CN101538264A - 手性亚砜类化合物的制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种新的制备光学纯的取代的[(吡啶基亚甲基)亚磺酰基]－1H－苯并咪唑类亚砜化合物的对映选择性合成方法。所要求保护的方法是在易得、稳定的通式如下的(+)－或(－)－酒石酸二酰胺配体与钛形成的络合物催化剂存在下，使用温和、便宜的氧化剂直接将前手性的硫醚不对称氧化成相应的光学纯或富含单一对映体的亚砜化合物。由此可以得到光学纯的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。其中R8、R9、R10、R11相同或不同，并选自氢、烷基、芳烷基、芳基、有机高分子或硅胶负载体。

Description

手性亚砜类化合物的制备新方法

发明领域

本发明涉及一种对映体选择性催化氧化制备富含单一对映体或者光学纯的具有抗消化溃疡活性的手性亚砜类化合物方法。

技术背景

具有2-[[(2-吡啶基)亚甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑结构或结构相关的亚砜类化合物I能够抑制H⁺，K⁺-ATP酶(又称为质子泵)的活性，抑制胃酸分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡，及其相关的疾病。

奥美拉唑：R₁＝CH₃，R₂＝OCH₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCH₃

兰索拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₂CF₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H

泮托拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₃，R₃＝OCH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCHF₂

在不对称取代的亚砜化合物中，硫原子是手性的，以上所示对胃酸分泌具有抑制作用的化合物的手性就表现在硫原子上。事实上，这类化合物存在着两种单一对映体，左旋-(-)-体和右旋-(+)-体，即S-构型和R-构型。早期研究表明S-(-)-奥美拉唑具有更好的临床疗效，因此首个上市的手性质子泵抑制剂是S-(-)-奥美拉唑。目前该类化合物的工业化是通过氧化相应的硫醚化合物来实现的，一般氧化方法得到的是外消旋混合物，而采用特殊氧化方法(如加入手性试剂)可获得单一对映体或富含单一对映体形式的产物。

德国专利DE4035455(WO92/08716)和WO94/27988描述了一种将[(吡啶基亚甲基)亚磺酰基]-1H-苯并咪唑分离成单一对映体的方法，该方法采用化学方法在分子中引入一手性基团，使原外消旋体产生立体差异，再进行分离纯化，然后将引入的手性基团解离，得到单一对映体的亚砜类手性质子泵抑制剂。WO91/12221描述了将纤维素酶固定在载体硅胶上直接将外消旋体奥美拉唑拆分成单一对映体。

WO96/17076和WO96/17077分别描述了使用微生物进行选择性氧化硫醚或选择性还原砜类化合物来获得单一对映体的亚砜类化合物的方法。

中国专利ZL98124029.1描述了光学纯的苯并咪唑类抗消化性溃疡药物包结拆分的制备方法；中国专利ZL00113036.6描述了采用包结拆分法制备光学纯兰索拉唑的方法；中国专利ZL03135164.6描述了获得固体光学纯中性的S-(-)-和R-(+)-奥美拉唑的制备方法；申请号为200510049387的中国专利给出了一种奥美拉唑对映体的模拟移动床色谱分离方法。

中国专利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)描述了一种在(+)-或(-)-酒石酸二乙酯和异丙醇钛(IV)存在下，对映选择氧化硫醚成亚砜的方法；并通过此方法合成了(-)-和(+)-奥美拉唑、(-)-和(+)-兰索拉唑、(-)-和(+)-泮托拉唑以及(-)-和(+)-雷贝拉唑。申请号为200380104409.8(WO2004/052881)的中国专利描述了在(+)-或(-)-酒石酸衍生物和烷氧基锆(IV)或烷氧基铪(IV)存在下选择性氧化硫醚合成S-泮托拉唑的方法。

申请号为200610023955(DE102005061720)的中国专利描述了一种使用金属钛和手性二醇配体原位生成含钛催化剂，制备S-(-)-奥美拉唑的方法；申请号为200710010273.4的中国专利描述了一种使用烷氧基钛(IV)或烷氧基锆(IV)和手性氨基醇配体原位生成金属催化剂，制备S-奥美拉唑、S-兰索拉唑、S-泮托拉唑、S-雷贝拉唑和S-泰妥拉唑的方法。

拆分法原料利用率低，而对映选择性氧化方法具有明显优势，因此开展对对映选择性氧化方法的研究具有重要意义。对映选择性氧化的关键是手性催化剂的选择，而新型手性催化剂的设计关键是手性配体。现有技术中公开的手性催化剂体系也主要是手性配体的不同，如：中国专利ZL95194956.X(WO96/02535，US5948789)，以及申请号为200610023955(DE102005061720)和200710010273.4的中国专利。D-或L-酒石酸二酰胺类化合物虽然属于手性二醇类化合物，可是，早期Kagan及其同事(P.Pitchen，E.

M.N.Deshmukh，H.K.KaganJ.Am.Chem.Soc.1984，106，8188-8193)报道手性酒石酸二酰胺类化合物为配体的钛(IV)络合物氧化硫醚给出极低的对映选择性(1.6％ee)。现有技术中，没有公开手性(+)-或(-)-酒石酸二酰胺的金属钛络合物催化制备2-[[(2-吡啶基)亚甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化合物单一对映体的方法，更没有(+)-或(-)-酒石酸二酰单取代胺类化合物催化的硫醚的对映选择性氧化的方法。

发明目的

本发明的目的是提供一种新型的对映选择性的氧化方法，制备富含单一对映体或者光学纯的通式如I的亚砜，得到奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。

本发明的目的是提供一种简便、低廉的对映选择性氧化方法，在易得、稳定的(+)-或(-)-酒石酸二酰胺为配体的催化剂存在下，在不加或加入一定的添加剂，使用温和、便宜的氧化剂直接氧化通式如II的硫醚前体，得到通式如I亚砜。由奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑前体硫醚II可以制备光学纯的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。

发明概要

本发明提供一种简便、低廉的对映选择性氧化方法，在易得、稳定的(+)-或(-)-酒石酸二酰胺双齿配体与钛(IV)形成的络合物催化剂存在下，在不加或加入一定的添加剂，使用温和、便宜的氧化剂直接氧化通式如II的硫醚前体，得到通式如I亚砜。由奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑前体硫醚II制备光学纯的奥美拉唑，兰索拉唑，泮托拉唑；且无砜副产物生成。

发明内容

本发明描述的通过对映选择性催化氧化的方法制备的化合物是富含单一对映体或者光学纯对映体通式如I亚砜。由此可以制备S-(-)-奥美拉唑、S-(-)-兰索拉唑、S-(-)-泮托拉唑。

其中

R₁、R₂和R₃相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基，

R₄、R₅、R₆、R₇相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基、吡咯基，或者相邻的基团，

R₄、R₅、R₆、R₇形成可进一步被取代的环状结构；

奥美拉唑：R₁＝CH₃，R₂＝OCH₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCH₃

兰索拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₂CF₃，R₃＝CH₃，R₄＝R₅＝R₆＝R₇＝H

泮托拉唑：R₁＝H，R₂＝OCH₃，R₃＝OCH₃，R₄＝R₆＝R₇＝H，R₅＝OCHF₂

本发明描述的制备富含单一对映体或者光学纯的S-(-)-奥美拉唑、S-(-)-兰索拉唑、S-(-)-泮托拉唑的方法，其特征是在易得的手性D-或L-酒石酸二酰胺类双齿配体与钛(IV)的络合物为催化剂，在不加或加入一定的添加剂，使用温和、便宜的氧化剂直接氧化通式如II的硫醚前体，得到通式如I亚砜。由奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑前体硫醚II制备光学纯的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。该方法的特点是手性配体D-或L-酒石酸二酰胺类化合物能简单地从相应的手性酒石酸二酯合成；另外，与中国专利ZL95194956.X所报道的手性酒石酸二酯(其在碱性条件下不稳定)作配体相比具有更好的化学稳定性，其能从反应介质中回收和可能再利用。该方法包括以下步骤：

在有机溶剂中，在手性双齿配体、金属钛试剂和水中，添加剂存在或不存在时，硫醚和氧化剂在-78-35℃反应3-48小时，即能得到富含单一对映体或者光学纯的通式如I的亚砜。由此得到S-(-)-奥美拉唑、S-(-)-兰索拉唑、S-(-)-泮托拉唑。

所述的手性双齿配体、金属钛试剂、硫醚和氧化剂的摩尔比分别为：0.6-2∶0.3-1∶1∶1-1.5。

本发明描述的手性双齿配体是结构如通式III所示的(R，R)或者(S，S)的酒石酸二酰胺类化合物，或者结构如通式IV所示(R，R)-或者(S，S)-酒石酸二酰单取代胺类化合物，其中R₈、R₉、R₁₀、R₁₁相同或不相同，并选自氢、烷基、芳烃基、有机高分子或硅胶负载体。优选为结构如通式IV所示(R，R)-或者(S，S)-酒石酸二酰单取代胺类化合物，更优选为R₉、R₁₁为直链、支链或环烷基，或芳烃基，或有机高分子，或硅胶负载体的通式IV所示(R，R)-或者(S，S)-酒石酸二酰单取代胺类化合物，最优选为R₉、R₁₁选自相同的C₁-C₈直链、支链或环烷基，或芳烃基的通式IV所示(R，R)-或者(S，S)-酒石酸二酰单取代胺类化合物。手性双齿配体和硫醚的摩尔比率可以为0.6∶1到2∶1，优选为0.6∶1。

(R，R)-或(S，S)-III    (R，R)-或(S，S)-IV

本发明描述的制备方法的产物对映选择性达95％ee；并无砜副产物生成。

本发明描述的双齿配体钛络合物催化剂可由手性双齿配体III或IV和金属钛试剂反应制备。金属钛试剂为链烷氧钛化合物，优选为四烷基钛化合物，更优选的是四异丙醇钛化合物。金属钛试剂和硫醚的摩尔比率可以为0.3-1∶1，优选为1∶1。

本发明描述的对映选择性氧化是在水的存在下进行。水和硫醚的摩尔比率可以为0.1-1.2∶1，优选为0.1∶1。

本发明描述的氧化剂为烷基过氧化物和烷基苯基过氧化物，优选的是C_1-4的烷基过氧化物和C_1-4的烷基苯基过氧化物，更优选的是苯基异丙基过氧化合物，又命名为枯烯过氧化氢。氧化剂和硫醚的摩尔比率可以为1∶1到2∶1，优选1.1∶1。

本发明描述的对映选择性氧化体系可以不添加任何添加剂，也可以添加有机碱，分子筛，硅胶或无机碱等添加剂。有机碱包括但不限于如有机胺中的三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶。无机碱如碳酸氢钾等，加入无机碱时需加入四丁基溴化胺类化合物。优选的添加剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、分子筛、硅胶。

本发明描述的有机溶剂可以是芳香苯类如苯、甲苯、氯苯、硝基苯、二甲苯等，卤代烷烃如氯仿、二氯甲烷等，醚类如乙醚、叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环等，或它们的混合物。优选为甲苯。

本发明描述的对映选择性氧化的反应温度可以为-78℃到35℃，优选的是0℃到35℃。

本发明描述的通式如I亚砜化合物、以及S-(-)-奥美拉唑、S-(-)-兰索拉唑、S-(-)-泮托拉唑的纯化可以通过反应溶液中加入碱性水溶液提取产物，再加入酸调节水溶液酸性经有机溶剂萃取、重结晶实现。

本发明方法简便、产物光学纯度高，是一种适合工业化生产的方法。

实施例

以下通过实施例形式的具体实施方式对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

实施例1手性酒石酸二酰胺双齿配体结构对对映选择性催化氧化反应的影响：

将0.31克(0.95毫摩尔)的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在70℃搅拌下溶于2.5毫升甲苯。60℃下加入0.264克(1.14毫摩尔)酒石酸二酰胺，搅拌15分钟。保温下加入0.16克(0.57毫摩尔)四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入4.4毫克(0.24毫摩尔)水，保温搅拌20分钟。降温至0℃，滴入0.2毫升(1.05毫摩尔)苯基异丙基过氧化氢。0℃下反应24小时，加入50毫升10％氢氧化钠溶液震摇数次，再用甲苯提洗水溶液两次，用冰醋酸将水层pH值调至7-8，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得光学活性奥美拉唑，HPLC测ee值。表1是一系列手性酒石酸二酰胺双齿配体的反应结果比较。

表1

注*：序号1-2的投料比，奥美拉唑前体硫醚∶手性配体∶四异丙氧基钛∶水∶氧化剂的摩尔比为1∶2∶1∶0.5∶1.05。

实施例2添加剂对对映选择性催化氧化反应的影响：

将0.31克(0.95毫摩尔)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在70℃搅拌下溶于2.5毫升甲苯。60℃下加入0.132克(0.57毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺，搅拌15分钟。保温下加入0.08克(0.285毫摩尔)四异丙氧基钛，搅拌1小时后，再加入2.2毫克(0.1毫摩尔)水，60℃下搅拌20分钟。降温至30℃，加入0.285毫摩尔添加剂，保温搅拌10分钟后，降温至0℃，滴入0.2毫升(1.05毫摩尔)苯基异丙基过氧化氢。0℃下反应24小时，加入50毫升10％氢氧化钠溶液震摇数次，再用甲苯提洗水溶液两次，用冰醋酸将水层pH值调至7-8，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得光学活性奥美拉唑，HPLC测ee值。表2是不同添加剂存在下的反应结果比较。

表2

注*：KHCO₃和Bu₄NBr的重量比为3∶1。

实施例3室温条件下的对映选择性催化氧化反应：

将0.31克(0.95毫摩尔)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在70℃搅拌下溶于2.5毫升甲苯。60℃下加入0.132克(0.57毫摩尔)酒石酸二正丙酰胺，搅拌15分钟后，加入0.08克(0.285毫摩尔)四异丙氧基钛，保温搅拌1小时后，再加入2.2毫克(0.1毫摩尔)水，60℃下搅拌20分钟。降温至30℃，加入0.285毫摩尔添加剂，搅拌10分钟，再滴入0.2毫升(1.05毫摩尔)苯基异丙基过氧化氢。30℃下反应5小时后，加入50毫升10％氢氧化钠溶液震摇数次，再用甲苯提洗水溶液两次，用冰醋酸将水层pH值调至7-8，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干有机溶剂得光学活性奥美拉唑，HPLC测ee值。表3是温度为30℃下的反应结果比较。

表3

注：“/”表示不添加任何添加剂

实施例4

将6.2克(19毫摩尔)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在70℃搅拌下溶于25毫升甲苯。60℃下加入8.8克(38毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺，搅拌15分钟。保温下加入5.3克(19毫摩尔)四异丙氧基钛，搅拌1小时后，再加入0.17克(9.5毫摩尔)水，60℃下搅拌20分钟。降温至0℃，滴入3.9毫升(19.95毫摩尔)苯基异丙基过氧化氢。0℃下反应27小时后，加入250毫升10％氢氧化钠溶液震摇数次，再用甲苯提洗水溶液两次，用冰醋酸将水层pH值调至7-8，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干得S-(-)-左旋奥美拉唑5.2克，产率80％，ee值：93.6％。

实施例5

将30克(90.19毫摩尔)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，242毫升甲苯和12.69克(54.71毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺加入到反应瓶中，升温至70℃搅拌10分钟。然后，降温至55-60℃，加入7.776克(27.36毫摩尔)四异丙氧基钛，搅拌60分钟后，加入0.16毫升(9.019毫摩尔)水，再搅拌30分钟后。降温至30℃，加入3.8毫升(27.36毫摩尔)三乙胺。搅拌30分钟后，加入19.4毫升(107.8毫摩尔)苯基异丙基过氧化氢，30℃下反应43小时。加入10％NaOH溶液，分出水相，用冰醋酸调水相pH值调至7，用二氯甲烷萃取萃取，用饱和食盐水洗，蒸干，再加入甲苯和12.5％氨水，分出水相，用甲苯提洗水溶液，用冰醋酸调水相pH值至9，用二氯甲烷萃取萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸干得S-(-)-左旋奥美拉唑29.2克，产率92.7％，ee值：95.2％。

实施例6

将0.363克(0.95毫摩尔)5-二氟甲氧基-2-[[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在70℃搅拌下溶于2.5毫升甲苯。60℃下加入0.440克(1.9毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺，搅拌15分钟。保温加入0.225克(0.95毫摩尔)四异丙氧基钛，搅拌1小时后，再加入8.5毫克(0.47毫摩尔)水，60℃下搅拌20分钟。降温至0℃，滴入0.2毫升苯基异丙基过氧化氢.保温反应27小时。加入50毫升10％氢氧化钠溶液震摇数次，再用甲苯提洗水溶液两次，用冰醋酸将将水层pH值调至7-8，用二氯甲烷萃取，再用饱和食盐水洗有机相两次，无水硫酸钠干燥，过滤，将溶剂旋干得S-(-)-左旋泮托拉唑0.18克，产率50％，ee值：70.0％。

实施例7

将0.337克(0.95毫摩尔)2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑在80℃搅拌下溶于3.0毫升甲苯。60℃下加入0.440克(1.9毫摩尔)D-酒石酸二正丙酰胺，搅拌15分钟。保温加入0.225克(0.95毫摩尔)四异丙氧基钛，搅拌1小时后，再加入8.5毫克(0.47毫摩尔)水，60℃下搅拌20分钟。降温至0℃，滴入0.2毫升苯基异丙基过氧化氢，保温反应48小时。柱层析分离得S-(-)-左旋兰索拉唑0.24克，产率44％，ee值：65.0％。

手性HPLC条件为：

奥美拉唑：Chiral-AD-H手性柱；洗脱剂为15％异丙醇-正己烷；流速为1.0ml/min；波长为254nm。保留时间为t_R＝18.7min，t_S＝23.7min。

泮托拉唑：Chiral-AD-H手性柱；洗脱剂为15％异丙醇-正己烷；流速为1.0ml/min；波长：254nm。保留时间为t_R＝33.0min，t_S＝42.3min。

兰索拉唑：Chiral-OD-H手性柱；洗脱剂为30％乙醇-正己烷；流速为1.0ml/min；波长：254nm。保留时间为t_R＝10.2min，t_S＝12.1min。

Claims (10)

1.一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式如I的手性亚砜化合物的方法，

其中

R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基，

R4、R5、R6、R7相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基、吡咯基，或者相邻的基团，

R4、R5、R6、R7形成可进一步被取代的环状结构，

其特征在于，在有机溶剂和水中，并且在通式如III或通式如IV的手性双齿配体和钛化合物制得的手性钛络合物存在下，用过氧化氢类衍生物氧化通式如II的前手性硫醚，

其中

R1～R7如上定义

其中

R8、R9、R10、R11相同或不同，并选自氢、烷基、芳烷基、芳基、有机高分子或硅胶负载体，

所述的钛化合物为四烷氧基钛化合物，

所述的过氧化氢类衍生物氧化剂是C_1-4的烷基过氧化物或C_1-4的烷基苯基过氧化物。

2.一种用于对映选择性制备以单一对映体形式或者以富含对映体形式存在的通式如I的手性亚砜化合物的方法，

其中

R1、R2和R3相同或不同，并选自氢、烷基、烷硫基、被氟任意取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、二烷氨基、哌啶子基、吗啉代、卤素、苯基烷基和苯基烷氧基，

R4、R5、R6、R7相同或不同，并选自氢、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑基、三氟烷基、吡咯基，或者相邻的基团，

R4、R5、R6、R7形成可进一步被取代的环状结构，

其特征在于，在有机溶剂和水中，并且在通式如III或通式如IV的手性双齿配体和钛化合物制得的手性钛络合物存在下，加入添加剂时，用过氧化氢类衍生物氧化通式如II的前手性硫醚，

其中

R1～R7如上定义

其中

R8、R9、R10、R11相同或不同，并选自氢、烷基、芳烷基、芳基、有机高分子或硅胶负载体，

所述的钛化合物为四烷氧基钛化合物，

所述的过氧化氢类衍生物氧化剂是C_1-4的烷基过氧化物或C_1-4的烷基苯基过氧化物，所述的添加剂为有机碱、分子筛、硅胶或无机碱。

3.根据权利要求1-2中任一权利要求的方法，制备的所述亚砜类化合物是以单一对映体形式或富含对映体形式存在的下列任一式(Ia)-(Ic)中的亚砜类化合物：

奥美拉唑

兰索拉唑

泮托拉唑

4.根据权利要求1-2中任一权力要求的方法，其特征在于所述的手性双齿配体是光学纯的(R，R)-或者(S，S)下列结构式的任一式：

其中R₉、R₁₁相同或不相同，并选自直链、支链或环烷基，或芳烷基。

5.根据权利要求4中的方法，其特征在于所述的手性双齿配体是光学纯的(R，R)-或者(S，S)下列结构式的任一式：

其中R₉、R₁₁选自相同的C₁～C₈的直链、支链或环烷基，或芳烷基。

6.根据权利要求1-2中任一权利要求的方法，其特征在于四烷氧钛化合物为四异丙氧钛化合物。

7.根据权利要求1-2中任一权利要求的方法，其特征在于有机溶剂为甲苯。

8.根据权利要求1-2中任一权利要求的方法，其特征在于所述的反应温度是0℃到35℃。

9.根据权利要求2的方法，其特征在于所述的添加剂为有机碱如有机胺中的三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺或N-甲基哌啶，或分子筛，或硅胶，或无机碱如碳酸氢钾。

10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述的添加剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、分子筛或硅胶。