CZ2009172A3 - Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu - Google Patents

Abstract

Rešení se týká nového zpusobu výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II, pricemž sulfid obecného vzorce III se oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvoreném chirálním kovovým komplexem obsahujícím ligandy tvorené chirálními funkcními deriváty kyseliny mandlové.

Description

• · ♦ ·· · » ·Μ· Μ ·

f\J * ι

Způsob výroby (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl|sulfinyl]-1//-benzimidazolu

Oblast vynálezu

Vynález se týká nového způsobu výroby (<S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-l//-benzirnidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II.

Dosavadní stav techniky

Racemický 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy“3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-l.flř-benzimidazol, známý pod názvem omeprazol, je popsán v EP 0 005 129 jako inhibitor sekrece žaludečních kyselin používaný k léčbě vředových onemocnění. Jeho (5)-enantiomer, (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-l/í-benzimidazol vzorce I, známý pod INN názvem esomeprazol nebo (5)-omeprazol, je účinnější a tudíž bezpečnější, neboť umožňuje nižší dávkování. Hledání nových, efektivních cest kjeho výrobě je tudíž významnou výzvou farmaceutické chemie.

Známé postupy je možno dělit na asymetrické postupy tvorby chirálního sulfoxidu, a dělení racemického sulfoxidu optickým štěpením či chromatografií.

Na Kaganově metodě asymetrické syntézy sulfoxidu (viz např. Tetrahedron 1987, 43, 5135; Synlett 1990,643) je založen postup výroby opticky aktivních sulfoxidu podle EP0773940 (AstraZeneca). V něm je v případě omeprazolu prochirální 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol oxidován peroxidy v přítomnosti chirálního komplexu utvořeného zalkoxidu titaničitého a diethyl esteru kyseliny (-)- nebo (+)-vinné v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, jejíž přítomnost výrazně zvyšuje optickou čistotu získaného omeprazolu (např. 87 % proti 23 % bez base). Optimalizace postupu je popsána např. v Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3819 a Chem. Commun. 2007, 2187. Postup má nevýhodu v tom, že ve výrobě esomeprazolu je nutno použít drahého (-)-D-tartrátu. • · ·· · t# ·

Patent WO 2008/018091 (Jubilant Organosyn Ltd.) popisuje výrobu esomeprazolu variantou postupu z 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]thio]'5-methoxy-lH-benzimidazolu, která zahrnuje generaci komplexu v přítomnosti Ti(0/-Pr)4 a (5,5)-diethyl-tartrátu a následnou oxidaci kumenhydroperoxidem bez přítomnosti base, přičemž je dosahována vysoká optická čistota až 99,9 %. Nevýhoda je stejná jako ve výše popsaném postupu.

Na téže asymetrické oxidaci sulfidů je založen postup z patentu WO 2005/080374 (EP 1 718 636, AstraZeneca), v němž je oxidován sulfid nesoucí na pyridinovém jádře odstupující skupinu, která je potom vyměněna za methoxyl, např. 2-[[(4-chlor-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol poskytl oxidací kumenhydroperoxidem v přítomnosti Ti(Oi-Pr)4, (S^-diethyl-tartrátu a diisopropylethylaminu 2-[[(4-chlor-3,5-dÍmethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy“lH-benzimidazol.

Podle patentu CN 1995037 je prochirální sulfid oxidován na esomeprazol v přítomnosti vanadium alkoxidů a chirálních derivátů kyseliny vinné, jako jsou estery a amidy. Postup je nárokován rovněž pro (5)-lansoprazol, (5)-pantoprazol, (5)-rabeprazol a (5)-tenatoprazol a jejich soli.

Patent CN 101012141 chrání metodu přípravy chirálních sulfoxidů, která spočívá v oxidaci odpovídajících sulfidů peroxidy v přítomnosti titaničitých nebo zirkoničitých tetraalkoxidů a chirálních β-aminoalkoholů, jako jsou (5)-fenylglycinol, (5)-valinol, (5)-prolinol aj. Postup je nárokován pro syntézu (5)-omeprazolu, (5)-lansoprazolu, (5)-pantoprazolu, (5)-rabeprazolu a (S)-tenatoprazolu. V patentu CN 1 810 803 (Shanghai Institute of Organic Chemistry) je popsán postup výroby esomeprazolu enantioselektivní oxidací 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethylthio)-lH-benzimidazolu peroxidem v přítomnosti chirálního ligandu (R,R)/(S,S)-1,2-diaryl-ethylenglykolu, tetraalkoxidů titaničitého v molámím poměru 1:(0.5-3):(0.02-0.4):(0.01-0.2). Postup nevyžaduje přítomnost base během oxidace, a použití poměrně drahého kumenhydroperoxidu; ee 92-99 %. (ee = enantiomemí přebytek , který je definován jako obsah (5)-isomeru minus (/?)-isomeru, přesněji [S]-[R] děleno ([S]+[R]).100%), tj. 98% ee znamená poměr enantiomerů 99:1.)

Obdobný postup je popsán v patentu WO 2007/079784 (ekviv. EP 1 966 188; Ratiopharm). Oxidace předchází tvorba komplexu z (R,R)- nebo (S,5)-1,2-bisarylethan-l,2-diolů a tetraalkoxidů titaničitého. Oxidace se provádí peroxidy; z 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methy]]thio]-lH-benzimidazolu se vyrobí S-oxidací terc- butylhydroperoxidem v přítomnosti komplexu generovaného z Ti(0/-Pr)4 a (R,R)-l,2-bis(2-bromfenyl)-l,2-ethandiolu (5)-omeprazol v až 94% výtěžku a s >99% ee. 2

Patent WO 2004/087702 (ekviv. EP 1608649, Sidem Pharma) popisuje postup výroby esomeprazolu (a tenatoprazolu) oxidací sulfidů peroxidy (peroxid vodíku, kumen- nebo terc-butyl-hydroperoxid) v přítomnosti sálem komplexů, které se tvoří ze solí vanadu nebo wolframu a chirálních ligandů, vznikajících kondenzací aminoalkoholů, aminoetherů, aminokyselin nebo jejich esterů, se substituovanými salicylaldehydy. Nevýhodou je nemožnost opakovaného použití chirálního katalyzátoru a rovněž fakt, že mnohé chirální ligandy jsou dražší, a samy o sobě obtížně regenerovatelné, např. aminoether (DHQD)2-PYR, který je nutno nejprve vyrábět z cinchonových alkaloidů. S)-(-)-Omeprazol se takto získá v 72% výtěžku s iniciálním 90% ee.

Patent WO 2006/094904 (ekviv. EP 1 858 881, Esteve Quimica) popisuje optické štěpení omeprazolu pomocí tvorby inkluzních komplexů s (5)-(-)- nebo (/?)-(+)-[ 1,1 '-binaftalen]-2,2'-diolem v přítomnosti aminu, z nichž se potom esomeprazol uvolní pomocí hydroxidu alkalického kovu. Takto se získá 1:1 inkluzní komplex (5)-omeprazolu a (5)-binaftolu v přítomnosti triethylaminu v 38% (76% teoretického množství) výtěžku.

Obdobně proces je popsán v patentu WO 2007/013743 (EP 1 919 897, Hanmi). Esomeprazol a jeho soli s optickou čistotou >98 % může být vyroben pomocí tvorby krystalického inkluzního komplexu s (5)-(-)-binolem v přítomnosti base a jeho rekrystalizací; z komplexu s ee 99.4 % se vyrobí esomeprazol s tímtéž ee 99.4 %. (5)-(-)-Binol se může regenerovat.

Tento postup dělení enantiomerů racemického omeprazolu je popsán rovněž v patentové přihlášce WO 2008/004245 (Lupin Ltd.). Využívá tvorby krystalických inkluzních komplexů s molámím přebytkem (5)- nebo (/?)-binolu. Inkluzní komplex s optickou čistotou £99,5 % je potom přímo konvertován v soli esomeprazolu (nebo (Zř)-omeprazolu) působením hydroxidů, případně následnou transmetalací. Společnou nevýhodou těchto štěpících postupů je nutnost disponovat minimálně molámími množství opticky čistého binolu a rovněž tak neekonomické využití výchozího racemátu.

Na tvorbě inkluzních komplexů je založen i proces z patentu WO 2007074099 (Union Quimico Farmaceutica). (5)-Omeprazol, popřípadě jeho soli, se vyrábí z racemátu omeprazolu přes pevný komplex s (5)-l,l,2-trifenyl-l,2-ethandiolem. Nevýhody jsou stejné jako v postupech štěpení shora uvedených.

Patent WO 2008/092939 (ekviv. EP 2007-19823, Krká) je založen na optickém štěpení omeprazolu pomocí tvorby pevných solí s opticky aktivními aminy. Nevýhoda procesu spočívá v tom, že mnohé z nárokovaných aminů jsou drahé přírodní alkaloidy, a rovněž v tom, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad. V literatuře (Org. Proč. Res. Dev. 2006, 10, 33) je popsán koncepčně odlišný postup 3 *· ··*· štěpení racemického omeprazolu. Sodná sůl omeprazolu je převedena do roztoku pomocí {S,S}-diethyl-tartrátu (1 molekviv.), Ti(Of-Pr)4 (0,5 ekviv) a přebytku EtjN. Přidáním přebytku (+)-mandlové kyseliny dojde k vyloučení pevného komplexu esomeprazolu s mandelátem sodným, z nějž se uvolní esomeprazol s vysokou optickou čistotou působením slabé base. Nevýhodou tohoto postupu je fakt, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad. V patentu WO 2003/051867 (ekviv. EP 1 458 709, AstraZeneca)je popsáno dělení enantiomerů omeprazolu chromatografícky na Kromasil-CHI-DMB (simulated moving-bed technika). Nevýhoda postupu spočívá ve vysokých nárocích na výrobní zařízení.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je nový efektivní postup výroby esomeprazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II,

v němž M značí atom kovu z 1. nebo 2. skupiny, který spočívá v oxidaci sulfidu vzorce III

hydroperoxidy na chirálních kovových komplexech nového typu, opatřených ligandy tvořenými chirálními funkčními deriváty kyseliny mandlové nebo ligandy tvořené funkčními deriváty kyseliny mandlové substituované na benzenovém jádře.

Ve výhodném provedení vynálezu, jsou chirální kovové komplexy generovány in šitu reakcí kovových tetraalkoxidů obecného vzorce V, Z(OR5)4 (V), 4 I··· ·« I··· ·« « · ·« • * « • · t • · ·♦ • V «· ·* (I * · 4 ·· *· jako je n-butoxid titaničitý nebo isopropoxid titaničitý schirálními deriváty kyselin (S)-mandlových, jako jsou estery obecného vzorce IVa a amidy obecného vzorce IVb,

ONR2R3 OH IVb zvláště výhodně s (iS)-methyl-mandelátem vzorce IVe, nebo (5)-ethyl-mandelátem vzorce IVf. IVe

OH IVf

OH

Obdobným způsobem je možno podle vynálezu vyrobit R- omeprazol vzorce ent-l

MeO'

enř-l či jeho soli s použitím příslušných R isomerů funkčních derivátů kyseliny mandlové.

Detailní popis vynálezu

Zjistili jsme, že opticky čisté nebo opticky obohacené soli esomeprazolu obecného vzorce II,

MeO'

v němž M značí atom kovu z 1. a 2. skupiny periodické tabulky jak o je alkalický kov, např. sodík nebo draslík, nebo kov alkalických zemin, jako např. hořčík nebo vápník, je možno efektivně vyrábět tak, že se sulfid vzorce III, 5 • Μ·· «· « ·· to··· I · « ·· ·· ·* ·· • · * · * * · * • » Μ» « to · • · to·

Me0‘

oxiduje na chirálním kovovém komplexu nového typu hydroperoxidy v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v přítomnosti base, a potom se provede neutralizace pomocí basí odvozených od kovů 1. a 2. skupiny.

Způsob výroby se vyznačuje tím, že se chirální kovové komplexy nového typu generují in šitu reakcí chirálních derivátů mandlových kyselin s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV,

v němž X značí skupinu alkoxylovou OR1 nebo skupinu amidovou NR2R3, kde R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, R2 i R3 značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R2 a R3 dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolídínyl a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomy uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo 6

skupiny alkoxylové OR4, v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, s kovovými tetraalkoxidy obecného vzorce V, Z(OR5)4

V v němž Z značí čtyřvazný kov, jako je titan nebo zirkonium, a R5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Jeden z aspektů vynálezu je založen na netriviálním zjištění, že chirální kovové komplexy nového typu, které účinně a s vysokou enentioselektivitou katalysují oxidaci sulfidů na sulfoxidy, je možno generovat in šitu reakcí tetraalkoxidů obecného vzorce V s monoalkoholy typu chirálních derivátů mandlových kyselin obecného vzorce IV, přičemž se jako deriváty mohou použít jak estery obecného vzorce IVa, tak i amidy obecného vzorce IVb,

OH OH IVa IVb v nichž R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, R i R značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R a R dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny 7

• · ··· * · » «· «* alkylové s 1 až 5 atomy uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová. Z praktického hlediska je výhodné použití dobře dostupných esterů kyselin mandlových obecného vzorce IVa,

v němž R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomy uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isoprpylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, přičemž zvláště výhodné je použití methylesterů kyselin (Yj-mandíových obecného vzorce IVc,

nebo ethylesterů kyselin (^-mandlových obecného vzorce IVd,

8 přičemž obzvláště výhodné je použití methylesteru kyseliny (^-mandlové vzorce IVe,

COOMe a ethylesteru kyseliny (^-mandlové vzorce IVf.

IVf 00 Et

OH Při tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu in šitu reakcí tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR4)4, v němž Z i R5 znamenají totéž co nahoře, s chirálními deriváty kyseliny mléčné s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV, v němž X, OR1 i NRZR3 mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce IV používá ke sloučenině vzorce V v molámím poměru 1 : 1 až 7: 1, s výhodou však v přebytku 1,5 : 1 až 4 : 1, zvláště výhodně 2-3 : 1.

Jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR4)4, se použije např. isopropoxidu titaničitého, n-butoxidu titaničitého nebo /i-propoxidu zirkoničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou n-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého v množství 0,1 až 0,8 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,4 ekvivalentu. Přitom se chirální kovový komplex nového typu generuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti sulfidu vzorce ΙΠ v inertním organickém rozpouštědle, jako je např. toluen, chloroform nebo dichlormethan. Komplexy se tvoří v širokém rozmezí teplot 20 °C až teplota varu rozpouštědla, výhodně v rozmezí teplot 35 °C až teplota varu rozpouštědla.

Podle výhodné formy provedení se chirální kovový komplex nového typu tvoří reakcí 0,2-0,5 molekvivalentu n-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého a 2 až 3 násobku esterů mandlových kyselin obecného vzorce IVa, 9 00 R1 ♦ ♦♦·

• * • * é « m · • 4 • · * * * · • ·«* • 0 • Φ

OH IVa v němž R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomy uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny aryiové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová. přičemž výhodné je použití methylesterů kyselin (Y)-mandlových obecného vzorce FVc,

nebo ethylesterů kyselin (^-mandlových obecného vzorce IVd,

COOEt s tím, že zvláště výhodné je použití methylesterů kyseliny (í')-mandlové vzorce IVe,

OH IVe OOMe nebo ethylesterů kyseliny (Y)-mandlovč vzorce IVf, 10

v rozmezí teplot 35 až 60 °C v methylenchloridu, ethyl-acetátu nebo toluenu, V tomto procesu je možno použít rovněž opticky aktivní mandlové kyseliny s konfigurací (5). Postup je však velmi nevýhodný, neboť sní je dosahovaná enantioselektivita podstatně horší, a navíc i chemické výtěžky a čistota jsou nižší z důvodu citlivosti jak výchozího sulfidu vzorce III, tak i produktu reakce ke kyselým činidlům.

Oxidace se provádí pomocí hydroperoxidů, prakticky kumenhydroperoxidu nebo terc-butylhydroperoxidu, v rozmezí teplot -5 až +50 °C, výhodně v rozmezí teplot + 5 až +40 °C. Při provádění experimentů se ukazuje, že pozitivní vliv na enantioselektivitu procesu má přídavek organické base, jako je např. diisopropylethylamin nebo triethylamin. Během zpracování pokusů se isoluje sloučenina vzorce I, nebo isoluje ve formě solí s kovy 1. a 2. skupiny, např. jako soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, jako jsou např. sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté.

Způsob výroby je možno v případě potřeby aplikovat stejně efektivně na výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených solí (řř)-omeprazolu obecného vzorce e/iř-II,

v němž M má shora uvedený význam, postupem vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (R) obecného vzorce en/-IVa,

OH enMVa v němž R1 a Y má shora uvedený význam,

II ♦ ♦ ♦· f I « · * · · · • f Φ·· »9 ·# #*

Obdobně je možno vyrábět opticky čistý nebo opticky obohacený (/?)-omeprazol vzorce ent-\,

postupem shora uvedeným, vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (R) obecného vzorce enř-IVa,

enf-IVa v němž R1 i Y má shora uvedený význam. Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Konkrétní příklady provedeni Příklad 1 0,495 g (1,5 mmol) sloučeniny vzorce III, 5 ml toluenu sušeného a 1 mmol chirálního ligandu (166,1 mg methylesteru kyseliny ($)-mandlové (obecný vzorec IV: X = OMe, Y = H, IVc) bylo umístěno v3-hrdlé 50-mililitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C. Pak bylo k této směsi najednou přidáno 0,15 ml Ti(Oí-Pr)4 (obecný vzorec V: Z = Ti, R5 = /-Pr). Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na 25 až 30 °C a kreakční směsi bylo přidáno 85 μΐ diisopropylethylaminu. Směs byla míchána 5 minut a k roztoku bylo přidáno 0,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakce byla ukončena přidáním 5 ml 5% vodného roztoku ^282()3 a naředěna 5 ml toluenu. Vzniklá směs byla přefiltrována přes filtrační papír. Dvoufázový filtrát byl rozdělen v dělící 12 «* ···· ·· • Φ • « * * * • • « • » ♦ • Φ « ♦ * · · M * • • · ♦ t ·· ·· 4« ·· nálevce a toluenový podíl byl extrahován ještě 5 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem horečnatým byl toluenový roztok odpařen na rotační valuové odparce do sucha. Vzniklý odparek byl chromatografován na silikagelu. Jako eluent byl používán chloroform : methanol : 25% NH4OH v poměru (10 : 1 : 0,1). Frakce produktu byly spojeny, odpařeny na rotační vakuuové odparce a analyzovány na HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®); mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm).

Byl získán esomeprazol (vzorec I) s enantiomemím přebytkem 80 %. Příklad 2 (R)- omeprazol byl připraven postupem jak je uvedený v příkladu 1. Jako chirální ligand byl použit lmmol (200 mg) methylesteru kyseliny (J?)-3- chlormandlové (obecný vzorec en/-IV: X = OMe, Y « 3-C1).

Byl získán (R)-omeprazol (vzorec ent-I) s enantiomemím přebytkem 67,6 %. Příklad 3

Esomeprazol (vzorec I) byl připraven postupem uvedeným v příkladu 1. Jako chirální ligand byl použit 1 mmol (196,2 mg) methylester kyseliny (2£3/ř)-2,3-dihydroxy-3-fenyl propionové.

Byl získán esomeprazol s enantiomemím přebytkem 78,6 %. Příklad 4

Esomeprazol (vzorec I) byl připraven postupem uvedeným v příkladu 1. Jako chirální ligand byl použit 1 mmol (255,3 mg) (2V)-V-benzyl-2-hydroxy-jV-methylfenylacetamidu (obecný vzorec IV: X = NBnMe, Y = H; obecný vzorec IVb R2 = Bn, R3 = Me).

Byl získán esomeprazol s enantiomemím přebytkem 60,8 %. Příklad 5

Esomeprazol byl připraven postupem uvedeným v příkladu 1. Jako chirální ligand byl použit 1 mmol (207,3 mg) (2S)-Y,N-diethyl-2-hydroxyfenylacetamidu (obecný vzorec IV: X = NEt2, Y = H; obecný vzorec IVb R2 = R3 = Et).

Byl získán esomeprazol s enantiomemím přebytkem 33,3%. 13 • ·#·· «* • · I « · · · • * 4 · · · I · * * « « ··· • · I I · « · *♦ ψψ «* ·· Příklad 6 0,495 g (1,5 mmol) sloučeniny vzorce III, 5 ml toluenu sušeného a 1,5 mmol chirálního ligandu (249 mg methylesteru kyseliny (S)-mandlové (obecný vzorec IV: X = OMe, Y = H, IVc) bylo umístěno v 3-hrdlé 50-mililitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C. Pak bylo k této směsi najednou přidáno 0,15 ml Ti(0;-Pr)4 (obecný vzorec V: Z = Ti, R5 = i-Pr). Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na 25 až 30 °C a k roztoku bylo přidáno 0,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Reakce byla ukončena přidáním 5 ml 5% vodného roztoku Na2S203 a naředěna 5 ml toluenu. Vzniklá směs byla přefiltrována přes filtrační papír. Dvoufázový filtrát byl rozdělen v dělící nálevce a toluenový podíl byl extrahován ještě 5 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byl toluenový roztok odpařen na rotační valuové odparce do sucha. Vzniklý odparek byl chromatografován na silikagelu. Jako eluent byl používán chloroform : methanol : 25% NH4OH v poměru (10 : 1 : 0,1). Frakce produktu byly spojeny, odpařeny na rotační vakuuové odparce a analyzovány na HPLC na chirální fázi (CH1RALPAK AD-H®); mobilní fáze 50% hexan: 50% ethanol, detekce 302 nm).

Byl získán esomeprazol (vzorec I) s enantiomemím přebytkem 71%. Příklad 7 3,28 g (10 mmol) sloučeniny vzorce III, 35 ml toluenu sušeného a 1,10 g (6,67 mmol) methylesteru kyseliny (S)-mandlové (obecný vzorec IV: X = OMe, Y = H; IVc) bylo umístěno v 3-hrdlé 100-mililitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C .Pak bylo k této směsi najednou přidáno 0,98 ml Ti(0/-Pr)4 (obecný vzorec V: Z = Ti, R5 = i-Pr; 3,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na 25 až 30 °C a k reakční směsi bylo přidáno 0,426 g diisopropylethylaminu (3,3 mmol) a pak 1,67 ml 88% kumenhydroperoxidu. Reakční směs byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě 28 až 34 °C. Pak bylo za teploty místnosti k reakční směsi přidáno 20 ml 12,5% roztoku hydroxidu amonného. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes filtrační papír. Filtrační koláč byl promyt 15 ml 12,5% roztoku hydroxidu amonného. 14 ··»· f t · « « · Μ ··** • · * • * «

*· ·· • # · f· t*

Vodný podíl byl umístěn do Erlenmayerovy baňky, bylo k němu přidáno 15 ml dichlormethanu a za míchání a chlazení byl opatrně okyselen kyselinou octovou. Dichlormethanový podíl byl oddělen v dělící nálevce, promyt 5 ml vody, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen na odparce. Bylo získáno l,85g surového esomeprazolu, který byl rozpuštěn ve směsi isopropylmethylketonu a acetonitrilu a bylo přidáno 500 mg 50% vodného roztoku NaOH. Po zahuštění na rotační vakuové odparce bylo získáno 0,86 g sodné soli esomeprazolu (obecný vzorec II, M = Na). HPLC metodou na chirální fázi popsanou v příkladu 1 byl stanoven enantiomemí přebytek 95% Příklad 8 4,47 g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce ΠΙ, 45 ml toluenu sušeného a 2,21 g (13,35 mmol) methylesteru kyseliny (^-mandlové (obecný vzorec IV: X = OMe, Y = H; IVc) bylo umístěno v3-hrdlé 100-miIilitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C. Pak bylo k této směsi najednou přidáno 1,37 ml Ti(Oi-Pr)4 (obecný vzorec V: Z = Ti, R5 = z-Pr; 3,3 mmol). Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na +5 až 10 °C a 2,14 ml 88% kumenhydroperoxidu. Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě +5 až 10 °C. Pak bylo k reakční směsi přidáno 75 ml 12,5% roztoku hydroxidu amonného. Výsledná suspenze byla přefiltrována přes filtrační papír. Filtrační koláč byl promyt 15 ml 12,5% roztoku hydroxidu amonného. Toluenový podíl byl oddělen a vodný podíl byl umístěn do Erlenmayerovy baňky, bylo k němu přidáno 75 ml dichlormethanu a za míchání a chlazení ledem byl opatrně okyselen kyselinou octovou pH v rozmezí 8-9. Dichlormethanový podíl byl oddělen v dělící nálevce, promyt 15 ml vody, vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen na odparce. Bylo získáno 3,51 g surového esomeprazolu, který byl smíchán s 75 ml ethylmethylketonu. K ledem vychlazené směsi bylo za míchání přidáno 5,2 ml roztoku KOH v methanolu (3g KOH v 25 ml methanolu). Po naočkování se roztok ponechal krystalovat při teplotě +5 °C po dobu 5 hodin. Krystalický produkt byl odsát a sušen na vzduchu. Bylo získáno 2,93 g draselné soli esomeprazolu, která po opakované krystalizaci poskytla 1,15 g draselné soli esomeprazolu. Ή-NMR (250 MHz, DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,31 (d, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,78 (d, 13,1 Hz, 1H), 4,38 (d, 13,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H). 15 Φ4*· *# ···* 4* ·· • ♦ · » · · · * » » · Φ t * · · « * # · t « · ·*· • *·«««· · * *· ♦* ♦ ♦ «· HPLC chemická čistota: 99,85 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,8 %. 16

Claims (1)

1. 4 MM · • » 44 Φ» « • * • w 4 • * • • * • w · • * • * 4 * • mm 4 • · * 4 1 · m · • · ♦ ·· • *» ·· #· 4* řv Patentové nároky 1) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného S-omeprazolu vzorce I,

   nebo R-omeprazolu vzorce ent -1

   oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvořeném chirálním komplexem obsahujícím ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mandlové nebo ligandy tvořené funkčními deriváty kyseliny mandlové substituované na benzenovém jádře. 2) Způsob výroby opticky čistých nebo opticky obohacených solí S-omeprazolu obecného vzorce II,

   nebo R-omeprazolu vzorce ent II MeO

   enf-ll »·«· »« Μ«» 1 · · • · • · • · « Ψ · • · * · ··· • · « · • « • ♦ · «Φ • t ·· v němž M značí atom kovu z 1. a 2. skupiny vyznačující se tím, že se sulfid vzorce III,

   oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvořeném chirálním komplexem obsahujícím ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mandlové nebo ligandy tvořené funkčními deriváty kyseliny mandlové substituované na benzenovém jádře. a potom se provede neutralizace pomocí basí odvozených od kovů 1, a 2. skupiny a popřípadě se následně provede regenerace chirálních derivátů kyseliny mandlové. 3) Způsob podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že vzniká výlučné S- omeprazol popřípadě jeho soli. 4) Způsob výroby podle nároku 1 až 3 vyznačující se tím, že se jako kovu z 1. nebo 2. skupiny použije alkalického kovu, např. sodíku nebo draslíku, nebo kovu alkalických zemin, jako např. hořčíku nebo vápníku. 5) Způsob výroby podle nároku 3 nebo 4 vyznačující se tím, že kovový katalyzátor obsahuje ligandy tvořené funkčními deriváty kyseliny S-mandlové s případnou substitucí na benzenovém jádře. 6) Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že kovový katalyzátor obsahuje ligandy tvořené estery nebo amidy, chirální kyseliny mandlové, s případnou substitucí na aromatickém jádře. 7) Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se chirální kovový komplex nového typu generuje in šitu reakcí chirálních derivátů mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (5) obecného vzorce IV,

   v němž X značí skupinu alkoxylovou OR1 nebo skupinu amidovou NR2R3, kde 18 • ···« «' *··» »*> ·· ti ··· · t · · · « · * · ♦ *··# • · ··· ·*·* ·« t t ·····* · (·. · *· ·« «· ·· R! značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, R i R značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a- methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyI, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naflyl, nebo R a R dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyirolidinyl a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isoprpylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, s kovovými tetraalkoxidy obecného vzorce V, Z(OR5)4 Y v němž Z značí čtyřvazný kov, jako je titan nebo zirkonium, a R5 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku. 8) Způsob výroby podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu používá chirálních derivátů mandlové kyseliny obecného vzorce IV nebo IVa , v němž X, OR1, NR2R3 i Y mají shora uvedený význam, a kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR5)4, v němž Z i R5 znamenají totéž co nahoře, v molámím poměru 1 :1 až 7 :1, s výhodou 1,5 : 1 až 4 : 1. 9) Způsob výroby podle bodu 7 a 8, vyznačující se tím, že se jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR5)4, použije isopropoxidu titaničitého, w-butoxidu titaničitého nebo n-propoxidu zirkoničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu. 19 JUI

   10) Způsob výroby podle bodu 9, vyznačující se tím, že se jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR5)4, použije isopropoxidu titaničitého v množství 0,1 až 0,8 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,4 ekvivalentu. 11) Způsob výroby podle bodu 1 až 10, vyznačující se tím, že se chirálních derivátů mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV,

   OH IV v němž X značí skupinu alkoxylovou OR1 nebo skupinu amidovou NR2R3, kde Rl značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, R2 i R3 značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R2 a R3 dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1 -pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např, skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s l až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, používá v množství 0,1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 0,5 až 1,5 ekvivalentu ke sloučenině vzorce III. 20 * ···· Φ ΦΦΦ • · Φ Φ · · * Φ * · Φ Φ

   12) Způsob výroby podle bodu 5 až 11, vyznačující se tím, že se jako chirálních derivátů mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny obecného vzorce IVa (obecný vzorec IV: X - OR1),

   v němž R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, isopropyl, nebo terc-butyl, a Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isoprpylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1 - nebo 2-naflylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4, v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová. 13) Způsob výroby podle bodu 5 až 11, vyznačující se tím, že se jako chirálních derivátů mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny obecného vzorce IVb (obecný vzorec IV: X = NR2R3),

   v němž R2 i R3 značí stejnou nebo různou různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-nafty] nebo 2-naftyl, nebo R2 a R3 dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. l-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl, 21 «·»* * * * * Μ *· » · · « a Υ značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkyiové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová. 14) Způsob výroby podle bodu 1 až 13, vyznačující se tím, že se jako organického hydroperoxidu použije např. kumenhydroperoxidu nebo terc-butylhydroperoxidu v množství 0,9 až 1,8 ekvivalentu, výhodně 0,9 až 1,3 ekvivalentu ke sloučenině vzorce III. 15) Způsob výroby podle bodu 1 až 14 vyznačující se tím, že reakce probíhá za přítomnosti báze 16) Způsob výroby podle bodu 1 až 11 vyznačující se tím, že se jako base použije terciárního aminu, např. diisopropylethylamínu nebo triethyl aminu v množství 0,2 až 1,0 ekvivalentu. 17) Způsob podle nároku 1 až 16 vyznačující se tím, že reakce probíhá v inertním rozpouštědle. 18) Způsob výroby podle bodu 17 , vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije toluenu, dichloímethanu,esterů jako např. ethylacetátu, etherů jako např. tetrahydrofuranu a ketonů jako např. ethylmethylketonu. 19) Způsob výroby podle bodu 1 až 18, vyznačující se tím, že se chirální kovový komplex tvoří v rozmezí teplot 20 °C až teplota varu rozpouštědla, výhodně v rozmezí teplot 35° C až teplota varu rozpouštědla. 20) Způsob výroby podle bodu 1 až 19 vyznačující se tím, že se oxidace hydroperoxidem provádí v rozmezí teplot -5 °C až +50 °C, výhodně v rozmezí teplot +5 až +40°C, 22

   ·· ·* 21) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 nebo 14 až 20, vyznačující se tím, že se jako chirálního methylesteru mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (Sj použije sloučeniny obecného vzorce IVc,

   v němž Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých, umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, v množství 0,05 až 0,8 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,6 ekvivalentu. 22) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 a 14 až 20, vyznačující se tím, že se jako chirálního ethylesteru mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny obecného vzorce IVd,

   v němž Y značí jednu nebo více skupin, stejných nebo různých, umístěných na benzenovém jádře, zahrnujících vodík, skupiny alkylové s 1 až 5 atomů uhlíku, jako např. skupinu methylovou, ethylovou, isopropylovou nebo terc-butylovou, skupiny arylové, jako např. skupinu fenylovou nebo 1- nebo 2-naftylovou, skupiny halogenové, jako např. fluor, chlor,nebo brom, nebo skupiny alkoxylové OR4 , v nichž R4 značí skupinu alkylovou s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je např. skupina methylová, používá v množství 0,1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 0,5 až 1,5 ekvivalentu ke sloučenině vzorce III. 23) Způsob výroby podle nároku 21, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny vzorce IVe, 23 ·· ···· • · • · > 9 ·»

   používá v množství 0,1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 0,5 až 1,5 ekvivalentu ke sloučenině vzorce III. 24) Způsob výroby podle nároku 22, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (5) použije sloučeniny vzorce IVf,

   OH 00 Et IVf používá v množství 0,1 až 1,5 ekvivalentu, s výhodou 0,5 až 1,5 ekvivalentu ke sloučenině vzorce III. 25) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 nebo 14 až 21, vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu použije chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) vzorce IVc a n-butoxid titaničitý nebo isopropoxid titaničitý v molámím poměru sloučeniny IVc k n-butoxidu titaničitému nebo tetraisopropoxidu titaničitému 1 : 1 až 7: 1, s výhodou 1,5 :1 až 4,0 : 1. 26) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 nebo 14 až 20 nebo 22, vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu použije chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (5) vzorce IVd a n-butoxid titaničitý nebo isopropoxid titaničitý v molámím pornem 1 : 1 až 7: 1, s výhodou 1,5 : 1 až 4,0 :1. 27) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 nebo 14 až 21 a nebo 23 vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu použije chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) vzorce IVe a n-butoxid titaničitý nebo tetraisopropoxid titaničitý v molámím poměru sloučeniny IVe k n-butoxidu titaničitému nebo tetraisopropoxidu titaničitému 1 : 1 až 7: 1, s výhodou 1,5 : 1 až 4 : 1. 28) Způsob výroby podle bodu 5 až 12 nebo 14 až 20 nebo 22 a nebo 24 , vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu použije chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (S) vzorce IVf a n-butoxid titaničitý nebo tetraisopropoxid titaničitý 24

   vmolámím poměru sloučeniny IVf kn-butoxidu titaničitému nebo tetraisopropoxidu titaničitému 1 : 1 až 7 : 1, s výhodou 1,5 :1 až 4 :1. 29) Způsob výroby podle bodu 1 až 28, vyznačující se tím, vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu použije chirálního derivátu mandlové kyseliny s absolutní konfigurací (5) vzorce IVc a isopropoxid titaničitý vmolámím pornem sloučeniny IVc tetraisopropoxidu titaničitému 2 :1 až 3 :1. 30) Způsob výroby podle bodu 1 až 28, vyznačující se tím, že se provádí neutralizace pomocí basí odvozených od kovů 1. a 2. skupiny, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou např. hyderoxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid vápenatý, 31) Způsob výroby podle bodu 1 až 30 vyznačující se tím, že se provádí regenerace chirálního derivátu mandlové kyseliny obecného vzorce IV. 32) Způsob výroby podle bodu 1 až 30 vyznačující se tím, že se provádí regenerace chirálního derivátu mandlové kyseliny obecného vzorce IVa. 33) Způsob výroby podle bodu 1 až 30 vyznačující se tím, že se provádí regenerace chirálního derivátu mandlové kyseliny obecného vzorce IVc, v němž Y má shora uvedený význam. 34) Způsob výroby podle bodu 1 až 30, vyznačující se tím, že se provádí regenerace chirálního derivátu mandlové kyseliny obecného vzorce IVd, v němž Y má shora uvedený význam. 35) Způsob výroby opticky čistých nebo opticky obohacených solí (7?)-omeprazolu obecného vzorce ent-11,

   v němž M má shora uvedený význam, podle nároku 2 25 ··«· *4 ·· • · · · · · ψ ft « · · · • · « t · ··· « » 4 » · · «· ♦· ·· vyznačující se tím, že se použije při generaci chirálního kovového komplexu enantiomer chirálního derivátu mandlových kyselin s absolutní konfigurací (/?) obecného vzorce eníTVa,

   v němž OR1 a Y má shora uvedený význam. 36) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (R)-omeprazolu vzorce ent-I,

   podle nároku 1 vyznačující se tím, že se použije při generaci chirálního kovového komplexu enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (R) obecného vzorce ent-IVa,

   Y i OH IVa v němž OR1 a Y mají shora uvedený význam. 26