CN101056849B - 从其外消旋体制备酰氨基乙腈化合物的对映体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由式(I)的酰氨基乙腈化合物的外消旋体制备纯对映体的新方法，其中R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、卤代-C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯氧基、卤代-C2-C6-链烯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-链烯硫基、卤代-C1-C6-链烯硫基、C1-C6-链烯基亚磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基亚磺酰基、C1-C6-链烯基磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、未取代或一至五取代的苯基、未取代或一至五取代的苯氧基、未取代或一至五取代的苯基乙炔基、未取代或一至四取代的吡啶氧基、未取代或一至四取代的吡啶基或未取代或一至七取代的萘基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基，所述对映体可用于控制温血动物、特别是生产性的牲畜和家养动物以及植物的体内和体外寄生物。

Description

从其外消旋体制备酰氨基乙腈化合物的对映体的方法
本发明涉及由下式的酰氨基乙腈化合物的外消旋体制备纯对映体的新方法
Figure G200580038335120070514D000011
其中
R1、R2和R3彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、卤代-C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯氧基、卤代-C2-C6-链烯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-链烯硫基、卤代-C1-C6-链烯硫基、C1-C6-链烯基亚磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基亚磺酰基、C1-C6-链烯基磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、未取代或一至五取代的苯基、未取代或一至五取代的苯氧基、未取代或一至五取代的苯基乙炔基、未取代或一至四取代的吡啶氧基、未取代或一至四取代的吡啶基或未取代或一至七取代的萘基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基，
所述化合物可用于控制温血动物、特别是生产性的牲畜和家养动物以及植物的体内和体外寄生物。
烷基，作为基团本身以及其它基团和化合物的结构单元(在每种情况中均考虑在所述基团或化合物中的具体碳原子数)，为直链基团，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基，或支链基团，如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基或异己基。
链烯基，作为基团本身以及其它基团和化合物的结构单元(在每种情况中均考虑在所述基团或化合物中的具体碳原子数以及共轭或分离的双键)，为直链基团，如烯丙基、2-丁烯基、3-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1，3-己二烯基或1，3-辛二烯基，或支链基团，如异丙烯基、异丁烯基、异戊烯基、叔戊烯基、异己烯基、异庚烯基或异辛烯基。
链炔基，作为基团本身以及其它基团和化合物的结构单元(在每种情况中均考虑在所述基团或化合物中的具体碳原子数以及共轭或分离的双键)，为直链基团，如炔丙基、2-丁炔基、3-戊炔基、1-己炔基、1-庚炔基、3-己烯-1-炔基或1，5-庚二烯-3-炔基，或支链基团，如3-甲基丁-1-炔基、4-乙基戊-1-炔基、4-甲基己-2-炔基或2-甲基庚-3-炔基。
烷氧基优选具有1-6碳原子的链。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，以及异构体戊氧基和己氧基；优选甲氧基和乙氧基。卤代烷氧基优选具有1-6碳原子的链。卤代烷氧基例如为氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基。
卤素，作为基团本身以及其它基团和化合物的结构单元，为氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴，特别是氟或氯。
卤素取代的含碳基团和化合物可被部分卤代或全卤代，在多卤代的情况下，卤素取代基可相同或不同。卤代烷基的实例，作为基团本身以及其它基团和化合物的结构单元，为被氟、氯和/或溴取代最多三次的甲基，如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴取代最多五次的乙基，如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；被氟、氯和/或溴取代最多七次的丙基或异丙基，如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；被氟、氯和/或溴取代最多九次的丁基或其异构体之一，如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；被氟、氯和/或溴取代最多十一次的戊基或其异构体之一，如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3；和被氟、氯和/或溴取代最多十三次的己基或其异构体之一，如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。
本发明范围内的优选实施方案为：
(1)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或CN；
优选彼此独立地为C1-C4卤代烷基或CN；
更优选彼此独立地为卤代甲基或CN；
首选彼此独立地为三氟甲基或CN；
(2)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R3表示卤代-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷硫基；
优选卤代-C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基磺酰基、卤代-C1-C2-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C2-烷硫基；
更优选卤代甲氧基、卤代甲基磺酰基、卤代甲基亚磺酰基或卤代甲硫基；
首选三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲硫基；
(3)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示卤素、C1-C6卤代烷基或CN；且
R3表示卤代-C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C6-烷硫基；
(4)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示C1-C4卤代烷基或CN；且
R3表示卤代-C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基磺酰基、卤代-C1-C2-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C2-烷硫基；
(5)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示卤代甲基或CN；且
R3表示卤代甲氧基、卤代甲基磺酰基、卤代甲基亚磺酰基或卤代甲硫基；
(6)制备式I化合物的纯对映体的方法，其中
R1和R2彼此独立地表示三氟甲基或CN；和
R3表示三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲硫基。
本发明范围内的最优选的实施方案为制备N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺的纯对映体。
与式I化合物类似的酰氨基乙腈化合物的外消旋体的合成是公知的并且记载于早期的出版物例如EP 0 953 565 A2中。有趣的是，业已发现，在通过标准方法，例如通过使用光学活性的酸或碱的化学拆分技术或者通过在手性吸附剂上进行色谱处理，如在乙酰基纤维素上的高压液相色谱将外消旋体分离成两种纯对映体后，其中的一种对映体被证实具有非常低的生物活性(劣对映体)，而另一种对映体则具有高生物活性(优对映体)。
毫无疑问，对于大规模生产杀寄生物药来说，总是希望避免在合成化合物期间形成劣对映体，这是因为，这些劣对映体不仅会浪费原料，而且会“稀释”优对映体的生物活性，从而导致为达到相同的目标不得不使用更大用量的杀寄生物药，有时，甚至会产生采用纯优对映体时不会发生的不希望出现的副作用。但是，立体选择合成通常是非常昂贵的，从而不经济。所以，作为一种代替方法，通常是从劣对映体中分离出优对映体，然后再将劣对映体简单地弃掉，采用这种方法可避免稀释和其它的副作用。然而，很明显，这种替代方式也是不经济的。因此，非常希望将这种劣对映体转化成优对映体，优选采用便宜的方法。
本发明提供了一种解决这种需求的办法，即通过简单和便宜的方式将劣对映体转化成优对映体，随后分离优对映体。
为了实现这个目标，需要将手性碳中心的四个键之一断裂并在相反的一侧重新形成该键。如果手性碳原子与杂原子，如卤素、氧、氮或硫相邻，则通常断裂并重新形成碳-杂原子键。因此，本领域技术人员可以预期，在本发明的情况中，断裂和重新形成的是式I中标有星号的手性中心与氮原子间的键。为了促进这种碳-氮键断开机理，本领域的技术人员将会加入公知可弱化碳-氮键的Broensted或路易斯酸作为催化剂。然而，对于重整或外消旋化而言，已证实式I化合物的对映异构形式对酸完全是惰性的。令人惊奇的是，与这种观察结果相反，在碱存在下和/或在极性溶剂中加热，式I的劣对映体可以非常容易地转化成两种对映体形式的外消旋体。这可以解释为，由于所连接的羰基官能团的强的内消旋和诱导效应以及所连接的手性取代基上的氰基的中等诱导效应，增加了酰氨基氮上的氢原子的酸性。所以，假设的外消旋机理按照如下进行：
Figure G200580038335120070514D000051
因此，本发明涉及一种由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的新方法，其特征在于
1)采用标准方法将外消旋体分离成两种纯对映体，收集优对映体，
2)采用碱催化和/或在极性溶剂中加热使劣对映体再外消旋化，和
3)将形成的外消旋体在重复的循环中再次进行步骤1)的分离步骤。
因此，本发明涉及通过重复的再外消旋化-分离循环将式I化合物的劣对映体形式转化为优对映体。
对映体的分离优选在溶剂或其混合物中进行。可提及的这种溶剂或稀释剂的实例为芳族、脂族和脂环族烃和卤代烃，如苯、甲苯、二甲苯、均三苯、四氢萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙基醚、四氢呋喃或二噁烷；酮，如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈，如乙腈或丙腈；和亚砜，如二甲亚砜。优选的溶剂为醇，优选甲醇、乙醇和其混合物。
优选采用模拟移动床(SMB)系统，使用手性吸附剂，用色谱技术来分离式I化合物的对映体。SMB技术意味着使带有待分离的对映体的流动相与手性固定相进行逆流接触。SMB装置是由许多色谱柱以环流排列方式构成的，它们被多个端口分开，其中可进料或收集入口和出口的物流。通过以与流动相的流向相同的方向周期性地改变进料点和出料点来模拟逆流固定相移动。存在四种外部物流：
a)外消旋进料混合物，
b)解吸剂，即构成流动相的洗脱液或洗脱液混合物，
c)富集了对映体A的萃取液物流和
d)富集了对映体B的萃余液物流。
物流将柱单元分成四段：
1)在解吸剂入口与萃取液口间的第1段，
2)在萃取液口与进料入口间的第2段，
3)在进料入口与萃余液出口间的第3段，和
4)在萃余液出口和解吸剂入口间的第4段。
这些段中的每一段在该过程中均起特定的作用。分离过程在第2和第3段中进行，其中，少量保留的对映体B必须被解析并通过流动相带向萃取液出口，而对映体A则被固定相保留并通过模拟固相移动被带向萃取口。在第1段，固定相通过加入新鲜的解吸剂而再生，将对映体A传送至萃取口。最后，在第4段，通过将未在萃取液出口收集到的对映体B吸附而使流动相再生。这样，可分别将固定相和流动相循环至第4段和第1段。
在本发明中，固定相由多糖组成，而流动相为醇，优选甲醇或乙醇，更优选甲醇与醇的混合物，优选1∶1的甲醇与醇的混合物。
更具体地，本发明涉及在实施例中所述的分离-再外消旋循环。
劣对映体的再外消旋化优选在溶剂或其混合物中进行。可提及的所述溶剂或稀释剂的实例为芳族、杂芳族、脂族和脂环族烃和卤代烃，如苯、甲苯、二甲苯、均三苯、四氢萘、氯苯、二氯苯、溴苯、吡啶、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或叔丁醇；醚，如二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃或二噁烷；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸叔丁酯；酮，如丙酮、甲乙酮或甲基异丁基酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈，如乙腈或丙腈；和亚砜，如二甲亚砜。优选的溶剂为醚，更优选四氢呋喃或二噁烷，首选二噁烷。
用于促进再外消旋化反应的适宜的碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、氨化物、链烷醇盐、乙酸盐、碳酸盐、氰化物、二烷基氨化物或烷基甲硅烷基氨化物；烷基胺、亚烷基二胺、任选N-烷基化的、任选不饱和的环烷基胺、碱性杂环化合物、氢氧化铵，以及碳环胺。可提有的实例为氢氧化钠、氢化钠、氨化钠、甲醇钠、乙酸钠、碳酸钠、氰化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、碳酸钾、氢化钾、二异丙基氨化锂、双(三甲基甲硅烷基)氨化钾、氢化钙、三乙基胺、二异丙基乙基胺、三亚乙基二胺、环己基胺、N-环己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、喹宁环、N-甲基吗啉、苄基三甲基氢氧化铵，以及1，5-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。特别优选的碱是氰化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾。首选氰化钠。
反应优选在约20℃至约150℃，更优选约80℃至约120℃的温度下进行。
在优选的实施方案中，式I的对映体在约80℃至约120℃下，优选约101℃，在醚，优选1，4-二噁烷中，优选在氰化钠的存在下进行再外消旋化。
制备例
a)N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯 甲酰胺的对映体的分离
制备4.146kg标题化合物在62.22L 1∶1-乙醇/甲醇混合物中的进料溶液，在氮气氛下搅拌直到完全溶解。然后，通过内嵌过滤器将溶液过滤至玻璃容器中，所述玻璃容器与模拟移动床(SMB)系统(Novasep Licosep Labunit)连接，用1∶1-乙醇/甲醇混合物填充至总体积为120L。然后，将进料溶液连续注入SMB系统，所述系统备有八个相同的柱子，所述柱子长度为10.0cm，内径为4.8cm并包含110g的Chiralpak多糖作为固定相，均为2-2-2-2构型，采用1∶1-乙醇/甲醇混合物作为流动相分离对映体。从物流中萃取出目标优对映体。优对映体((-)-(S)-N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺的手性纯度为99.65％，熔点为126-7℃，浓度为20.9mmol/L的二氯甲烷溶液的旋光度为-37.8°。
根据以下所述过程将劣对映体形式再外消旋化。
b)(+)-(R)-N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲 硫基苯甲酰胺的外消旋化
在3.4L的1，4-二噁烷中，将500g(+)-(R)-N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺和43.48g氰化钠的混合物在内部温度101℃下搅拌7-9小时。然后，在45℃和140mbar下蒸出约60-70％的溶剂，将油状残余物用3L乙酸异丙酯稀释，再用半饱和的氯化钠水溶液稀释。在40℃下将形成的乳液搅拌15分钟后，分离出有机层，用半饱和的氯化钠水溶液洗涤，蒸出其体积的约15％而进行浓缩。加入3L的甲基环己烷，在4-5小时内，将均匀的混合物放置冷却至20℃，然后在2小时内冷却至0℃。然后，将含有沉淀的悬浮液过滤并将滤出的残余物用甲基环己烷洗涤，再进行干燥，得到外消旋形式的标题化合物。
然后，将获得的外消旋体再按照上述过程分离。
这种分离-再外消旋化循环通常可应用于所有式I的化合物。

Claims (14)

1.一种由下式的酰氨基乙腈化合物的外消旋体制备单一对映体的方法：
Figure FSB00000709440700011
其中
R1和R2彼此独立地表示氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷氧基、C2-C6-链烯基、卤代-C2-C6-链烯基、C2-C6-链炔基、卤代-C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯氧基、卤代-C2-C6-链烯氧基、C1-C6-烷硫基、卤代-C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基磺酰氧基、卤代-C1-C6-烷基磺酰氧基、C1-C6-烷基亚磺酰基、卤代-C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-链烯硫基、卤代-C1-C6-链烯硫基、C1-C6-链烯基亚磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基亚磺酰基、C1-C6-链烯基磺酰基、卤代-C1-C6-链烯基磺酰基、C1-C6-烷基氨基、二-(C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基氨基羰基、二-(C1-C6-烷基)氨基羰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、卤代-C1-C6-烷基磺酰基氨基、C1-C6-烷基羰基、卤代-C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、未取代或一至五取代的苯基、未取代或一至五取代的苯氧基、未取代或一至五取代的苯基乙炔基、未取代或一至四取代的吡啶氧基、未取代或一至四取代的吡啶基或未取代或一至七取代的萘基，所述取代基选自卤素、硝基、氰基、C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和卤代-C1-C6-烷氧基，
并且R3表示卤代-C1-C2-烷氧基、卤代-C1-C2-烷基磺酰基、卤代-C1-C2-烷基亚磺酰基或卤代-C1-C2-烷硫基，
其特征在于
1)采用标准方法将外消旋体分离成两种纯对映体，收集优对映体，
2)采用碱催化在溶剂或一种或多种溶剂的混合物中在20℃至120℃的温度下将劣对映体再外消旋化，其中所述溶剂选自芳族、杂芳族、脂族和脂环族烃、卤代烃、醇、醚、酯、酮、酰胺和腈，和
3)以重复循环的方式再次将形成的外消旋体进行步骤1)的分离过程。
2.根据权利要求1所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其中，R1和R2彼此独立地表示C1-C4卤代烷基或CN。
3.根据权利要求1所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其中，R1和R2彼此独立地表示三氟甲基或CN。
4.根据权利要求1所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其中，R3表示三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲硫基。
5.根据权利要求1所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其中，R1和R2彼此独立地表示三氟甲基或CN；R3表示三氟甲氧基、三氟甲基磺酰基、三氟甲基亚磺酰基或三氟甲硫基。
6.根据权利要求1所述的由N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺的外消旋体制备(-)-(S)-N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺的方法。
7.根据权利要求1-6任一项所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，色谱分离过程采用手性多糖作为固定相，采用醇作为流动相。
8.根据权利要求7所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，色谱分离采用甲醇与乙醇的混合物作为流动相。
9.根据权利要求1-6任一项所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，劣对映体的再外消旋化反应在选自苯、甲苯、二甲苯、均三苯、四氢萘、氯苯、二氯苯、溴苯、吡啶、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、二乙基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、乙二醇一甲醚、乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈和丙腈的溶剂或溶剂混合物中进行。
10.根据权利要求9所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，劣对映体的再外消旋化反应在四氢呋喃或二噁烷中进行。
11.根据权利要求1-6任一项所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，劣对映体的再外消旋化反应在氰化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢化钠、碳酸钾或叔丁醇钾的存在下进行。
12.根据权利要求1-6任一项所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，劣对映体的再外消旋化反应在80℃至120℃下进行。
13.根据权利要求1所述的由式I化合物的外消旋体制备单一对映体的方法，其特征在于，色谱分离过程采用手性多糖作为固定相，采用醇作为流动相，劣对映体的再外消旋化反应在四氢呋喃或二烷中，在氰化钠存在下，在101℃下进行。
14.根据权利要求13所述的由外消旋体制备(-)-(S)-N-(1-氰基-2-(5-氰基-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-乙基)-4-三氟甲硫基苯甲酰胺的方法。
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