportadores y/o compuestos de superficie activa (surfactantes) .

Los solventes en cuestión pueden ser: alcoholes, tales como etanol, propanol o butanol; glicoles y sus éteres y esteres, tales como propilenglicol , éter de dipropilen glicol, étilenglicol , monometiletilenglicol o etil éter, monocaprilato de propilenglicol, dicaprilato de propilenglicol, propilendicaprato de propilen glicol, cetonas, tal como la ciclohexanona, isoforona o alcohol de acetanol, solventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, dimetil sulfóxido o dimetil formamida, agua, aceites vegetales tales como aceite de semilla de uva, aceite de castor, aceite de coco, o aceite de soya; aceites de silicona, o mezcla de dos o más de los solventes arriba mencionados.

Los surfactantes apropiados son, por ejemplo, surfactantes no iónicos, tales, como por ejemplo, nonilfenolpolietoxiethanoles; éteres poliglicoles de aceite de castor, por ejemplo macrogolglicerol hidroxiestearato 40; polietilenglicoles ; aductos de óxido de polipropileno/ polietileno; ésteres de ácidos grasos o polioxietilensorbitan, por ejemplo polioxietilen sorbitán monooleato.

Formas de aplicaciones preferidas para uso en animales de sangre caliente en el control de helmintos comprenden soluciones; emulsiones que incluyen emulsiones clásicas, microemulsiones y composiciones autoemulsificantes, que son orgánicas carentes de agua, preferiblemente oleosas, composiciones las cuales forman emulsiones-junto con fluidos corporales-por adición a un cuerpo animal; suspensiones (calado) ; aditivos de alimentos, polvos, tabletas que incluyen tabletas efervescentes; bolos; capsulas que incluyen microcápsulas ; y formulaciones para vertimiento; por lo que la compatibilidad fisiológica de los excipientes de la formulación debe ser tenida en consideración. De manera preferida, particularmente las formas de aplicación son emulsiones o soluciones, en particular emulsiones y especialmente autoemulsificante de composiciones orgánicas que no contienen agua o solamente bajas cantidades de agua.

Los aglomerantes para tabletas y bolos pueden ser sustancias naturales poliméricas químicamente modificadas que son solubles en agua o en alcohol, tal como almidón, celulosa o derivados de proteína (por ejemplo metil celulosa, carboximetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa, proteínas tales comozeína, gelatina y similares) , así como polímeros sintéticos, tales como alcohol de polivinilo, polivinilpirrolidona etc. Las tabletas también contienen agentes de rellenos (por ejemplo almidón, celulosa microcristalina, azúcar, lactosa etc.), fluidizantes y desintegrantes .

Si los antihelmínticos están presentes en la forma de concentrados de piensos, entonces los trasportadores usados son por ejemplo piensos para rendimiento, granos de piensos o concentrados de proteína. Tales concentrados de piensos o composiciones pueden contener, aparte de sus ingredientes activos, también aditivos, vitaminas, antibióticos, quimioterapéuticos u otros pesticidas, bacteriostáticos primariamente, fungistáticos , coccidiostáticos o aun preparaciones hormonales, sustancias que tienen acción anabólica o sustancias las cuales promueven el crecimiento, lo cual afecta la calidad del alimento de los animales para el sacrificio o los cual es benéfico para el organismo en otra forma. Si la composición o los ingredientes activos (A) y (B) contenidos aquí son adicionados directamente al pienso o a los bebederos entonces el pienso o bebida formulada contiene los ingredientes activos preferiblemente en una concentración cerca de 0,0005 a 0.02% en peso (5-200 ppm) .

Como regla, las composiciones de antihelmínticos de acuerdo a la invención contienen 0.1 a 99% en peso, especialmente 0.1 a 95% en peso de ingredientes activos (A) y (B) , 99.9 a 1% en peso, especialmente 99.8 a 5% en peso de una mezcla sólida o líquida que incluye 0 a 25% en peso, especialmente 0.1 a 25% en peso de un surfactante.

Una composición preferida de acuerdo con la invención comprende 0.5 a 5% en peso p/v de un compuesto de fórmula (I) , 0.01 a 0.5% p/v abamectina, 5 a 30%p/v de surfactantes y adl00%p/v de solventes orgánicos. Una composición más preferida de acuerdo con la invención comprende 1.0 a 5%p/v de un compuesto de fórmula (I), 0.1 a 0.5%p/v de abacmetina, 10 a 20% en peso p/v de surfactantes y ad 100%p/v de solventes orgánicos .

La aplicación de las composiciones de acuerdo con la invención a los animales que van a ser tratados puede tener lugar, por ejemplo, tópicamente, peroralmente , parentéricamente o subcutáneamente, estando presente la composición, por ejemplo, en la forma de una solución, emulsión, suspensión, calado, polvo, tableta, bolos, cápsula o por vertimiento o aplicación directa de la formulación. Una realización preferida de la invención se relaciona con las composiciones para uso parenteral o, en particular, para uso peroral .

En donde es preferido para productos comerciales formulados como concentrados, el usuario final normalmente usara formulaciones diluidas.

Tales composiciones pueden también contener aditivos adicionales, tales como estabilizadores, antioxidante, por ejemplo tocoferóles como el a-tocoferol , agentes antiespumantes , reguladores de viscosidad, agentes enlazantes, colores o compactadores , así como otros ingredientes activos, con el fin de alcanzar efectos especiales. Preferiblemente, la composición comprende de 0.001 a 1% p/v de uno o más antioxidantes. Si se desea, las formulaciones de la presente invención pueden comprender un color, por ejemplo en una cantidad de 0.001 a l%p/v.

Las composiciones antihelmínticas de este tipo, las cuales son usadas por el usuario final, similarmente forman un constituyente de la presente invención.

En cada uno de los procesos de acuerdo con la invención el control de plagas y en cada una de las composiciones de control de plagas de acuerdo con la invención, los ingredientes activos de la fórmula (I) pueden ser usados en todas sus configuraciones estéricas o en mezclas de las mismas .

La invención también incluye un método de protección profiláctica en animales de sangre caliente, especialmente en ganado productivo, animales domésticos y mascotas, contra helmínticos parasíticos, el cual es caracterizado en que los ingredientes activos de la fórmula o la formulación del ingrediente activo preparado a partir de los mismos son administrados a los animales como un aditivo al pienso, o a las bebidas o también en forma sólida o líquida, oralmente o por inyección o parentericamente. La invención también incluye los compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con la invención para uso en uno de los dichos procesos .

Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la invención .

Preparación de formulaciones orales que comprende N- ( (1S) -l-ciano-2- (5-ciano-2-trifluorometilfenoxi) -1-metiletil) -4-trifluorometilsulfanilbenzamida (monepantel) o abamectina o una mezcla de monepantel y abamectina.

Soluciones de aplicación oral son preparadas por mezcla intima de ingredientes activos con solventes (propileneglicol monocaprilato, propileneglicol dicaprilato/ dicaprato, propilenglicol) , surfactantes (macrogolglicerol hidroxiestearato, polisorbato 80), antioxidantes (a-tocoferol) y color (ß-caroteno) . La composición final es como sigue.

Monepantel 2.5 % w/v Abamectina 0.2 % w/v Propilenglicol 2.0 % w/v Macrogolglicerol hidroxiestearato 5.0 % w/v polisorbato 80 10.00 w/v propilenglicol monocaprilato 20.0 % w/v ß-caroteno 0.06 % w/v a-tocoferol 0.05 % w/v propilenglicol-dicaprilato/dicaprato hasta 100 % w/v Prueba in-vivo de Cooperia curticei de ovejas usando una aplicación peroral .

El estudio era concerniente a un estudio de eficacia ciego en grupo en paralelo contra la etapa L4 de los nemátodos objeto. Las cargas de gusanos inducidas experimentales de las combinaciones de monepantel/abamectina de animales tratados se comparó con aquellos de un grupo de control no tratado y ovejas tratadas con monoformul ciones monepantel o abamectina.

Para este fin las larvas requeridas fueron generadas primero que todo a través del cultivo caracterizado de aislados de campo. Cada animal entonces recibió la misma dosis de Larva de L3 (infecciosa) , y sus cargas de larva fueron dejadas un tiempo para madurar. Una vez la larva alcanzó la etapa L4 y las ovejas fueron localizadas para grupos de tratamiento 1, 2, 3 y 4 y tratados como se define en la tabla más abajo: Aplicación oral usando las formulaciones descritas anteriormente Dos semanas después del tratamiento (días 14-17) las ovejas fueron sacrificadas, sus tractos gastrointestinales recuperados y procesados para enumeración del total de cargas de gusanos. La medida primaria de la eficacia se calculó a partir de la reducción media de gusanos en grupos 2-4 cuando se comparó a un grupo 1 de control no tratado. Las eficacias se calcularon usando la formula Eficacia [%] = 100 x (C - T) / C en donde C y T son el conteo medio de gusanos para los grupos de Control y Tratados, respectivamente.

Se obtuvieron los siguientes valores: Un modelo ANOVA de dos vías que tiene los siguientes efectos -dosis de Monepantel -dosis de Abamectina, y -la interacción de las dos dosis; Se usó para establecer un efecto sinergístico de la combinación del producto. Para este fin, los conteos de gusano fueron transformados a log como sigue: Sin interacción entre los dos ingredientes activos, la reducción del conteo de gusanos del grupo 4 habría sido esperada la cantidad en un factor de 2.9 X 3.1 = ~ 9. El valor realmente observado factor 23 es significativamente mayor (p = 0.0070) y así indicativo de un efecto sinergístico .

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES

1. Una composición para controlar endoparásitos en y sobre animales, caracterizada porque comprende una combinación de (A) un compuesto de fórmula (I) (B) abamectina.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (A) es el enantiómero (1S) del compuesto de la fórmula I'

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o caracterizada porque comprende los componentes (A) y (B) en relación entre 1:1 y 50:1 peso por peso, y preferiblemente en una relación entre 5:1 y 15:1 peso por peso.

4. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende 0.5 a 5% p/v de un compuesto de fórmula (I), 0.01 a 0.5% p/v de abamectina, 5 a 30% p/v de uno o más surfactantes y hasta 100% p/v de solventes orgánicos .

5. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque comprende 1.0 a 5% p/v de un compuesto de fórmula (I), 0.1 a 0.5% p/v de abamectina, 10 a 20% p/v de uno o más surfactantes y hasta 100% p/v de solventes orgánicos .

6. Una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque es para uso peroral o parenteral .

7. Método para controlar endoparásitos en y sobre animales de sangre caliente, caracterizado porque comprende la aplicación a los animales de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición de una cualquiera de las reivindicaciones la 5.

8. Uso de una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el control de endoparásitos, en particular helmintos

9. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en un proceso para controlar endoparásitos, en particular helmintos, en y sobre animales de sangre caliente.

10. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de una composición farmacéuticamente contra endoparásitos, en particular helmintos, en y sobre animales de sangre caliente.