CN102821604A

CN102821604A - 杀内寄生虫的组合物

Info

Publication number: CN102821604A
Application number: CN2011800158147A
Authority: CN
Inventors: P·罗尔夫; S·米勒; M·赖泽尔; S·C·威兰-贝格豪森
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Elanco Tiergesundheit AG
Priority date: 2010-03-25
Filing date: 2011-03-24
Publication date: 2012-12-12
Anticipated expiration: 2031-03-24
Also published as: RU2012145176A; CO6592097A2; WO2011117346A9; ZA201206579B; CN102821604B; WO2011117346A1; JP2013523610A; AR080784A1; BR112012024329B8; UY33282A; ES2602126T3; BR112012024329A2; EP2549866B1; AU2011231597A1; EP2549866A1; AU2011231597B2; MX2012010928A; PT2549866T; US20130065847A1; BR112012024329B1

Abstract

本发明涉及控制动物体内和体表的内寄生虫的协同组合物，其包括(A)式(I)化合物和(B)阿巴克丁的组合。该组合物可用于控制温血动物体内和体表的内寄生虫，特别是蠕虫。

Description

杀内寄生虫的组合物

本发明涉及新的杀内寄生虫的组合物以及它们在控制内寄生虫、特别是蠕虫(helminths)中的用途。

由于耐受目前批准用于该适应证的很多活性剂的寄生虫、特别是线虫的逐渐流行，继续需要新的活性剂用于处理牲畜(livestock)动物的内寄生虫感染。

最近，发现化学类氨基乙腈衍生物(AAD)具有很高的抗内寄生虫(例如蠕虫)的活性。例如，WO 2005/44784公开了该化学类型的特别的新成员，它们提供了对抗牲畜动物的内寄生虫感染的新途径。

现在已经发现氨基乙腈衍生物类型的特别成员与阿巴克丁的组合进一步提供了意料不到的益处。例如，所述的这两种活性成分的组合以协同方式拓宽了对于内寄生虫的活性谱。而且，每年的处理数量可以显著降低。此外，改善了害虫抗性处理，这意味着通过施用组合产品来替代仅应用一种活性成分显著延迟了对一种活性成分的抗性的出现。另一个益处是即使在蠕虫(worm)群已经出现对普通驱虫药具有抗性的情况下，亦能成功应用该组合产品。

因此，一方面，本发明涉及用于控制动物体内和体表的内寄生虫的组合物，其包括(A)式(I)化合物和(B)阿巴克丁的多种比例的组合。

化合物(A)及其合成是已知的，例如WO 2005/44784。

本发明的化合物(A)在下式I’中用(1*)标记的1-位上具有不对称碳原子

因此，式I化合物可以作为旋光异构体存在。本发明包括式I化合物的单个对映异构体及其混合物，包括外消旋体。此外，已经发现通过标准方法，例如通过应用旋光活性酸或碱的化学拆分或者通过手性吸附剂的色谱(例如在乙酰基纤维素上的高压液相色谱)或者通过WO 2006/50887中公开的方法将外消旋体分离为两种纯的对映异构体，已经证实两种对映异构体中的一种是较低生物活性的(劣对映异构体(distomer))，而另一种对映异构体是高生物活性的(优对映异构体(eutomer))。通常，式(I’)的(1S)-对映异构体是高生物活性的，而(1R)-对映异构体是较低生物活性的。

式I化合物可以以多于一种互变异构形式存在。本发明包括所有的互变异构体及其混合物。

式I化合物可以与酸或碱形成盐。本发明包括盐形式的所述式I化合物，就该盐而言其是可药用的或可兽用的。

式I化合物和它们的盐可以以未溶剂化或溶剂化的形式存在。本文中的术语溶剂化物描述了包含式I化合物和一种或多种可药用或可兽用的溶剂(例如乙醇或水)的分子复合物。在水的情况下，应用术语“水合物”。

式(I)化合物优选的实施方案是对映异构体N-[(1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基苯氧基)-1-甲基乙基]-4-三氟甲硫基苯甲酰胺。

本发明组合物的组分(B)是阿巴克丁，也称为阿弗菌素B₁，CAS登记号71751-41-2。

阿巴克丁是下式两种化合物的混合物

(i)阿弗菌素B_1a，其中R是乙基的式(II)化合物，其是主要化合物；和

(ii)阿弗菌素B_1b，其中R是甲基的式(II)化合物，其是次要化合物。

阿巴克丁最初被登记为≥80%阿弗菌素B_1a和≤20%B_1b的混合物。阿巴克丁是已知的，例如在US 4,310,519中，并且是可商购获得的。

本发明的组合物可以包含任何适合的重量比的组分(A)和组分(B)，例如重量与重量比为1:100至100:1之间，优选重量与重量比为1:1至50:1之间，更优选重量与重量比为1:1至25:1之间，并且最优选重量与重量比为5:1至15:1之间。

氨基乙腈化合物(A)和阿巴克丁(B)均具有极好的人和动物安全性和毒理特性。

本发明的组合物由于它们宽的活性谱而受关注，并且是用于害虫控制的有价值的活性成分，特别是包括控制温血动物(特别是牲畜和家畜)体内和体表的内寄生虫、特别是蠕虫，同时被温血动物和鱼很好地耐受。

本发明的组合物有效对抗蠕虫，其中内寄生的线虫和吸虫可能是引起哺乳动物和家禽(例如绵羊、猪、山羊、牛、马、驴、狗、猫、豚鼠和外来鸟)的严重疾病的原因。该适应证的典型的线虫是：血矛线虫属(Haemonchus)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、胃线虫属(Ostertagia)、细颈线虫属(Nematodirus)、古柏线虫属(Cooperia)、蛔虫属(Ascaris)、仰口线虫属(Bunostonum)、结节线虫属(Oesophagostonum)、Charbertia、鞭虫属(Trichuris)、园线虫属(Strongylus)、毛线线虫属(Trichonema)、网尾线虫属(Dictyocaulus)、毛细线虫属(Capillaria)、异刺线虫属(Heterakis)、弓蛔虫属(Toxocara)、鸡蛔虫属(Ascaridia)、蛲虫属(Oxyuris)、钩口线虫属(Ancylostoma)、钩虫属(Uncinaria)、弓蛔线虫属(Toxascaris)和副蛔虫属(Parascaris)。吸虫包括特别是片形科(Fasciolideae)，特别是肝片形吸虫(Fasciola hepatica)。

还令人惊讶地和意料不到地显示出本发明的组合物对于对很多活性物质具有抗性的线虫具有特别高的功效。这可以通过体外LDA试验和体内例如蒙古沙鼠(Mongolian gerbils)和绵羊中证实。表明杀死捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)或蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)的敏感株的活性物质的量还足以有效控制对苯并咪唑、左旋咪唑和大环内酯(例如伊维菌素)或其混合物具有抗性的相应菌株。

细颈线虫属、古柏线虫属和结节线虫属的某些害虫感染宿主动物的肠道，而血矛线虫属和胃线虫属物种的其它害虫寄生在胃中，并且网尾线虫属物种的那些害虫寄生在肺组织中。丝虫科(Filariidae)和丝状科(Setariidae)的寄生虫可以存在于内部细胞组织中和器官中，例如心脏、血管、淋巴管和皮下组织。特别受关注的寄生虫是犬的恶丝虫：犬恶丝虫(Dirofilariaimmitis)。式I化合物对抗这些寄生虫非常有效。

可以被本发明的组合物控制的害虫还包括多节绦虫亚纲(Cestoda)(绦虫)那些，例如中殖孔科(Mesocestoidae)，特别是中殖孔绦虫属(Mesocestoides)。特别是线中殖孔绦虫(M.lineatus)；复孔科(Dipylidiidae)，特别是犬复孔绦虫(Dipylidium caninum)、约优克斯绦虫属物种(Joyeuxiellaspp.)，特别是Joyeuxiella pasquali和复孔绦虫属物种(Diplopylidium spp.)，以及带科(Taeniidae)，特别是豆状绦虫(Taenia pisiformis)、獐绦虫(Taeniacervi)、羊绦虫(Taenia ovis)、水泡绦虫(Taeneia hydatigena)、多头绦虫(Taenia multiceps)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)、锯齿状绦虫(Taeniaserialis)和棘球属物种(Echinococcus spp.)，最优选水泡绦虫、羊绦虫、多头绦虫、锯齿状绦虫；细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)。

此外，本发明的组合物适合于控制人致病寄生虫。其中出现在消化道中的典型代表是钩虫属、板口线虫属(Necator)、蛔虫属、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属(Enterobius)那些。本发明化合物还有效对抗吴策线虫属(Wuchereria)、布鲁丝虫属(Brugia)、盘尾丝虫属(Onchocerca)和龙线虫属(Dracunculus)家族的罗阿丝虫属(Loa)的寄生虫以及类圆线虫属和毛线虫属的寄生虫，其特别是感染胃肠道。

本发明组合物的很好的杀内寄生虫活性对应于上述内寄生虫至少50-60%的死亡率。特别的是，本发明的组合物提供了例如实施例部分所示的关于杀内寄生虫功效的协同作用。此外，它们由于特别长持续时间的功效而受关注。

本发明的组合物是以未修饰形式应用的或者优选与制剂领域常规所用的佐剂一起应用，并且因此可以以已知的方式加工，得到例如可乳化的浓缩物，可直接稀释的溶液、稀释的乳液、可溶的粉末、粉末混合物、颗粒或者在聚合物质中的微囊。如同组合物那样，根据预期的目的和当时环境来选择应用方法。

制剂，即包含活性成分(A)和(B)以及任选固体或液体佐剂的试剂、制剂或组合物，是以本身已知的方式制备的，例如通过将活性成分与佐剂(例如与溶剂、固体载体和/或表面活性化合物(表面活性剂))直接混合和/或研磨。

所述的溶剂可以是：醇，例如乙醇、丙醇或丁醇；二醇及其醚和酯，例如丙二醇、二丙二醇醚、乙二醇、乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚、丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二癸酸酯；酮，例如环己酮、异佛尔酮或diacetanol alcohol；强极性溶剂，例如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜或二甲基甲酰胺；水；植物油，例如菜油、蓖麻油、椰子油或大豆油；硅油；或者两种或多种上述溶剂的混合物。

适合的表面活性剂是例如非离子型表面活性剂，例如壬基酚聚乙氧基乙醇；蓖麻油聚乙二醇醚，例如聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯40；聚乙二醇；聚丙烯/聚乙烯氧化加合物；或聚氧乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸脂。

在温血动物中用于控制蠕虫的优选应用形式包括溶液剂；乳剂，包括标准的乳剂、微乳剂和自乳化的组合物，其是无水有机的，优选油性组合物，其加入(addition)至动物机体后与体液一起形成乳剂；混悬剂(浸湿剂)；食物添加剂；散剂；片剂，包括泡腾片剂；大丸剂(boli)；胶囊剂，包括微囊剂；以及浇泼剂(pour-on)制剂；由此必须考虑制剂赋形剂的生理相容性。特别优选的应用形式是乳剂或溶液剂，特别是乳剂并且特别是不含水或仅含有少量水的自乳化的有机组合物。

用于片剂和大丸剂的粘合剂可以是化学修饰的聚合的天然物质，其在水或醇中可溶，例如淀粉、纤维素或蛋白质衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基羟基乙基纤维素，蛋白质例如玉米醇蛋白、明胶等)，以及合成的聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片剂还包含填充剂(例如淀粉、微晶纤维素、糖、乳糖等)、助流剂和崩解剂。

如果驱虫药以饲料浓缩物的形成存在，那么所用的载体是例如功能(performance)饲料、饲料谷物或蛋白浓缩物。这类饲料浓缩物或组合物除了活性成分之外还可以包含添加剂、维生素、抗生素、化疗药物或其它杀虫剂，主要是抑菌剂、抑真菌剂、抑球虫剂，或者甚至激素制剂、具有合成代谢作用的物质或促进生长的物质，其影响屠宰动物的肉质量，或者其以另一种方法有利于生物体。如果组合物或其中包含的活性成分(A)和(B)是直接加入至饲料或饮用槽中，那么配制的饲料或饮品包含优选浓度为约0.0005至0.02%重量(5-200ppm)的活性成分。

通常，本发明的驱虫组合物包含0.1至99%重量、特别是0.1至95%重量的活性成分(A)和(B)，99.9至1%重量、特别是99.8至5%重量的固体或液体混合物，包含0至25%重量、特别是0.1至25%重量的表面活性剂。

本发明的优选组合物包含0.5至5%w/v的式(I)化合物、0.01至0.5%w/v的阿巴克丁、5至30%w/v的表面活性剂并且用有机溶剂加至100%w/v。本发明的更优选的组合物包含1.0至5%w/v的式(I)化合物、0.1至0.5%w/v的阿巴克丁、10至20%w/v的表面活性剂并且用有机溶剂加至100%w/v。

本发明的组合物应用于所处理的动物可以例如局部、经口、非肠道或皮下进行，组合物可以例如以溶液剂、乳剂、混悬剂、(浸湿剂)、散剂、片剂、大丸剂、胶囊剂或者浇泼剂或滴剂(spot-on)制剂的形式存在。本发明的优选实施方案涉及用于非肠道应用或特别是经口应用的组合物。

但是，优选将商购产品配制为浓缩物，最终用户将通常应用稀释制剂。

这类组合物还可以包含进一步的添加剂，例如稳定剂、抗氧化剂(例如生育酚，如α-生育酚)、消泡剂、粘度调节剂、粘合剂、着色剂或增粘剂、以及其它活性成分，以便获得特别的作用。优选地，组合物包含0.001至1%w/v的一种或多种抗氧化剂。如果需要，本发明的制剂可以包含例如0.001至1%w/v量的着色剂。

最终用户所用的该类型的驱虫组合物类似地形成本发明的组成部分。

在用于害虫控制的本发明的每种方法中或者在本发明的每种害虫控制组合物中，式I的活性成分可以应用在它们的所有立体构型或其混合物中。

本发明还包括预防性保护温血动物(特别是有生产价值的牲畜、家畜和宠物)抵抗寄生的蠕虫的方法，其特征在于将结构式的活性成分或由其制备的活性成分制剂作为饲料的添加剂或饮品的添加剂或也可以以固体或液体形式，口服或注射或非肠道施用于动物。本发明还包括本发明的式I化合物用于所述的方法中的一种。

下列实施例进一步说明本发明。

包含N-((1S)-1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基苯氧基)-1-甲基乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺(monepantel)或阿巴克丁或monepantel和阿巴克丁的混合物的口服制剂的制备

口服应用的溶液剂是通过将活性成分与溶剂(丙二醇单辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、丙二醇)、表面活性剂(聚乙二醇甘油羟基硬脂酸酯、聚山梨酯80)、抗氧化剂(α-生育酚)以及着色剂(β-胡萝卜素)直接混合而制备的。最终组合物如下。

应用经口施用在绵羊上体内试验柯氏库柏线虫(Cooperia curticei)

该研究关注对抗个体线虫的L4阶段的盲目平行组功效研究。将monepantel/阿巴克丁组合治疗的动物的试验诱导的蠕虫荷载与那些未处理的对照组和用monepantel或阿巴克丁单制剂处理动物的绵羊比较。

为此，首先通过培养具有该领域特征的分离物产生所需的幼虫。然后每个动物接受相同剂量的L3(感染的)幼虫，并且它们的幼虫荷载经一段时间发育成熟。一旦幼虫达到L4阶段，将绵羊分成处理组1、2、3和4，并且如下表所定义的处理：

应用上述制剂的口服施用：

组别	处理	剂量mg/kg体重	动物数量
				1	未处理的对照	-	8
2	Monep antel	0.625	8
				3	阿巴克丁	0.05	8
4	Monepantel和阿巴克丁	0.625和0.05	8

治疗后两周(第14-17天)，处死绵羊，回收它们的胃肠道并且处理计算总的蠕虫荷载。功效的主要测量是与未处理的对照组1比较由组2-4中平均蠕虫减少来计算的。功效是用以下公式计算的

功效[%]=100×(C-T)/C

其中C和T分别是对照组和治疗组的蠕虫计数平均值。

获得以下值：

应用具有以下作用的两因素方差分析(two-way ANOVA)模型来评估组合产品的协同作用

-Monepantel的剂量

-阿巴克丁的剂量，和

-两种剂量的相互作用。

为此，将蠕虫计数进行如下对数转换：

如果两种活性成分之间没有相互作用，组4的蠕虫计数减少预计总计为因子2.9×3.1=～9。实际观察到的值，因子23，显著更高(p=0.0070)，并且因此表明协同作用。

Claims

1.用于控制动物体内和体表的内寄生虫的组合物，其包括(A)式(I)化合物

和

(B)阿巴克丁的组合。

2.权利要求1的组合物，其中组分(A)是式I’化合物的(1S)-对映异构体

3.权利要求1或2的组合物，其包含重量与重量比为1:1至50:1之间，并且优选重量与重量比为5:1至15:1之间的组分(A)和(B)。

4.权利要求1或2的组合物，其包含0.5至5%w/v的式(I)化合物、0.01至0.5%w/v的阿巴克丁、5至30%w/v的一种或多种表面活性剂并且用有机溶剂加至100%w/v。

5.权利要求1或2的组合物，其包含1.0至5%w/v的式(I)化合物、0.1至0.5%w/v的阿巴克丁、10至20%w/v的一种或多种表面活性剂并且用有机溶剂加至100%w/v。

6.权利要求1至5中任意一项的组合物，其用于经口或非肠道应用。

7.控制温血动物体内和体表的内寄生虫的方法，其包括给动物应用药物有效量的权利要求1至5中任意一项的组合物。

8.权利要求1至4中任意一项的组合物在控制内寄生虫、特别是蠕虫中的用途。

9.权利要求1至5中任意一项的组合物在控制温血动物体内和体表的内寄生虫、特别是蠕虫的方法中的用途。

10.权利要求1至5中任意一项的组合物在制备用于对抗温血动物体内和体表的内寄生虫、特别是蠕虫的药物组合物中的用途。