CN105218391B - L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物，其可作为配体催化合成右兰索拉唑等R型手性质子泵抑制剂。所述合成方法包括将化合物II与所述L‑酒石酸单酯单酰胺类化合物溶于有机溶剂中，加热反应得到右兰索拉唑等R型手性质子泵抑制剂。所述方法具有较高的收率和e.e值。
Description
技术领域
本发明涉及合成药物化学技术领域，涉及具有光学活性的L-酒石酸结构，涉及一种手性亚砜类化合物的合成。
背景技术
酸相关性疾病是消化系统疾病中最为常见的一类疾病，质子泵抑制剂是目前治疗酸相关疾病的最有效的药物。已上市的质子泵抑制剂主要有奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑等，而这些拉唑类药物的主要结构为手性亚砜结构。已经报道的手性亚砜合成的手性催化体系有很多，但是报道较多、较成熟的主要是钛和钒配合物的催化体系，但是对于含杂环或氨基结构的亚砜类药物的前体硫醚，钒或其他配合物催化体系至今不能取得高的对应选择性，而钛催化体系却能获得高的对应选择性。
不对称催化氧化的关键是手性催化剂的选择，而新型手性催化剂的设计关键是手性配体。现报道的手性催化体系也主要是手性配体的不同，比如廖健等将钛-酒石酸二酰胺类化合物作为配体用于不对称催化合成光学纯的奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑，Uemura小组利用光学纯的联二萘酚作手性配体等。
中国专利CN 103113351 A中提到酒石酸单甲酯单酰胺类化合物、酒石酸单乙酯单酰胺类化合物、酒石酸单丙酯单酰胺类化合物及酒石酸单异丙酯单酰胺类化合物在手性亚砜类药物中的应用，该类化合物中的酯基部分为小基团的脂肪烷烃侧链，而本专利中所保护的芳基侧链在实际催化中产率及e.e值均与其类似甚至优于专利CN 103113351 A中所涉及的化合物。该专利将酒石酸单酯单酰胺类化合物与异丙醇钛溶于有机溶剂，加入催化量的水，加热搅拌，再加入硫醚前体，溶解后降温加入有机胺与氧化剂，开始氧化。该方法收率在60％以上，e.e值达98％。然而，在实验中发现该专利设计的配体与异丙醇钛所形成的配合物在溶剂(如甲苯)中的溶解度并不理想，会有配体不能完全溶解在溶剂中的情况，本专利中所设计的配体化合物在有机溶剂中的溶解度大大优于专利CN 103113351 A中所提到的配体化合物。
通过实验发现，当酒石酸单酯单酰胺类化合物的两侧接连较大基团的时候，推测由于空间位阻对反应部位的遮挡导致手性催化的e.e值略微升高。
发明内容
本发明的目的在于提供具有光学活性的手性单酯单酰胺类化合物，同时也提供了其相对应的不对称合成制备方法以及其在催化合成手性亚砜类药物中的应用。本发明涉及结构通式如下所示的化合物。
上式中，R1为苄基、苯基、正丁基、环己基。R2为的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对溴苯基、1-萘基、R-1-苯乙基、S-1-苯乙基。
为了合成上述化合物，本发明采取如下技术方案：
一种制备通式为I的一类酒石酸单甲酯单酰胺类化合物的方法，其反应方程式如下：
上述式中，R1为苄基、苯基、正丁基、环己基。R2为的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、环己基、苄基、苯基、对氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、对溴苯基、1-萘基、R-1-苯乙基、S-1-苯乙基。
所述的方法实施如下：
将L-酒石酸加入到乙酸酐中，加入浓硫酸，搅拌回流5～30min，冰浴冷却，抽滤，用冷乙醚洗涤，将所得的固体溶于有机溶剂中，向其中滴加溶于有机溶剂的胺，反应0.5～2h，旋干溶剂，加入氯化氢的醇溶液，于15～45℃下搅拌，反应10～72h。析出产物，抽滤并用无水乙醚洗涤，制得通式为I的化合物。
根据本发明，所述有机溶剂优选二氯甲烷。
根据本发明，所述的回流时间优选10min。
根据本发明，所述与胺反应的时间优选1h。
根据本发明，所述与氯化氢的醇溶液反应的时间优选60h。
本发明可以应用于手性亚砜类药物例如兰索拉唑的合成，具体方案如下：
此类反应的反应方程式为：
其中，R3为氢或甲基，R4为被氧间断或未被氧间断的C1～C6的烃基，R5为甲基或甲氧基，R6为氢或二氟甲氧基或甲氧基。
所述的方法实施如下：
将化合物II与权利要求1所述的任一项化合物溶于有机溶剂中，加热至40～80℃搅拌反应0.5～2h，加入异丙醇钛和催化计量的纯水，搅拌反应0.5～2h后，降温至10～30℃，加入有机胺，搅拌0.25～2h后，降温至-10～5℃，滴加过氧化物氧化剂，逐步升至室温反应1～5h，反应结束，加入30％的硫代硫酸钠溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，重结晶纯化得化合物III。其中化合物II、异丙醇钛、权利要求1所述的任一项化合物以及过氧化物氧化剂的摩尔比为1∶0.2～0.8∶0.5～1.5∶0.8～2，所述的有机胺的质量为化合物II质量的50％～100％。
根据本发明，所述的有机溶剂优选甲苯。
根据本发明，所述的加热温度优选60℃，降温的温度优选0℃。
根据本发明，所述的化合物II、异丙醇钛、权利要求1所述的任一项化合物以及过氧化物氧化剂的摩尔比为1∶0.3∶0.6∶2。
根据本发明，所述的有机胺优选N，N-二异丙基乙胺且所用的质量为化合物II质量的80％。
根据本发明，所述的重结晶溶剂优选体积比为1∶1的正庚烷-甲基叔丁基醚、正庚烷、体积比为1∶4的甲苯-甲基叔丁基醚。
与现有的技术相比较，本发明设计的一类带有较大取代基的L-酒石酸单酯单酰胺化合物作为配体与异丙醇钛、硫醚前体形成良好反应中间体，能得到收率更高、e.e值更高的手性亚砜类产物，达到了本发明的目的。
实施例
下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规试验中的条件。实施例中用到的所有原料和溶剂均为商购分析纯。
实施例1：
L-酒石酸单苄酯单酰苄胺(I-01)的制备
1.1二-O-乙酰基酒石酸酐的合成
于50ml茄型瓶中，依次加入L-酒石酸5.0g(0.056mol)、乙酸酐10ml，慢慢加入浓硫酸0.2ml，搅拌下，加热回流10min，冰浴冷却，抽滤，以冷无水乙醚洗涤，得类白色固体10.1g，产率83.5％。
1.2L-酒石酸单苄酯单酰苄胺的合成
于50ml茄型瓶中，加入上步产物4.2g(0.019mol)、二氯甲烷20ml，冰浴搅拌下，滴加溶于5ml二氯甲烷的3.7ml苄胺，0℃反应1h，升温至室温反应1h。旋干溶剂，加入乙酸乙酯20ml，依次以5％盐酸20ml×4洗涤、饱和碳酸氢钠溶液15ml×3洗涤，饱和食盐水15ml×3洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，加入20mlHCl的苯甲醇溶液，室温搅拌60h，析出白色固体，抽滤用无水乙醚洗涤，得产物5.46g，产率87.2％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.23(2H，brs，OH)，4.16(2H，d，NCH2)，4.93(2H，s，OCH2)，5.89(1H，d，OCH)，6.06(1H，d，OCH)，7.26(2H，d，ArH)，7.33(2H，d，ArH)，7.35(1H，t，ArH)，7.37(1H，t，ArH)，7.40(2H，t，ArH)，7.43(2H，t，ArH)，8.03(1H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C18H19NO5 329.25，found 329.1。
按照类似于实施例I-01的合成方法选择适当的反应原料及中间体，即可分别制得实施例I-02～I-68的衍生物。
I-02：L-酒石酸单苯酯单酰苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.22(1H，brs，OH)，3.25(1H，brs，OH)，4.17(2H，d，NCH2)，5.67(1H，s，OCH)，5.92(1H，d，OCH)，7.23(2H，d，ArH)，7.29(1H，t，ArH)，7.31(2H，t，ArH)，7.34(1H，t，ArH)，7.39(2H，d，ArH)，7.43(2H，t，ArH)，8.10(1H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C19H19NO5315.32，found 315.2。
I-03：L-酒石酸单丁酯单酰苯胺
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I-04：L-酒石酸单环己酯单酰苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.21-1.43(10H，m，CH2)，3.03(1H，m，NCH)，3.21(1H，brs，OH)，3.29(1H，brs，OH)，5.02(2H，s，NCH2)，5.52(1H，d，OCH)，5.79(1H，d，OCH)，7.26(1H，t，ArH)，7.29(2H，t，ArH)，7.35(2H，t，ArH)，8.23(1H，s，NH).HR-MS：Calcd forC17H23NO5321.37，found 321.2。
I-05：L-酒石酸单苄酯单酰甲胺
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I-06：L-酒石酸单苯酯单酰甲胺
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I-07：L-酒石酸单丁酯单酰甲胺
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I-08：L-酒石酸单环己酯单酰甲胺
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I-09：L-酒石酸单苄酯单酰乙胺
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I-10：L-酒石酸单苯酯单酰乙胺
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I-11：L-酒石酸单丁酯单酰乙胺
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I-12：L-酒石酸单环己酯单酰乙胺
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I-13：L-酒石酸单苄酯单酰丙胺
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I-14：L-酒石酸单苯酯单酰丙胺
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I-15：L-酒石酸单丁酯单酰丙胺
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I-16：L-酒石酸单环己酯单酰丙胺
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I-17：L-酒石酸单苄酯单酰异丙胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(6H，d，CH3)，3.21(1H，brs，OH)，3.30(1H，brs，OH)，3.81(1H，m，NCH)，4.96(2H，s，OCH2)，5.88(1H，d，OCH)，6.04(1H，d，OCH)，7.26(1H，t，ArH)，7.29(2H，d，ArH)，7.33(2H，t，ArH)，8.45(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C14H19NO5281.30，found 281.2。
I-18：L-酒石酸单苯酯单酰异丙胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.18(6H，d，CH3)，3.22(1H，brs，OH)，3.36(1H，brs，OH)，3.66(2H，q，NCH2)，5.79(1H，d，OCH)，5.96(1H，d，OCH)，7.35(1H，t，ArH)，7.42(2H，d，ArH)，7.49(2H，t，ArH)，8.31(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C13H17NO5267.28，found 267.2。
I-19：L-酒石酸单丁酯单酰异丙胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97(3H，t，CH3)，1.12(6H，d，CH3)，1.46(2H，m，CH2)，1.64(2H，m，CH2)，3.23(2H，brs，OH)，3，87(1H，m，NCH)，4.20(2H，t，OCH2)，5.76(1H，d，OCH)，6.11(1H，d，OCH)，8.20(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C11H21NO5247.29，found 247.2。
I-20：L-酒石酸单环己酯单酰异丙胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.05(6H，d，CH3)，1.47(2H，m，CH2)，1.58(4H，m，CH2)，1.60(4H，m，CH2)，3.33(2H，brs，OH)，3.89(1H，m，NCH)，4.08(1H，m，OCH)，5.81(1H，d，OCH)，6.01(1H，d，OCH)，8.13(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C13H23NO5273.33，found 273.3。
I-21：L-酒石酸单苄酯单酰丁胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.04(3H，t，CH3)，1.32(2H，m，CH2)，1.45(2H，m，CH2)，3.24(1H，brs，OH)，3.29(1H，brs，OH)，3.37(2H，t，NCH2)，4.93(2H，s，OCH2)，5.88(1H，d，OCH)，6.04(1H，d，OCH)，7.26(1H，t，ArH)，7.29(2H，d，ArH)，7.33(2H，t，ArH)，8.25(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C15H21NO5296.33，found 297.3。
I-22：L-酒石酸单苯酯单丁酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.12(3H，t，CH3)，1.33(2H，m，CH2)，1.56(2H，m，CH2)，3.26(1H，brs，OH)，3.36(1H，brs，OH)，3.76(2H，t，NCH2)，5.83(1H，d，OCH)，5.92(1H，d，OCH)，7.35(1H，t，ArH)，7.42(2H，d，ArH)，7.50(2H，t，ArH)，8.31(H，s，NH).HR-MS：Calcd forC14H19NO5281.30，found 281.2。
I-23：L-酒石酸单丁酯单酰丁胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.97-1.02(6H，m，CH3)，1.29(2H，m，CH2)，1.45(2H，m，CH2)，1.57(2H，m，CH2)，1.62(2H，m，CH2)，3.27(2H，brs，OH)，3，49(2H，t，NCH2)，4.28(2H，t，OCH2)，5.71(1H，d，OCH)，6.09(1H，d，OCH)，7.90(1H，s，NH).HR-MS：Calcd forC12H23NO5261.31，found 262.3。
I-24：L-酒石酸单环己酯单酰丁胺
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I-25：L-酒石酸单苄酯单酰叔丁胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.34(9H，s，CH3)，3.22(1H，brs，OH)，3.31(1H，brs，OH)，5.23(2H，s，OCH2)，5.88(1H，d，OCH)，6.12(1H，d，OCH)，7.36(1H，t，ArH)，7.41(2H，d，ArH)，7.46(2H，t，ArH)，8.25(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C15H21NO5295.33，found 295.3。
I-26：L-酒石酸单苯酯单酰叔丁胺
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I-27：L-酒石酸单丁酯单酰叔丁胺
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I-28：L-酒石酸单环己酯单酰叔丁胺
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I-29：L-酒石酸单苯甲酯单酰环己胺
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I-30：L-酒石酸单苯酯单酰环己胺
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I-31：L-酒石酸单丁酯单酰环己胺
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I-32：L-酒石酸单环己酯单酰环己胺
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I-33：L-酒石酸单苄酯单酰苯胺
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I-34：L-酒石酸单苯酯单酰苯胺
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I-35：L-酒石酸单丁酯单酰苯胺
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I-36：L-酒石酸单环己酯单酰苯胺
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I-37：L-酒石酸单苯酯单酰对氯苯胺
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I-38：L-酒石酸单丁酯单酰对氯苯胺
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I-39：L-酒石酸单环己酯单酰对氯苯胺
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I-40：L-酒石酸单苄酯单酰对氯苯胺
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I-41：L-酒石酸单苯酯单酰对硝基苯胺
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I-42：L-酒石酸单丁酯单酰对硝基苯胺
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I-43：L-酒石酸单环己酯单对硝基苯酰胺
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I-44：L-酒石酸单苄酯单酰对硝基苯胺
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I-45：L-酒石酸单苯酯单酰对甲基苯胺
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I-46：L-酒石酸单丁酯单酰对甲基苯胺
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I-47：L-酒石酸单环己酯单酰对甲基苯胺
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I-48：L-酒石酸单苯甲酯单酰对甲基苯胺
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I-49：L-酒石酸单苯酯单酰邻甲基苯胺
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I-50：L-酒石酸单丁酯单酰邻甲基苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：0.98(3H，t，CH3)，1.37(2H，m，CH2)，1.74(2H，m，CH2)，2.14(3H，s，CH3)，3.25(1H，brs，OH)，3.31(1H，brs，OH)，4.21(2H，t，OCH2)，5.86(1H，d，OCH)，6.06(1H，d，OCH)，7.16(H，t，ArH)，7.25(1H，t，ArH)，7.31(1H，d，ArH)，7.40(1H，d，ArH)，7.81(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C14H18ClNO5295.33，found 296.3。
I-51：L-酒石酸单环己酯单酰邻甲基苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.49(4H，m，CH2)，1.56(2H，m，CH2)，1.81(4H，m，CH2)，2.17(3H，s，CH3)，3.26(1H，brs，OH)，3.31(1H，brs，OH)，4.86(1H，m，OCH)，5.87(1H，d，OCH)，6.14(1H，d，OCH)，7.18(1H，t，ArH)，7.22(1H，t，ArH)，7.32(1H，d，ArH)，7.39(1H，d，ArH)，7.80(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C17H23NO5321.37，found 321.3。
I-52：L-酒石酸单苄酯单酰邻甲基苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.21(3H，s，CH3)，3.29(2H，brd，OH)，5.12(2H，s，OCH2)，5.79(1H，d，OCH)，6.05(1H，d，OCH)，7.11(1H，t，ArH)，7.23(1H，t，ArH)，7.30(1H，d，ArH)，7.36(3H，t，ArH)，7.39(1H，t，ArH)，7.46(2H，d，ArH)，7.57(2H，d，ArH)，7.68(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C18H19NO5329.35，found 329.3。
I-53：L-酒石酸单苯酯单酰对溴苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.33(2H，brs，OH)，5.86(1H，d，OCH)，6.01(1H，d，OCH)，7.25(1H，t，ArH)，7.36(2H，d，ArH)，7.44(2H，t，ArH)，7.49(2H，d，ArH)，7.71(2H，d，ArH)，8.21(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C16H14BrNO5380.19，found 380.1。
I-54：L-酒石酸单丁酯单酰对溴苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.11(3H，t，CH3)，1.41(2H，m，CH2)，1.77(2H，m，CH2)，3.25(1H，brs，OH)，3.33(1H，brs，OH)，4.30(2H，t，OCH2)，5.84(1H，d，OCH)，6.10(1H，d，OCH)，7.42(2H，d，ArH)，7.78(2H，d，ArH)，7.83(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C14H18BrNO5360.20，found 360.1。
I-55：L-酒石酸单环己酯单酰对溴苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.45(4H，m，CH2)，1.53(2H，m，CH2)，1.79(4H，m，CH2)，3.27(1H，brs，OH)，3.33(1H，brs，OH)，4.86(1H，m，OCH)，5.85(1H，d，OCH)，6.13(1H，d，OCH)，7.47(2H，d，ArH)，7.81(2H，d，ArH)，7.84(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C16H20BrNO5386.24，found386.2。
I-56：L-酒石酸单苄酯单酰对溴苯胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.28(1H，brs，OH)，3.32(1H，brs，OH)，4.98(2H，s，OCH2)，5.89(1H，d，OCH)，6.10(1H，d，OCH)，7.22(1H，t，ArH)，7.29(2H，d，ArH)，7.38(2H，t，ArH)，7.49(2H，d，ArH)，7.81(2H，d，ArH)，7.83(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C17H16BrNO5394.22，found 395.2。
I-57：L-酒石酸单苯酯单酰(1-萘基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.32(1H，brs，OH)，3.36(1H，brs，OH)，5.74(1H，d，OCH)，5.85(1H，d，OCH)，7.04(1H，d，ArH)，7.24(1H，t，ArH)，7.29(2H，d，ArH)，7.38(1H，d，ArH)，7.42(2H，t，ArH)，7.51(1H，d，ArH)，7.53(2H，d，ArH)，8.02(1H，d，ArH)，8.07(1H，d，ArH)，8.10(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C20H17NO5351.35，found 351.2。
I-58：L-酒石酸单丁酯单酰(1-萘基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.13(3H，t，CH3)，1.42(2H，m，CH2)，1.71(2H，m，CH2)，3.24(1H，brs，OH)，3.34(1H，brs，OH)，4.27(2H，t，OCH2)，5.83(1H，d，OCH)，6.12(1H，d，OCH)，7.04(1H，d，ArH)，7.38(1H，d，ArH)，7.51(1H，d，ArH)，7.53(2H，d，ArH)，8.02(1H，d，ArH)，8.07(1H，d，ArH)，8.10(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C18H21NO5331.36，found 331.3。
I-59：L-酒石酸单环己酯单-(1-萘基)酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46(4H，m，CH2)，1.52(2H，m，CH2)，1.78(4H，m，CH2)，3.23(1H，brs，OH)，3.32(1H，brs，OH)，4.86(1H，m，OCH)，5.82(1H，d，OCH)，6.13(1H，d，OCH)，7.04(1H，d，ArH)，7.38(1H，d，ArH)，7.51(1H，d，ArH)，7.53(2H，d，ArH)，8.02(1H，d，ArH)，8.07(1H，d，ArH)，8.12(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C20H23NO5357.40，found 357.3。
I-60：L-酒石酸单苄酯单酰(1-萘基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.29(1H，brs，OH)，3.34(1H，brs，OH)，4.99(2H，s，OCH2)，5.87(1H，d，OCH)，6.07(1H，d，OCH)，7.21(1H，t，ArH)，7.28(2H，d，ArH)，7.37(2H，t，ArH)，7.49(2H，d，ArH)，7.82(2H，d，ArH)，8.14(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C21H19NO5365.31，found 366.3。
I-61：L-酒石酸单苯酯单酰((R)-1-苯乙基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，d，CH3)，3.34(2H，brs，OH)，5.18(1H，q，NCH)，5.87(1H，d，OCH)，5.96(1H，d，OCH)，7.24(1H，t，ArH)，7.26(1H，t，ArH)，7.29-7.31(4H，q，ArH)，7.40-7.42(4H，m，ArH)，7.89(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C18H19NO5329.35，found329.3。
I-62：L-酒石酸单丁酯单酰((R)-1-苯乙基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(3H，t，CH3)，1.43(2H，m，CH2)，1.74(2H，m，CH2)，3.26(1H，brs，OH)，3.32(1H，brs，OH)，4.32(2H，t，OCH2)，5.16(1H，q，NCH)，5.87(1H，d，OCH)，6.11(1H，d，OCH)，7.23(1H，t，ArH)，7.31(2H，d，ArH)，7.47(2H，t，ArH)，7.93(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C16H23NO5309.39，found 309.3。
I-63：L-酒石酸单环己酯单酰((R)-1-苯乙基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.48(7H，m，CH3&CH2)，1.51(2H，m，CH2)，1.76(4H，m，CH2)，3.29(2H，brd，OH)，4.88(1H，m，OCH)，5.16(1H，q，NCH)，5.84(1H，d，OCH)，6.06(1H，d，OCH)，7.21(1H，t，ArH)，7.33(2H，d，ArH)，7.47(2H，t，ArH)，7.93(1H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C18H25NO5335.39，found 335.3。
I-64：L-酒石酸单苯甲酯单酰((R)-1-苯乙基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，d，CH3)，3.32(2H，brs，OH)，4.97(2H，s，OCH2)，5.19(1H，q，NCH)，5.86(1H，d，OCH)，6.09(1H，d，OCH)，7.21(1H，t，ArH)，7.23(1H，t，ArH)，7.28-7.29(4H，t，ArH)，7.37(2H，t，ArH)，7.39(2H，t，ArH)，7.82(H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C19H21NO5343.37，found 343.3。
I-65：L-酒石酸单苯酯单酰((S)-1-苯乙基)胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.36(3H，d，CH3)，3.34(2H，brs，OH)，5.18(1H，q，NCH)，5.87(1H，d，OCH)，5.96(1H，d，OCH)，7.23(1H，t，ArH)，7.26(1H，t，ArH)，7.29-7.31(4H，q，ArH)，7.40-7.41(4H，m，ArH)，7.88(H，s，NH).HR-MS：Calcd for C18H19NO5329.35，found330.3。
I-66：L-酒石酸单丁酯单-((S)-1-苯乙基)酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.08(3H，t，CH3)，1.43(2H，m，CH2)，1.74(2H，m，CH2)，3.26(1H，brs，OH)，3.32(1H，brs，OH)，4.32(2H，t，OCH2)，5.16(1H，q，NCH)，5.87(1H，d，OCH)，6.11(1H，d，OCH)，7.23(1H，t，ArH)，7.31(2H，d，ArH)，7.47(2H，t，ArH)，7.93(1H，s，NH).HR-MS：Calcd for C16H23NO5309.36，found 309.3。
I-67：L-酒石酸单环己酯单-((S)-1-苯乙基)酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.46-1.48(7H，m，CH3&CH2)，1.51(2H，m，CH2)，1.76(4H，m，CH2)，3.29(2H，brd，OH)，4.88(1H，m，OCH)，5.16(1H，q，NCH)，5.84(1H，d，OCH)，6.06(1H，d，OCH)，7.21(1H，t，ArH)，7.33(2H，d，ArH)，7.47(2H，t，ArH)，7.93(1H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C18H25NO5335.39，found 335.3。
I-68：L-酒石酸单苯甲酯单-((S)-1-苯乙基)酰胺
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.48(3H，d，CH3)，3.32(2H，brs，OH)，4.97(2H，s，OCH2)，5.19(1H，q，NCH)，5.86(1H，d，OCH)，6.09(1H，d，OCH)，7.21(1H，t，ArH)，7.23(1H，t，ArH)，7.28-7.29(4H，t，ArH)，7.37(2H，t，ArH)，7.39(2H，t，ArH)，7.82(H，s，NH).HR-MS：Calcdfor C19H21NO5 343.37，found 343.3。
实施例2：
其中，I-01代表实施例1制备的2，3-二羟基-4-(苯甲基氨基)-4-氧代丁酸苯甲酯。
其中，[O]代表过氧化氢异丙苯。
将兰索拉唑硫醚前体3.53g和酒石酸单苯甲酯单苯甲酰胺2.0g混合，加入35ml甲苯加热至60℃待原料溶解，加入H2O0.03ml，反应30min，加入异丙醇钛0.81g，继续反应1h，冷却至20℃，加入二异丙基乙胺0.80ml，反应30min，冰浴降温至0℃，并控温在0～5℃加入80％的CHP6.0ml，在0～5℃的条件下反应5h。反应完全后，加入10m130％Na2S2O3，搅拌10min，在0～10℃条件下滴加20ml庚烷-甲基叔丁基醚(V＝1∶1)，再滴加33ml庚烷，析出白色固体，搅拌1h，抽滤。滤饼用8ml甲苯-甲基叔丁基醚(V＝1∶4)洗涤，干燥后得白色固体2.51g，即为右兰索拉唑，收率为68.1％，对映体过量99.7％。
按照类似于实施例2的合成方法，用I-02～I-36来选择性氧化右兰索拉唑硫醚生成右兰索拉唑，其收率和光学纯度如表1所示
表1使用I-2～I-36合成右兰索拉唑收率和光学纯度表
| 编号 | 收率(％) | 对映体过量(％) | 编号 | 收率(％) | 对映体过量(％) |
| I-02 | 67.3 | 89.4 | I-03 | 66.3 | 68.3 |
| I-04 | 66.4 | 89.2 | I-05 | 66.5 | 36.9 |
| I-06 | 67.0 | 88.9 | I-07 | 68.2 | 98.6 |
| I-08 | 67.7 | 88.2 | I-09 | 65.1 | 97.3 |
| I-10 | 66.5 | 88.8 | I-11 | 66.6 | 90.3 |
| I-12 | 64.3 | 88.7 | I-13 | 67.1 | 96.3 |
| I-14 | 66.4 | 78.3 | I-15 | 67.2 | 98.6 |
| I-16 | 65.2 | 88.3 | I-17 | 67.3 | 70.3 |
| I-18 | 67.3 | 68.9 | I-19 | 65.7 | 90.3 |
| I-20 | 65.4 | 88.2 | I-21 | 67.4 | 99.3 |
| I-22 | 67.1 | 55.5 | I-23 | 66.9 | 94.3 |
| I-24 | 66.5 | 88.2 | I-25 | 67.7 | 91.2 |
| I-26 | 67.4 | 88.9 | I-27 | 67.3 | 92.1 |
| I-28 | 67.2 | 66.3 | I-29 | 67.1 | 99.0 |
| I-30 | 66.3 | 75.2 | I-31 | 67.9 | 99.5 |
| I-32 | 67.3 | 76.3 | I-33 | 66.9 | 98.8 |
| I-34 | 67.3 | 87.3 | I-35 | 67.2 | 99.2 |
| I-36 | 66.8 | 65.3 |
实施例3：
其中，I-37代表实施例3制备的2，3-二羟基-4-(对氯苯基氨基)-4-氧代丁酸苯酯
其中，[O]代表过氧化氢异丙苯。
将右兰索拉唑硫醚3.30g和2，3-二羟基-4-(对氯苯基氨基)-4-氧代丁酸苯酯2.0g混合，加入35ml甲苯，加热至60℃，待原料溶解，加入H2O0.03ml，反应30min，加入异丙醇钛0.81g，继续反应1h，冷却至20℃，加入二异丙基乙胺0.80ml，反应30min，冰浴降温至0℃，并控温在0～5℃加入80％的CHP6.0ml，在0～5℃的条件下反应5h。反应完全后，加入10ml30％Na2S2O3，搅拌10min，在0～10℃条件下滴加20ml庚烷-甲基叔丁基醚(V＝1∶1)，再滴加33ml庚烷，析出白色固体，搅拌1h，抽滤。滤饼用8ml甲苯-甲基叔丁基醚(V＝1∶4)洗涤，干燥后得白色固体右兰索拉唑2.30g，收率为66.8％，对映体过量98.9％。
按照类似于实施例3的合成方法，用I-38～I-68来选择性氧化右兰索拉唑硫醚生成右兰索拉唑，其收率和光学纯度如表2所示
表2使用I-38～I-68合成右兰索拉唑收率和光学纯度表
Claims (8)
1.一种L-酒石酸单酯单酰胺类化合物，其特征在于所述化合物为下述任意一种化合物：
I-01:L-酒石酸单苄酯单酰苄胺；
I-21:L-酒石酸单苄酯单酰丁胺；
I-29:L-酒石酸单苯甲酯单酰环己胺；
I-31:L-酒石酸单丁酯单酰环己胺；
I-33:L-酒石酸单苄酯单酰苯胺；
I-35:L-酒石酸单丁酯单酰苯胺；
I-37:L-酒石酸单苯酯单酰对氯苯胺；
I-39:L-酒石酸单环己酯单酰对氯苯胺；
I-41:L-酒石酸单苯酯单酰对硝基苯胺；
I-42:L-酒石酸单丁酯单酰对硝基苯胺；
I-44:L-酒石酸单苄酯单酰对硝基苯胺；
I-47:L-酒石酸单环己酯单酰对甲基苯胺；
I-50:L-酒石酸单丁酯单酰邻甲基苯胺；
I-51:L-酒石酸单环己酯单酰邻甲基苯胺；
I-53:L-酒石酸单苯酯单酰对溴苯胺；
I-55:L-酒石酸单环己酯单酰对溴苯胺；
I-57:L-酒石酸单苯酯单酰(1-萘基)胺；
I-59:L-酒石酸单环己酯单-(1-萘基)酰胺；
I-61:L-酒石酸单苯酯单酰((R)-1-苯乙基)胺；
I-62:L-酒石酸单丁酯单酰((R)-1-苯乙基)胺；
I-63:L-酒石酸单环己酯单酰((R)-1-苯乙基)胺；
I-65:L-酒石酸单苯酯单酰((S)-1-苯乙基)胺；
I-67:L-酒石酸单环己酯单-((S)-1-苯乙基)酰胺；
I-68:L-酒石酸单苯甲酯单-((S)-1-苯乙基)酰胺。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于：将L-酒石酸加入到乙酸酐中，加入浓硫酸，搅拌回流5～30min，冰浴冷却，抽滤，用冷乙醚洗涤，将所得的固体溶于有机溶剂中，向其中滴加溶于有机溶剂的胺，反应0.5～2h，旋干溶剂，加入氯化氢的醇溶液，于15～45℃下搅拌，反应10～72h，析出产物，抽滤并用无水乙醚洗涤，制得权利要求1所述化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和氯仿中的一种或多种；还包括重结晶步骤，重结晶所用的溶剂选自丙酮、正己烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或几种。
4.以权利要求1任一所述的化合物，制备光学纯手性亚砜类化合物的方法，其反应方程式如下所示：
其中，R3为氢或甲基，R4为被氧间断或未被氧间断的C1～C6的烃基，R5为甲基或甲氧基，R6为氢或二氟甲氧基或甲氧基；
其中将化合物II与权利要求1任一所述的化合物溶于有机溶剂中，加热至40～80℃搅拌反应0.5～2h，加入异丙醇钛和催化计量的纯水，搅拌反应0.5～2h后，降温至10～30℃，加入有机胺，搅拌0.25～2h后，降温至-10～5℃，滴加过氧化物，逐步升至室温反应1～5h，反应结束，加入30％的硫代硫酸钠溶液，用有机溶剂萃取，合并有机相，减压蒸馏除去溶剂，重结晶纯化得化合物III；其中化合物II、异丙醇钛、权利要求1任一所述的化合物以及过氧化物的摩尔比为1：0.2～0.8:0.5～1.5:0.8～2，所述有机胺的质量为化合物II质量的50％～100％。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述化合物III为右兰索拉唑。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种；有机胺选自N,N-二异丙基乙胺、二乙胺、三乙胺中的一种或几种；所述过氧化物为过氧化氢异丙苯；所使用的重结晶溶剂选自丙酮、甲苯、水、甲基叔丁基醚、正庚烷、正己烷中的一种或几种。
7.权利要求1任一所述的化合物或权利要求2-6任一所述方法，在制备手性质子泵抑制剂方面的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述手性质子泵抑制剂具体为右兰索拉唑。
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