KR20070084061A - 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 그에난티오머를 제조하는 방법 - Google Patents

아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 그에난티오머를 제조하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20070084061A
KR20070084061A KR1020077010431A KR20077010431A KR20070084061A KR 20070084061 A KR20070084061 A KR 20070084061A KR 1020077010431 A KR1020077010431 A KR 1020077010431A KR 20077010431 A KR20077010431 A KR 20077010431A KR 20070084061 A KR20070084061 A KR 20070084061A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
halogen
compound
formula
racemate
single enantiomer
Prior art date
Application number
KR1020077010431A
Other languages
English (en)
Inventor
피에르 듀크레이
노엘 고브리
토마스 괴벨
프랑스와 포트라
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070084061A publication Critical patent/KR20070084061A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/26—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C319/28—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 온혈 동물 특히 생산적인 가축 및 가축류 동물의 내외부, 뿐아니라 식물 상의 체내 및 체외 기생충의 구제에 유용한, 화학식(I)의 아미도아세토니트릴 화합물으로부터 순수한 에난티오머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007034097701-PCT00004
상기식에서
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 할로겐-C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐-C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐옥시, 할로겐-C2-C6-알케닐옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐옥시, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐-옥시, C1-C6-알킬술피닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알케닐티오, 할로겐-C1-C6-알케닐티오, C1-C6-알케닐술피닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술피닐, C1-C6-알케닐술포닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디-(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C6-알 킬)아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페녹시, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐아세틸레닐, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜옥시, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜 또는 비치환된 또는 1 내지 7 치환된 나프틸을 의미하고, 각 경우에서의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 할로겐-C1-C6-알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
아미도아세토니트릴, 라세미체, 에난티오머, 재라세미화

Description

아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 그 에난티오머를 제조하는 방법{Process for the Preparation of Enantiomers of Amidoacetonitrile Compounds from their Racemates}
본 발명은 온혈 동물, 특히 생산적인 가축류 및 가축의 내외부, 뿐아니라 식물 상의 체내 및 체외 기생충의 구제에 유용한, 화학식(I)의 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 순수한 에난티오머를 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
Figure 112007034097701-PCT00001
I,
상기식에서
R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 할로겐-C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐-C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐옥시, 할로겐-C2-C6-알케닐옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐옥시, 할로겐-C1-C6- 알킬술포닐-옥시, C1-C6-알킬술피닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알케닐티오, 할로겐-C1-C6-알케닐티오, C1-C6-알케닐술피닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술피닐, C1-C6-알케닐술포닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디-(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C6-알킬)아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페녹시, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐아세틸레닐, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜옥시, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜 또는 비치환된 또는 1 내지 7 치환된 나프틸을 의미하고, 각 경우에서의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 할로겐-C1-C6-알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
알킬 - 그 자체의 기로서 및 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서 - 은 각각의 경우에서 문제가 되는 기 또는 화합물 중의 특정 탄소원자수를 적정하게 고려하여, 직쇄이거나, 즉, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 또는 옥틸, 또는 분지된, 예를 들면 이소프로필, 이소부틸, sec.-부틸, tert.-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 이소헥실이다.
알케닐 - 그 자체의 기로서 및 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서 -은, 각각의 경우에서 문제가 되는 기 또는 화합물 중의 특정 탄소원자수 및 공액화된 또는 분리된 이중 결합의 수를 적정하게 고려하여 - 직쇄이거나, 예를 들면 알릴, 2-부테닐, 3-펜테닐, 1-헥세닐, 1-헵테닐, 1,3-헥사디에닐 또는 1,3-옥타디에닐, 또는 분지된, 예를 들면 이소프로페닐, 이소부테닐, 이소프레닐, tert.-펜테닐, 이소헥세닐, 이소헵테닐 또는 이소옥테닐이다.
알키닐 - 그 자체의 기로서 및 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서 - 은, 각각의 경우에서 문제가 되는 기 또는 화합물 중의 특정 탄소원자수 및 공액화된 또는 분리된 이중 결합의 수를 적정하게 고려하여 - 직쇄이거나, 예를 들면 프로파르길, 2-부티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 1-헵티닐, 3-헥센-1-이닐 또는 1,5-헵타디엔-3-이닐, 또는 분지된, 예를 들면 3-메틸부트-1-이닐, 4-에틸펜트-1-이닐, 4-메틸헥스-2-이닐 또는 2-메틸-헵트-3-이닐이다.
알콕시기는 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자의 쇄 길이를 갖는다. 알콕시는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec.-부톡시 및 tert.-부톡시, 뿐아니라 이성질체 펜틸옥시 및 헥실옥시; 바람직하게는 메톡시 및 에톡시이다. 할로겐알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 할로겐알콕시는 예를 들면 플로오로-메톡시, 디플로오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플로오로에톡시, 2-플로오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플로오로에톡시 및 2,2,2-트리클로로에톡시이다.
할로겐 - 그 자체의 기로서 및 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서 -은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소 이다.
할로겐-치환된 탄소-포함 기 및 화합물은 부분적으로 할로겐화 또는 과할로겐화(perhalogenated)될 수 있고, 다중 할로겐화의 경우, 할로겐 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 할로겐알킬 - 기 자체로서 및 다른 기 및 화합물의 구조적 요소로서 -의 예들은 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 3 이하로 치환된 메틸, 예컨대 CHF2 또는 CF3; 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 5 이하로 치환된 에틸, 예컨대 CH2CF3, CF2CF3, CF2CCl3, CF2CHCl2, CF2CHF2, CF2CFCl2, CF2CHBr2, CF2CHClF, CF2CHBrF 또는 CClFCHClF; 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 7 이하로 치환된 프로필 또는 이소프로필, 예컨대 CH2CHBrCH2Br, CF2CHFCF3, CH2CF2CF3 또는 CH(CF3)2; 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 9 이하로 치환된 부틸 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 CF(CF3)CHFCF3 또는 CH2(CF2)2CF3; 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 11 이하로 치환된 펜틸 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 CF(CF3)(CHF)2CF3 또는 CH2(CF2)3CF3; 및 불소, 염소 및(또는) 브롬에 의해 13 이하로 치환된 헥실 또는 그의 이성질체 중 하나, 예컨대 (CH2)4CHBrCH2Br, CF2(CHF)4CF3, CH2(CF2)4CF3 또는 C(CF3)2(CHF)2CF3이다.
본 발명의 범위 내의 바람직한 실시태양은 다음과 같다:
(1) R1 및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐, C1-C6할로겐알킬 또는 CN;
특히, 서로 독립적으로, C1-C4할로겐알킬 또는 CN;
보다 특히, 서로 독립적으로 할로겐메틸 또는 CN;
가장 특히, 서로 독립적으로 트리플루오로메틸 또는 CN을 의미하는, 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조;
(2) R3이 할로겐-C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C6-알킬티오;
특히 할로겐-C1-C2-알콕시, 할로겐-C1-C2-알킬술포닐, 할로겐-C1-C2-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C2-알킬티오;
보다 특히 할로겐메톡시, 할로겐메틸술포닐, 할로겐메틸술피닐 또는 할로겐메틸티오;
가장 특히 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸티오를 의미하는, 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조;
(3) R1 및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐, C1-C6할로겐알킬 또는 CN을 의미하고;
R3가 할로겐-C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C6-알킬티오를 의미하는, 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조;
(4) R1 및 R2가 서로 독립적으로, C1-C4할로겐알킬 또는 CN을 의미하고;
R3가 할로겐-C1-C2-알콕시, 할로겐-C1-C2-알킬술포닐, 할로겐-C1-C2-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C2-알킬티오를 의미하는 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조;
(5) R1 및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐메틸 또는 CN을 의미하고;
R3가 할로겐메톡시, 할로겐메틸술포닐, 할로겐메틸술피닐 또는 할로겐메틸티오를 의미하는 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조;
(6) R1 및 R2가 서로 독립적으로, 트리플루오로메틸 또는 CN을 의미하고;
R3가 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸티오를 의미하는 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머의 제조.
본 발명의 범위 내의 가장 바람직한 실시태양은 N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 순수한 에난티오머의 제조이다.
화학식(I)의 하나와 유사한 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체의 합성은 공지되어 있고, 선행 간행물, 예를 들면 EP 0 953 565 A2에 개시되어 있다. 흥미롭게도, 광학적으로 활성 산 또는 염기를 이용하는 화학적 분할에 의해 또는 키랄 흡착제 상의 크로마토그래피, 예를 들면 아세틸 셀를로즈 상의 고압 액체 크로마토 그래피와 같은 표준 방법에 의해 라세미체를 2종의 순수한 에난티오머로 분리한 후, 이들 중 하나는 생물학적으로 훨씬 활성이 적은(디스토머(distomer)) 반면, 다른 에난티오머는 고도로 생활성이다(유토머(eutomer)).
구충제의 대규모 생산을 위해서는 화합물의 합성 동안에 어떠한 디스토머의 형성도 피하는 것이 바람직하다는 것은 말할 것도 없다. 왜냐하면, 디스토머는 출발 물질의 낭비일 뿐 아니라, 유토머의 생활성을 희석시켜 동일한 목표를 달성하기 위하여 보다 많은 양의 구충제를 적용해야 하는 결과를 가져오고, 종종 순수한 유토머의 경우에는 발생하지 않을 바람직하지 않은 부작용까지 동반한다. 그러나, 입체선택적 합성은 일반적으로 매우 비싸고, 따라서, 비경제적이다. 따라서, 별법으로, 통상적으로 유토머는 디스토머로부터 분리되고, 후자는 단순하데 폐기됨으로써 희석 및 기타 부작용을 피하게 된다. 그러나, 명백히 이러한 대안도 비경제적이다. 따라서, 바람직하게는 저렴한 수단을 적용하여 디스토머를 유토머로 전환시키는 것이 매우 바람직할 것이다.
본 발명은 단순하고 저렴한 수단을 사용하여 디스토머를 유토머로 전환시키고, 이어서 후자를 단리하는 것에 관한 것이라는 점에서 이 요건에 대한 해결을 제공한다.
상기 목표를 달성하기 위하여, 키랄 탄소 중심에서 4 개의 결합 중 하나를 파괴하고 이를 반대 쪽에 다시 형성시키는 것이 필요하다. 키랄 탄소 원자가 헤테로원자 예컨대 할로겐, 산소, 질소 또는 황과 이웃하고 있는 경우, 파괴되어 재형성되는 것은 통상적으로 탄소-헤테로원자 결합이다. 따라서, 당업자라면 본 발명 에서는 파괴되어 재형성되는 것은 화학식(I)의 별표시된 키랄 중심과 질소원자 사이의 결합으로 예측할 것이다. 상기 탄소-질소 결합 파괴 메카니즘을 손쉽게 하기 위하여 당업자는 탄소-질소 결합을 약화시키는 것으로 알려딘 브뢴스테드 또는 루이스 산을 촉매로서 첨가할 것이다. 그러나, 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태는 전환 또는 라세미화와 관련하여 산에 대하여 완전히 안정하다는 것을 알 수 있다. 상기 관찰과는 반대로, 놀랍게도, 화학식(I)의 디스토머가 두 에난티오머 형태의 라세미체로 전환되는 과정은 극성 용매 중의 가열 및(또는) 염기의 존재에 의해 매우 용이하게 진행된다. 이는 연결된 카르보닐 작용기의 강한 공명(mesomeric) 및 유도(inductive) 효과 및 연결된 키랄 치환체에서의 시아노기의 적당한 유도 효과에 기인한 아미도기의 질소에서의 수소원자의 증가된 산성도에 의해 설명될 수 있다. 결과적으로, 라세미화 메카니즘은 다음과 같이 진행되는 것으로 가정된다:
Figure 112007034097701-PCT00002
본 발명은 따라서,
1) 표준 방법에 의해 라세미체를 2 가지 순수한 에난티오머로 분리하고, 유토머(eutomer)를 모집하고,
2) 염기성 촉매 반응 및(또는) 극성 용매 중의 가열을 이용하여 디스토머(distomer)를 재-라세미화 시키며,
3) 반복적 순환으로, 수득된 라세미체를 다시 단계 1)의 분리 절차를 거치는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 디스토머 형태를 반복적인 재-라세미화-분리 사이클에 의해 유토머로 전환시키는 것에 관한 것이다.
에난티오머의 분리는 바람직하게는 용매 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다. 그러한 용매 또는 희석제의 예로서는, 방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 페트롤럼 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert.-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert.-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸-아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 바람직한 용매는 알콜, 특히 메탄올, 에탄올 및 그의 혼합물이다.
화학식(I)의 화합물의 에난티오머의 분리는 시뮬레이션된 이동 베드(Simulated Moving Bed, SMB) 시스템을 사용하여 키랄 흡착제 상 크로마토그래피에 의해 유리하게 수행된다. SMB 기법은 분리되는 에난티오머를 운반하는 이동상 및 키랄 정지상 사이의 대향 접촉(countercurrent contact)을 수반한다. SMB 유닛은 유입구 및 출구 스트림이 공급되거나 모집되는 포트에 의해 분리되는 원형 유동 배열의 다수의 크로마토그래피 컬럼으로 구성된다. 대향 고체 운동은 이동상이 유동하면서 동일한 방향에서의 유닛의 공급 지점 및 회수 지점을 정기적으로 이동시켜 시뮬레이션된다. 4개의 외부 스트림이 존재한다:
a) 라세미 공급 혼합물,
b) 탈착제, 즉 이동상을 구성하는 용출제 또는 용출제의 혼합물,
c) 에난티오머 A가 풍부한 추출 스트림, 및
d) 에난티오머 B가 풍부한 라피네이트(raffinate, 미용해) 스트림.
스트림은 컬럼 유닛을 4개의 구역으로 나눈다:
1) 탈착제 유입구와 추출 포트 사이의 구역 1,
2) 추출 포트와 공급 유입구 사이의 구역 2,
3) 공급 유입구와 라피네이트 출구 사이의 구역 3, 및
4) 라피네이트 출구와 탈착제 유입구 사이의 구역 4.
이들 구역 각각은 방법에서 특정한 역할을 수행한다. 분리는 구역 2 및 3에서 수행되는데, 여기서, 덜 보유되는 에난티오머 B는 탈착되어 이동상에 의해 라피네이트 출구를 향해 운반되어야 하며, 여기서, 에난티오머 A는 정지상에 의해 보유 되어 시뮬레이션된 고체 운동을 통하여 추출 포트를 향해 운반된다. 구역 1에서, 정지상은 프레쉬 탈착제의 공급에 의해 재생되고, 에난티오머 A는 추출 포트로 운반된다. 최종적으로, 구역 4에서, 이동상은 라피네이트 출구에서 모집되지 않은 에난티오머 B의 흡착에 의해 재생된다. 이 방식은, 정지상 및 이동상 모두가 구역 4 및 1로 각각 순환될 수 있다.
본 발명에서, 정지상은 다당류로 구성되며, 이동상은 알콜, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올, 보다 바람직하게는 메탄올 및 알콜의 혼합물, 특히 메탄올 및 알콜의 1:1-혼합물이다.
본 발명은 특히 실시예에 기술된 분리-재-라세미화 사이클에 관한 것이다.
디스토머의 재-라세미화는 바람직하게는 용매 또는 그의 혼합물 중에서 수행된다. 그러한 용매 또는 희석제의 예로서는, 방향족, 헤테로방향족, 지방족 및 지환족 탄화수소 및 할로겐화된 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌, 테트랄린, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 브로모벤젠, 피리딘, 페트롤럼 에테르, 헥산, 시클로헥산, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에텐 또는 테트라클로로에텐; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올 또는 tert. 부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디프로필 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, tert.-부틸 메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 디메톡시디에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산; 에스테르, 예컨대 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 또는 tert.-부틸 아세테이트; 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤; 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 또는 헥사메틸포스포르-아미드; 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴; 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 들 수 있다. 바람직한 용매는 에테르, 특히 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산, 가장 바람직하게는 디옥산이다.
재-라세미화 반응을 촉진시키기 위해 적합한 염기는 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리토류 금속 수산화물, 수소화물, 아미드, 알카놀레이트, 아세테이트, 탄산염, 시아니드, 디알킬아미드 또는 알킬실릴아미드; 알킬아민, 알킬랜디아민, 임의로 N-알킬화된, 임의로 불포화된, 시클로알킬아민, 염기성 헤테로사이클, 암모늄 수산화물, 뿐아니라 카르보시클릭 아민을 들 수 있다. 예시적으로 언급될 수 있는 것들은 수산화나트륨, 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 아세테이트, 탄산나트륨, 나트륨 시아나이드, 칼륨 tert.-부탄올레이트, 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 수소화 칼륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸-실릴)-아미드, 수소화칼슘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 시클로헥실아민, N-시클로헥실-N,N-디메틸-아민, N,N-디에틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴누클리딘, N-메틸-모르폴린, 벤질트리메틸암모늄 하이드록시드, 뿐아니라 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)을 들 수 있다. 특히 바람직한 염기는 시안화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 tert.-부탄올레이트이다. 가장 바람직한 것은 시안화나트륨이다.
본 방법은 유리하게는 온도 범위에서 약 20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행된다.
바람직한 실시태양에서, 화학식(I)의 에난티오머는 약 80℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 101℃의 온도 범위에서 에테르, 바람직하게는 1,4-디옥산 중에서, 바람직하게는 시안화나트륨의 존재하에 재-라세미화된다.
제조예
a) N-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-1- 메틸 -에틸)-4- 트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 에난티오머의 분리
1:1-에탄올/메탄올 혼합물 62.22 lt 중의 4.146 kg의 표제 화합물의 공급 용액을 제조하고, 용해가 완결될 때까지 질소하에서 교반하였다. 이어서, 상기 용액을 인라인 필터를 통하여, 시뮬레이션된 이동 베드(Simulated Moving Bed, SMB) 시스템(Novasep Licosep Lab 유닛)과 연결되며 1:1-에탄올/메탄올 혼합물을 총 부피 120 lt로 충진된 유리 용기로 여과하였다. 공급 용액은 이어서 연속적으로 SMB 시스템에 주입하고, 이때, 상기 시스템은 8개의 동일한 컬럼 (길이 10.0 cm, 내경 4.8 cm 및 2-2-2-2 배열에서 110 g의 키랄팩 다당류를 정지상으로서 함유함)이 장착되어 있으며, 에난티오머는 1:1-에탄올/메탄올 혼합물을 이동상으로서 사용하여 분리된다. 목표 유토머는 스트림으로부터 추출된다. 유토머 ((-)-(S)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 키랄 순도는 99.65%이고, 융점은 126-7℃이고, 광학 회전 각은 염 화메틸렌 중의 20.9 mmol/lt 농도에서 -37.8°였다.
디스토머 형태는 하기 절차에 따라 재-라세미화된다.
b) (+)-(R)-N-(1- 시아노 -2-(5- 시아노 -2- 트리플루오로메틸 - 페녹시 )-1- 메틸 -에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 라세미화
3.4 lt의 1,4-디옥산, 500 g의 (+)-(R)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로-메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드 및 43.48 g의 시안화나트륨의 혼합물을 내부 온도 101℃에서 7 내지 9 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매의 약 60-70%를 45℃ 및 140 mbar에서 증류 제거하고, 오일상 잔사를 3 lt의 이소프로필 아세테이트, 이어서 염화나트륨의 반-포화 수용액으로 희석하였수득된 에멀젼을 40℃에서 15 분 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 염화나트륨의 반-포화 수용액으로 세척하고, 그 부피의 약 15%를 증류 제거하여 농축시켰다. 3 lt의 메틸시클로헥산을 첨가한 후, 4-5시간 내에 균질 혼합물을 방치하여 20℃로 냉각시킨 후, 2 시간 이내에 0℃로 냉각시켰다. 침전되는 현탁액을 이어서 여과하고 필터 잔사를 메틸시클로헥산으로 세척하고, 최종적으로 전조시켜 표제 화합물의 라세미 형태를 얻었다.
상기 수득한 라세미체는 이어서 다시 상기 기술한 분리 절차를 거쳤다.
상기 분리-재-라세미화 사이클은 일반적으로 모든 화학식(I)의 화합물에 적용할 수 있다.

Claims (34)

  1. 화학식 (I)의 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법에 있어서,
    1) 표준 방법에 의해 라세미체를 2 가지 순수한 에난티오머로 분리하고, 유토머(eutomer)를 모집하고,
    2) 염기성 촉매 반응 및(또는) 극성 용매 중의 가열을 이용하여 디스토머(distomer)를 재-라세미화 시키며,
    3) 반복적 순환으로, 수득된 라세미체를 다시 단계 1)의 분리 절차를 거치는 것을 특징으로 하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007034097701-PCT00003
    상기식에서
    R1, R2 및 R3는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알콕시, C2-C6-알케닐, 할로겐-C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 할로겐-C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐옥시, 할로겐-C2-C6-알케닐옥시, C1-C6-알킬티오, 할로겐-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬술포닐옥시, 할로겐-C1-C6- 알킬술포닐-옥시, C1-C6-알킬술피닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알케닐티오, 할로겐-C1-C6-알케닐티오, C1-C6-알케닐술피닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술피닐, C1-C6-알케닐술포닐, 할로겐-C1-C6-알케닐술포닐, C1-C6-알킬아미노, 디-(C1-C6-알킬)아미노, C1-C6-알킬아미노카르보닐, 디-(C1-C6-알킬)아미노카르보닐, C1-C6-알킬술포닐아미노, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페녹시, 비치환된 또는 1 내지 5 치환된 페닐아세틸레닐, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜옥시, 비치환된 또는 1 내지 4 치환된 피리딜 또는 비치환된 또는 1 내지 7 치환된 나프틸을 의미하고, 각 경우에서의 치환체는 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C6-알킬, 할로겐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 할로겐-C1-C6-알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로겐알킬 또는 CN을 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐, C1-C4 할로겐알킬 또는 CN을 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 할로겐메틸 또는 CN을 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 트리플루오로메틸 또는 CN을 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, R3가 할로겐-C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C6-알킬티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, R3가 할로겐-C1-C2-알콕시, 할로겐-C1-C2-알킬술포닐, 할로겐-C1-C2-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C2-알킬티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R3가 할로겐메톡시, 할로겐메틸술포닐, 할로겐메틸술피닐 또는 할로겐메틸티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, R3가 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로겐알킬 또는 CN을 의미하고; R3는 할로겐-C1-C6-알콕시, 할로겐-C1-C6-알킬술포닐, 할로겐-C1-C6-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C6-알킬티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 C1-C4 할로겐알킬 또는 CN을 의미하고; R3는 할로겐-C1-C2-알콕시, 할로겐-C1-C2-알킬술포닐, 할로겐-C1-C2-알킬술피닐 또는 할로겐-C1-C2-알킬티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 할로겐메틸 또는 CN을 의미하고; R3는 할로겐메톡시, 할로겐메틸술포닐, 할로겐메틸술피닐 또는 할로겐메틸티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 트리플루오로메틸 또는 CN을 의미하고; R3는 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸티오를 의미하는 것인, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  14. 제1항에 있어서, N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 에난티오머의 분리를 키랄 흡착제 상의 크로마토그래피에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피의 분리가 키랄 다당류를 정지상으로 하고 알콜을 이동상으로 하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 분리가 메탄올과 알콜의 혼합물을 이동상으로 하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 에테르 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 디옥산 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 시안화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼륨 tert.-부탄올레이트의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 시안화나트륨의 존재하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 디스토머의 재-라세미화 반응이 약 101℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 에난티오머의 분리가 키랄 흡착제 상의 크로마토그래피에 의해 수행되고, 디스토머의 재-라세미화 반응이 에테르 중에서 시안화나트륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 칼 륨 tert-부탄올레이트의 존재하에 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도 범위에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  26. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 분리가 키랄 다당류를 정지상으로 하고 알콜을 이동상으로 하여 수행되고, 디스토머의 재-라세미화 반응이 테트라하이드로퓨란 또는 디옥산 중에서 시안화나트륨의 존재하에 약 101℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  27. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 크로마토그래피 분리가 키랄 다당류를 정지상으로 하고 메탄올 및 알콜의 혼합물을 이동상으로 하여 수행되고, 디스토머의 재-라세미화 반응이 디옥산 중에서 시안화나트륨의 존재하에 약 101℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  28. 제14항에 있어서, 크로마토그래피 분리가 키랄 다당류를 정지상으로 하고 메탄올 및 알콜을 이동상으로 하여 수행되고, 디스토머의 재-라세미화 반응이 디옥산 중에서 시안화나트륨의 존재하에 약 101℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로 메틸술파닐 벤즈아미드의 라세미체로부터 단일 에난티오머를 제조하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 라세미체로부터 (-)-(R)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드를 제조하는 방법.
  30. 제1항에 따른 제조방법에 의해 얻어지는 화학식 (I)의 화합물의 순수한 에난티오머 형태.
  31. 제1항에 따른 제조방법에 의해 얻어지는 (-)-(R)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로-메틸술파닐 벤즈아미드.
  32. 온혈동물 내외부 뿐 아니라 식물 상에서의 체내 및 체외 기생충의 구제에 있어서의, 제1항의 방법에 따라 수득한 화학식(I)의 화합물의 순수한 에난티오머 형의 용도.
  33. 온혈동물 내외부 뿐 아니라 식물 상에서의 체내 및 체외 기생충의 구제에 있어서의, 제1항의 방법에 따라 수득한 (-)-(R)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로메틸술파닐 벤즈아미드의 용도.
  34. 온혈 동물 내 뿐 아니라 식물 상에서의 기생충에 대한 약학 조성물을 제조하기 위한, 제1항의 제조 방법에 의해 얻은 (-)-(R)-N-(1-시아노-2-(5-시아노-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-에틸)-4-트리플루오로-메틸술파닐 벤즈아미드의 용도.
KR1020077010431A 2004-11-09 2005-11-07 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 그에난티오머를 제조하는 방법 KR20070084061A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04026510.0 2004-11-09
EP04026510 2004-11-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20070084061A true KR20070084061A (ko) 2007-08-24

Family

ID=34927294

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077010431A KR20070084061A (ko) 2004-11-09 2005-11-07 아미도아세토니트릴 화합물의 라세미체로부터 그에난티오머를 제조하는 방법

Country Status (17)

Country Link
US (1) US7485751B2 (ko)
EP (1) EP1812385B1 (ko)
JP (1) JP5112074B2 (ko)
KR (1) KR20070084061A (ko)
CN (1) CN101056849B (ko)
AR (1) AR051761A1 (ko)
AU (1) AU2005303993B2 (ko)
BR (1) BRPI0517970B1 (ko)
CA (1) CA2580247C (ko)
DK (1) DK1812385T3 (ko)
ES (1) ES2388869T3 (ko)
MX (1) MX2007005548A (ko)
NZ (1) NZ553887A (ko)
RU (1) RU2408574C2 (ko)
TW (1) TW200628439A (ko)
WO (1) WO2006050887A1 (ko)
ZA (1) ZA200702097B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150081422A (ko) * 2012-08-06 2015-07-14 피트니 파마슈티컬스 피티와이 리미티드 mTOR 경로 관련 질병 치료를 위한 화합물

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402677D0 (en) 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
RS60858B1 (sr) * 2007-05-15 2020-10-30 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Ariloazol-2-il cijanoetilamino jedinjenja, postupci dobijanja i postupci njihove primene
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2010048191A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merial Limited Thioamide compounds, method of making and method of using thereof
AU2009313920B2 (en) 2008-11-14 2014-10-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Enantiomerically enriched aryloazol- 2 -yl cyanoethylamino paraciticidal compounds
EP2373162B1 (en) 2008-12-03 2013-08-14 Novartis AG Amidoacetonitrile compounds and pesticidal composition thereof
EP2314292A1 (en) 2009-10-20 2011-04-27 Novartis AG Endoparasiticidal compositions
UY32992A (es) * 2009-11-23 2011-04-29 Novartis Ag Compuestos orgánicos
UY33282A (es) 2010-03-25 2011-09-30 Novartis Ag Composiciones endoparasiticidas
US8822689B2 (en) 2012-09-19 2014-09-02 Merial Limited Aryloazol-2-yl cyanoethylamino compounds, method of making and method of using thereof
WO2014090918A1 (en) 2012-12-13 2014-06-19 Novartis Ag Process for the enantiomeric enrichment of diaryloxazoline derivatives
CN103030575B (zh) * 2013-01-04 2014-10-01 中国农业大学 一类双氰基酰胺化合物及其合成方法与应用
AU2016224395A1 (en) 2015-02-24 2017-08-31 Pitney Pharmaceuticals Pty Limited Anti cancer agent comprising aminoacetonitrile compound as active ingredient

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1062334A (en) * 1963-09-19 1967-03-22 Merck & Co Inc Racemization of compounds containing an asymmetric quaternary carbon atom
DE3814887C1 (ko) * 1988-05-02 1989-09-21 Medice Chem.-Pharm. Fabrik Puetter Gmbh & Co Kg, 5860 Iserlohn, De
JPH05215736A (ja) * 1992-02-04 1993-08-24 Daicel Chem Ind Ltd クロマト分離法
US6239077B1 (en) * 1998-05-01 2001-05-29 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aminoacetonitrile derivative agricultural and horticultural insecticide containing the same and use thereof
JP4234885B2 (ja) 2000-07-07 2009-03-04 日本航空電子工業株式会社 サニヤック干渉計型電流センサ
US7700656B2 (en) * 2000-12-20 2010-04-20 Novartis Ag Organic compounds
TW200400932A (en) * 2002-06-19 2004-01-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0402677D0 (en) * 2003-11-06 2004-03-10 Novartis Ag Organic compounds
AR046757A1 (es) * 2003-12-10 2005-12-21 Novartis Ag Amidoacetonitrilos utiles como pesticidas

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150081422A (ko) * 2012-08-06 2015-07-14 피트니 파마슈티컬스 피티와이 리미티드 mTOR 경로 관련 질병 치료를 위한 화합물

Also Published As

Publication number Publication date
CA2580247A1 (en) 2006-05-18
RU2007121502A (ru) 2008-12-20
AR051761A1 (es) 2007-02-07
MX2007005548A (es) 2007-05-21
RU2408574C2 (ru) 2011-01-10
EP1812385B1 (en) 2012-07-18
EP1812385A1 (en) 2007-08-01
ZA200702097B (en) 2008-10-29
DK1812385T3 (da) 2012-10-15
AU2005303993A1 (en) 2006-05-18
JP5112074B2 (ja) 2013-01-09
CA2580247C (en) 2014-06-17
AU2005303993B2 (en) 2009-10-29
TW200628439A (en) 2006-08-16
BRPI0517970B1 (pt) 2017-01-31
ES2388869T3 (es) 2012-10-19
NZ553887A (en) 2010-09-30
JP2008518997A (ja) 2008-06-05
US7485751B2 (en) 2009-02-03
WO2006050887A1 (en) 2006-05-18
CN101056849B (zh) 2012-10-17
US20080045601A1 (en) 2008-02-21
BRPI0517970A (pt) 2008-10-21
CN101056849A (zh) 2007-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1812385B1 (en) Process for the preparation of enantiomers of amidoacetonitrile compounds from their racemates
JP2008518997A5 (ko)
CA2718240A1 (en) Novel chiral selectors and stationary phases for separating enantiomer mixtures
CN104945348B (zh) 三氟甲硫基化试剂、合成方法及其应用
CN102639488B (zh) (z)-氰基烯基环丙烷羧酸化合物的制造方法
JP2010537957A (ja) 新規な化合物及び製造方法
KR101999937B1 (ko) 시스-1-암모늄-4-알콕시시클로헥산카보니트릴 염의 제조 방법
Nenajdenko et al. Synthesis and Diels–Alder reactions of α-fluoro-and α-trifluoromethylacrylonitriles
EP2586769B1 (en) Method for producing (1r, 2s)-1-amino-2-vinyl cyclopropane carboxylic acid ester that has improved optical purity
KR101944575B1 (ko) 부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법
CN109456201B (zh) 一种不对称合成(r)-西那卡塞的方法
CN108404979B (zh) 一种硫脲-脯氨手性催化剂及其合成方法与应用
JP5988305B2 (ja) 光学活性α−ブロモベンゾイル酢酸エステル類の製造方法
JP5296109B2 (ja) 反応活性な基を有する新規なビフェニル化合物
CN114702417B (zh) 一种偕二氟丙二烯类化合物β位进行亲核取代制备二氟乙烯类硫化物的合成方法
EA039557B1 (ru) Способ превращения s-энантиомера в его рацемическую форму
US11603337B2 (en) Method for producing optically active substance, optically active substance, method for producing chiral molecule, and chiral molecule
CA2668951C (fr) Procede de synthese du n- [3- [ (2-methoxyphenyl) sulfanyl] -2- methylpropyl] -3,4-dihydro-2h-1,5-benzoxathiepin-3-amine
Fulco et al. Synthesis and chromatographic resolution of conformationally constrained analogues of homotaurine
CN106905196A (zh) 苯磺酰化试剂及其制备方法与应用
RU2006118316A (ru) Новый способ получения оптически чистого производного 2-морфинола
CN104513221A (zh) 一种制备光学活性的替卡格雷中间体的方法
KR20110086167A (ko) γ-아미노-α,β-불포화 카르복실산 유도체의 거울상이성질체선택적 합성
JP2005104864A (ja) ２−置換アミノ−４−アリールブチロニトリルまたはその塩

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid