CN102659763A - 一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明主要涉及一种改进了的利用Sharpless不对称氧化法合成右旋兰索拉唑的方法和优化了的纯化右旋兰索拉唑的方法，这种方法的总收率达到40%以上，产物的纯度和对映体过量（e.e.）均达到99.5%以上，并且该种制备方法简单、成本低廉，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种右旋兰索拉唑的合成和纯化的方法。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole，Cas No.：103577-45-3)是20世纪80年代末由日本Takeda制药公司开发的具有胃酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物，于1986年由Nohara Akira等首先合成，并且通过临床实验证明该化合物具有抗溃疡活性、控制胃酸分泌、保护胃黏膜、毒性低等特点，于1992年首次在日本上市。兰索拉唑的化学名为2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙基)-2-吡啶基]-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，具有式(Lansoprazole)所示的化学结构。
Akira等人首先在US4628098中披露了兰索拉唑的化学结构和制备方法，然后在US4689333A中披露了包含兰索拉唑的药物组合物，以及预防和治疗消化系统溃疡或胃炎的用途。Tadashi等人在US5026560A中披露了含兰索拉唑的制剂和制药用途。
Barberich等人在WO9938512、WO9938513中披露了右旋(R-)兰索拉唑和左旋(S-)兰索拉唑的药效都明显高于消旋的兰索拉唑，且毒副作用却低于消旋的兰索拉唑。现有的研究结果表明，右旋(R-)兰索拉唑的药效好于(S)-构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋(R-)兰索拉唑。右旋兰索拉唑的具有式(Dexlansoprazole)所示的化学结构。
Kohl等人在WO9208716中披露采用立体选择性氮代衍生化对兰索拉唑进行拆分，将消旋的兰索拉唑经立体选择性氮代衍生化，制得一对非对映异构体，经分离后，再水解得到光学纯的兰索拉唑，但是这种方法的制备过程复杂、产率低，只能制备实验室规模的产品，很难实现产业化。
Graham等人在WO9617077中报道了一种酶拆法，即通过微生物体内的酶催化系统将外消体中的其中一个对映体还原成硫醚的形式，另一个对映体以氧化物的形式存在，进而将两者分离，可以得到单一构型的光学异构体，这种方法成本较高，反应条件苛刻，而且产量十分低，不能够工业化生产的要求。
E.M.拉森等人在CN1157614A中披露了运用sharpless不对称氧化合成法(Katsuki，T.；Sharpless，K.B.J.Am.Chem.Soc.1980，102，5974.)制备光学纯的兰索拉唑的方法，该方法制得的兰索拉唑的对映体过量(e.e.值)在80％以上，收率在30％左右。该种制备方法虽然一定程度上满足工业生产的需要，但是还是存在过程复杂、总收率和纯度低以及产物稳定性差的缺陷，造成了资源和能源的浪费。
因此，开发一种产率和纯度更高、成本较低的制备右旋兰索拉唑的方法还是十分必要的。
发明内容
本发明提供一种右旋兰索拉唑的制备方法，具体包括其合成和精制的方法，具体技术方案如下。
一种制备右旋兰索拉唑的方法，该方法包括如下步骤：式I所示的化合物、L-酒石酸二乙酯悬浮于有机溶剂，滴加催化量的纯化水，搅拌均匀后，加入钛酸四异丙酯，恒温下搅拌溶清，加入有机胺，降温后，加入氧化剂，反应即得包含II所示的右旋拉索拉唑粗品的反应溶液；反应过程如下所示：
优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮中的一种或几种。
优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的恒温的温度为40～80℃。
优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的有机胺为二乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、三乙胺中的一种或几种。
优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的降温的温度为-20～20℃。
优选地，上述的制备右旋兰索拉唑的方法中，所述的氧化剂为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
上述的右旋兰索制备方法中还包括右旋兰索拉唑的纯化步骤：
(1)将反应制得的右旋兰索拉唑的粗品溶液倾倒入搅拌着的低极性有机溶剂中，静置分层后，取析出沉底的油层，溶于乙酸乙酯，然后再加入硫代硫酸钠溶液，搅拌洗涤，过滤后静置分层，将所得有机层，在控温条件下，缓慢向其中滴加正己烷，有白色固体析出；
(2)将上一步获得的右旋兰索拉唑溶解于丙酮或乙腈中，搅拌后加入无机碱溶液，过滤得澄清液，然后向澄清液中缓慢加水，白色固体析出，过滤抽干该固体，真空干燥，得高纯度的右旋兰索拉唑。
较优地，上述纯化步骤中，第(1)步中所述的低极性有机溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或几种。
较优地，上述纯化步骤中，第(1)步中控温的温度为-10～10℃。
较优地，上述纯化步骤中，第(2)步中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种。
由于方案中采用的是优化的Sharpless不对称氧化反应，并且纯化步骤中采用了更为优化的条件，特别是避免在纯化过程中进行加热操作(右旋兰索拉唑在加热条件下容易消旋和氧化)，使得整个制备过程简单易控，成本低廉，并且产物的纯度高。
具体实施方式
下面结合具体的实施方式对本发明的技术方案做进一步的说明。应当说明的是，下述实施例中所使用的物料均可从市场上购得，其标准满足《中国药典(2010)》中的相应要求，结构确证的方法是按照《中国药典(2010)》附录部分所记载的相应上的方法。所用的主要的仪器及型号参数：高效液相色谱仪(Agilent 1200)、核磁共振波谱仪(ADVANCEIII 400MHz，德国布鲁克公司)、气相/质谱联用仪(GC-MS，6892N/5975I，美国Agilent公司)、梅特勒-托利多MP50熔点仪、高精度全自动旋光仪P8100(KRUESS)。
实施例1右旋兰索拉唑的制备方法
将2.70kg的式I所示的化合物(Cas No.：103577-40-8，购自浙江新三和医药化工股份有限公司)和1.50L的L-酒石酸二乙酯悬浮于10L的甲苯中，滴加催化量的纯化水，机械搅拌均匀后，加入1.5L的钛酸四异丙酯，此时溶液变成茶红色澄清液体，保持温度50～55℃搅拌1h，冷至室温后加入1.3L的二异丙基乙基胺，放入冷却浴中降温，待内温降至-5～0℃时，开始缓慢滴加3.5L的过氧化氢异丙苯，维持温度恒定，继续搅拌1h，TLC监控(CH2Cl2∶MeOH＝25∶1，下同)反应完毕，即得式II所示的右旋兰索拉唑。
将上述反应液缓慢倒入40L的石油醚中，大量白色乳状物形成，静置0.5～1h，等待分层完全之后，分取下层的棕色油状物，溶解于9L的乙酸乙酯中，然后倒入6L的30％硫代硫酸钠溶液，机械搅拌0.5h，静置分层，用含有通过含有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤液静置分层，进一步分取有机层，转移至冷却浴中，保持内温在0～5℃，缓慢滴加18L正己烷，有大量白色固体析出，维持在该温度下的机械搅拌，抽滤至干，得白色固体。
在室温下，将上一步获得的白色固体溶解于10L丙酮中，机械搅拌，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液约4L，TLC监控反应，观察大极性的钛酸是否中和完全，然后用含有硅藻土滤饼的布氏漏斗过滤上述液，得澄清液，转移至冷却浴中，待内温降到10℃时，缓慢滴加纯化水，直至有少量开始析出，继续搅拌，有大量白色固体析出，过滤抽干该固体，将湿重的固体真空干燥，得最终产品1.38kg，总收率49.3％，HPLC分析纯度为99.7％，单个杂质含量小于0.1％，e.e.(对映体过量)值99.7％。
实施例2右旋兰索拉唑的制备方法
将2.0kg的式I所示的化合物和1.50L的L-酒石酸二乙酯悬浮于12L甲醇中，滴加催化量的纯化水，机械搅拌均匀后，加入1.5L的钛酸四异丙酯，此时溶液变成茶红色澄清液体，保持温度40～45℃搅拌1h，冷至室温后加入1.0L三乙胺，放入冷却浴中降温，待内温降至-10～-5℃时，开始缓慢滴加3.5L过氧化氢异丙苯，维持温度恒定，继续搅拌1h，TLC监控反应完毕，即得式II所示的右旋兰索拉唑。
将上述反应液缓慢倒入30L石油醚中，大量白色乳状物形成，静置0.5～1h，等待分层完全之后，分取下层的棕色油状物，溶解于9L的乙酸乙酯中，然后倒入6L的30％硫代硫酸钠溶液，机械搅拌0.5h，静置分层，用含有通过含有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤液静置分层，进一步分取有机层，转移至冷却浴中，保持内温在5～10℃，缓慢滴加18L正己烷，有大量白色固体析出，维持在该温度下的机械搅拌，抽滤至干，得白色固体。
在室温下，将上一步获得的白色固体溶解于10L丙酮中，机械搅拌，缓慢加入饱和碳酸钠溶液约4L，TLC监控反应，观察大极性的钛酸是否中和完全，然后用含有硅藻土滤饼的布氏漏斗过滤上述液，得澄清液，转移至冷却浴中，待内温降到10℃时，缓慢滴加纯化水，直至有少量开始析出，继续搅拌，有大量白色固体析出，过滤抽干该固体，将湿重的固体真空干燥，得最终产品0.98kg，总收率46.8％，HPLC分析纯度为99.5％，单个杂质含量小于0.1％，e.e.值99.8％。
实施例3右旋兰索拉唑的制备方法
将3.0kg的式I所示的化合物和2.0L的L-酒石酸二乙酯悬浮于12L的甲苯中，滴加催化量的纯化水，机械搅拌均匀后，加入2.0L的钛酸四异丙酯，此时溶液变成茶红色澄清液体，保持温度60～70℃搅拌1h，冷至室温后加入1.5L二异丙基乙基胺，放入冷却浴中降温，待内温降至-15～-10℃时，开始缓慢滴加4.0L过氧化氢异丙苯，维持温度恒定，继续搅拌1h，TLC监控反应完毕，即得式II所示的右旋兰索拉唑。
将上述反应液缓慢倒入43L正庚烷中，大量白色乳状物形成，静置1.5h，等待分层完全之后，分取下层的棕色油状物，溶解于12L的乙酸乙酯中，然后倒入6L的30％硫代硫酸钠溶液，机械搅拌0.5h，静置分层，用含有通过含有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤液静置分层，进一步分取有机层，转移至冷却浴中，保持内温在0～5℃，缓慢滴加18L正己烷，有大量白色固体析出，维持在该温度下的机械搅拌，抽滤至干，得白色固体。
在室温下，将上一步获得的白色固体溶解于10L丙酮中，机械搅拌，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液约5L，TLC监控反应，观察大极性的钛酸是否中和完全，然后用含有硅藻土滤饼的布氏漏斗过滤上述液，得澄清液，转移至冷却浴中，待内温降到10℃时，缓慢滴加纯化水，直至有少量开始析出，继续搅拌，有大量白色固体析出，过滤抽干该固体，将湿重的固体真空干燥，得最终产品1.36kg，总收率43.4％，HPLC分析纯度为99.4％，单个杂质含量小于0.1％，e.e.值99.5％。
实施例4右旋兰索拉唑的制备方法
将1.0kg的式I所示的化合物和1.0L的L-酒石酸二乙酯悬浮于5L的异丙醇中，滴加催化量的纯化水，机械搅拌均匀后，加入1.1L的钛酸四异丙酯，此时溶液变成茶红色澄清液体，保持温度55～60℃搅拌搅拌1h，冷至室温后加入1.1L二乙胺，放入冷却浴中降温，待内温降至5～10℃时，开始缓慢滴加1.4L间氯过氧苯甲酸，维持温度恒定，继续搅拌2h，TLC监控反应完毕，即得式II所示的右旋兰索拉唑。
将上述反应液缓慢倒入15L石油醚中，大量白色乳状物形成，静置1.5h，等待分层完全之后，分取下层的棕色油状物，溶解于12L的乙酸乙酯中，然后倒入6L的30％硫代硫酸钠溶液，机械搅拌1h，静置分层，用含有通过含有硅藻土的布氏漏斗过滤，滤液静置分层，进一步分取有机层，转移至冷却浴中，保持内温在5～10℃，缓慢滴加18L正己烷，有大量白色固体析出，维持在该温度下的机械搅拌，抽滤至干，得白色固体。
在室温下，将上一步获得的白色固体溶解于3L乙腈中，机械搅拌，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液约1.0L，TLC监控反应，观察大极性的钛酸是否中和完全，然后用含有硅藻土滤饼的布氏漏斗过滤上述液，得澄清液，转移至冷却浴中，待内温降到10℃时，缓慢滴加纯化水，直至有少量开始析出，继续搅拌，有大量白色固体析出，过滤抽干该固体，将湿重的固体真空干燥，得最终产品0.44kg，总收率42.1％，HPLC分析纯度为99.6％，单个杂质含量小于0.1％，e.e.值99.4％。
实施例5右旋兰索拉唑的结构确证
将上述实施例制得的右旋兰索拉唑进行结构确证，结果如下：
质谱m/z＝369
1H-NMR(DMSO d6)
δ2.19(s，3H)，4.82～4.85(d，J＝13.6，2H)，4.90(q，J＝8.6，2H)，7.12(d，J＝5.5，1H)，7.33(m，2H)，7.67(m，2H)，8.32(d，J＝5.6，1H)，13.61(s，1H，exchange with D2O)13C-NMR(DMSO d6)
δ10.67(-CH3)，60.4(-CH2-)，64.7(1，J＝35，-CH2-)，107.0(，123.1(＝CH-)，115.6，122.1，140.3，151.3，154.3，162.4(＝CH＜)，124.1(q，J＝27.9，-CF3)
熔点(m.p.)：140.1℃～140.6℃
比旋度【α】20 D＝+180.3°
应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：式 
所示的化合物、L-酒石酸二乙酯悬浮于有机溶剂，滴加催化量的纯化水，搅拌均匀后，加入钛酸四异丙酯，恒温下搅拌溶清，冷至室温后加入有机胺，降温后，加入氧化剂，反应即得包含所示右旋拉索拉唑粗品的反应溶液；反应过程如下所示，
2.根据权利要求1所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、丙酮中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的恒温的温度为40～80℃。
4.根据权利要求1所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的有机胺为二乙胺、二异丙基乙基胺、三乙胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的降温的温度为-20～20℃。
6.根据权利要求1所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，所述的氧化剂为过氧化氢、过氧化氢异丙苯、间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，该方法还包括右旋兰索拉唑的纯化步骤：
（1）将反应制得的右旋兰索拉唑的粗品溶液倾倒入搅拌着的低极性有机溶剂中，静置分层后，取析出沉底的油层，溶于乙酸乙酯，然后再加入硫代硫酸钠溶液，搅拌洗涤，过滤后静置分层，将所得的有机层，在控温条件下，缓慢向其中滴加正己烷，有白色固体析出；
（2）将上一步获得的右旋兰索拉唑溶解于丙酮或乙腈中，搅拌后加入无机碱溶液，过滤得澄清液，然后向澄清液中缓慢加水，白色固体析出，过滤抽干该固体，真空干燥，得高纯度的右旋兰索拉唑。
8.根据权利要求7所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，第（1）步中所述的低极性有机溶剂为石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或几种。
9.根据权利要求7所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，第（1）步中控温的温度为-10～10℃。
10.根据权利要求7所述的制备右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，第（2）步中所述的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠中的一种或几种。
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