EA009385B1 - Способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила асиметричным окислением - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к способу получения производного сульфоксида формулы (I) в виде отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной формы, включающему стадии: а) взаимодействия прохирального сульфида формулы (II) с хиральным комплексом металла, основанием и окислителем в среде органического растворителя; и необязательно b) выделения полученного сульфоксида формулы (I), в которой n, Y, R, R, Rи Rимеют значения, указанные в п.1.

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к способу энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров или энантиомерно обогащенной формы модафинила и других структурно родственных соединений.

Уровень техники

Модафинил (ί.’|₅Η|₅ΝΘ_;8) формулы (А), также известный как 2-(бензгидрилсульфинил)ацетамид или 2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамид, представляет собой синтетическое производное ацетамида, обладающее способностью стимулировать пробуждение, структура и синтез которого описаны в и8 4177290.

Модфинил содержит стереогенный центр при атоме серы и, таким образом, существует в виде двух оптических изомеров, т.е. энантиомеров.

Применение модафинила и его рацемической формы были одобрены Ипйеб 81а1ез Бооб аиб Итид Абт1шз1та1юп для лечения чрезмерной дневной сонливости, связанной с нарколепсией.

И8 4927855 касается энантиомеров модфинила в особенности левовращающего изомера и его применения для лечения депрессии и расстройств у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера.

В соответствие с цитированным документом такие энантиомеры модафинила получают по способу, включающему метод хирального расщепления, предполагающего образование соли рацемата модафиновой кислоты, также называемой бензгидрилсульфинилуксусной кислотой, с (-)-а-метилбензиламином, хиральным, оптически чистым амином. Полученные диастереоизомеры подвергают разделению и в итоге один из выделенных диастереоизомеров превращают в оптически чистую модафиновую кислоту в результате гидролитического распада или расщепления связи. В результате, левовращающий изомер модафиновой кислоты получают из рацемической модафиновой кислоты с очень низкими выходами порядка 21%.

Для того чтобы получить отдельный энантиомер модафинила выделенный энантиомер модафиновой кислоты подвергают дополнительной обработке в результате проведения этерификации и амидирования.

Так, модафиниловый энантиомер получают из рацемической модафиновой кислоты с выходом около 6%, рассчитанным с учетом выхода в каждой стадии.

В качестве альтернативных путей получения энантиомерно чистого модафинила в литературе описаны различные методы энантиоселективного окисления, катализируемые металлами, или стехиометрические асиметричные реакции, промотируемые переходными металлами, предназначенные для получения хиральных сульфоксидов химическим окислением соответствующих сульфидов (Кадап Н.В. Ιη Са!а1у!1с Аззутейтс 8уп1йез1з'; Од1та I., Еб. УСН: Νον Уогк 1993, 203-226; МабезсЫте М., Те1тайебгоп 1986; 42, 5459-5495; Ртос1ет И.1., Сйет. 8ос. Реткш Тгапз 1999; 835-872; Регпапбех I., е! а1., Сйет. Ве\зе\\· 2002; А-ВС). Методы энантиоселективного окисления предусматривают использование комплексов металлических катализаторов с хиральными лигандами такими, как диэтилтартрат, С2-симметричные диолы, или Сз-симметричных хиральных триалканоламиновых комплексов титана (IV), С₃-симметричных триалканоламиновых комплексов циркония (IV), хирального (за1еп) комплекса марганца (III), хирального (за1еп) комплекса ванадия (IV) в присутствии различных окислителей таких, как Н₂О₂, третбутилгидро пероксид, гидропероксид кумола. Методы на основе хиральных оксазиридинов также использовали в химическом окислении сульфидов.

Некоторые ферментативные методы асимметричного синтеза чистых химических веществ описаны в книге Кайет К. Вю!тапз1огта!юп т Огдашс Сйет1з1ту, 8рттдег Еб. 3^гб еб. 1997 и в обзоре Бетпапбез I. е! а1. (Сйет.Ееу1ете 2002, А-ВС). В качестве примера можно отметить, что тиоэфиры могут быть подвергнуты асимметрическому окислению как бактериями [например, Сотупейас!егшт ес.|ш (Ой!а Н. е! а1. Адпд. Вю1. Сйет. 1985; 49:2229), Ейобососсиз ес.|ш (Ой!а Н. е! а1. Сйет. Ьей. 1989; 625], так и грибками [Не1т1п1йозротшт зр., МогйегаПа 1зайе1йпа зр. (Но11апб НЬ. е! а1. Вюотд. Сйет. 1983; 12:1)]. Разнообразные арилалкилтиоэфиры подвергали окислению с образованием сульфоксидов хорошей или отличной оптической чистоты [Ой!а Н. е! а1. Адпд. Вю1. Сйет. 1985; 49:671; Айизйапай Е. е! а1., Те1тайебгоп Ьей. 1978; 19:3415 Но11апб НЬ е! а1., Сап 1. Сйет. 1985; 63:1118)]. Монооксигеназы и пероксидазы относятся к важному классу ферментов, способных катализировать окисление ряда сульфидов в сульфоксиды (Со1оппа 8. е! а1., Те1тайебгоп: Аззутейу 1993; 4:1981). Было показано, что стереохимический результат ферментативных реакций сильно зависит от структуры сульфида.

В качестве альтернативы ферментативному подходу были также описаны оптически чистые метиларилсульфинилацетаты с большим избытком энантиомеров (>98%), полученные катализируемым липазой расщеплением соответствующего рацемата (Вигдезз К. е! а1. Те1тайебгоп Ье!!ег 1989; 30:3633).

- 1 009385

В качестве способа энантиоселективного окисления Кадап с сотрудниками разработали способ асимметрического окисления сульфидов (РПсНеп, Р; Эс^НтикН. М., Оипаск Е.; Кадап, Н.В.; Е Ат. СЬет. 8ос., 1984; 106, 8188-8193). В этом способе асимметрического окисления сульфидов в сульфоксиды окисление осуществляют с использованием трет-бутилгидропероксида (ТВНР) в качестве окисляющего агента в присутствии одного эквивалента хирального комплекса, полученного из Τί(ΟίΡτ)₄/ (+) или (-) диэтилтартрат/воды, взятых в молярном соотношении 1:2:1.

Общий метод сульфидного окисления согласно Кадап предусматривает предварительное образование хирального комплекса при комнатной температуре в среде хлористого метилена перед добавлением сульфида. После этого осуществляют реакцию окисления при -20°С в присутствии третбутилгидропероксида.

В результате осуществления такого способа может быть реализовано прямое окисление ряда сульфидов, особенно аралкилсульфидов в оптически активные сульфоксиды с избытком энантиомеров (ее) в интервале 80-90%.

Кадап с сотрудниками сообщили, что сульфоксидные продукты могут быть получены с высокой энантиоселективностью при асимметрическом окислении сульфидов с двумя заместителями сильно различающегося размера. Так, например, в том случае, когда арилметилсульфиды подвергают окислению могут быть получены арилметилсульфоксиды с преимущественным содержанием энантиомеров (ее), составляющим более 90%.

Согласно описанному способу образуется циклопропилфенилсульфоксид с 95% ее.

Однако было установлено, что асимметрическое окисление функциональных производных сульфидов, в особенности содержащих эфирную функцию, в этих условиях протекает с меньшей энантиоселективностью.

Сообщается, что соединения, несущие на стереогенном центре, т. е. атоме серы, алкильный фрагмент с эфирной функцией, расположенной вблизи атома серы, такие как метилфенилтиоацетат, этилметилтиоацетат и метилметилтиопропаноат, характеризуются значением ее только 63-64% (Н.В.Кадап, Рйокрйогик апб 8и1£иг, 1986; 27, 127-132.).

Аналогично, окисление арилметилсульфидов с метилэфирной функцией в орто-положении к арильной группе сопровождается низким избытком энантиомеров (60%) и низким выходом (50%) по сравнению с паразамещенным производным (ее 91%, выход 50%) или п-толилиметилсульфидом (ее 91%. выход 90%) (Рйсйеп, Р е1 а1., 1. Ат. СЬет. 8ос, 1984; 106, 8188-8193).

Следовательно, даже в том случае, когда заместители на атоме серы отличаются по размеру, наличие эфирной функции вблизи от атома серы сильно влияет на энантиоселективность асимметрического окисления.

Представленные результаты также показывают, что энантиоселективность процесса сильно зависит от структуры и, в особенности от функциональности субстрата. Более конкретно, окисление сульфидов с эфирной функцией вблизи атома серы приводит к низкой индукции асимметрии.

До настоящего времени в литературе не имелось сведений о энантиоселективных реакциях субстратов, включающих фрагмент ацетамида или уксусной кислоты, непосредственно связанный с атомом серы.

Предпринимались попытки улучшения энантиоселективности изменением условий асимметрического окисления сульфидов. Так, например, Кадап с сотр. (2йао, 8; 8атие1 0.; Кадап, Н.В., Те1гаНебгоп 1987; 43 (21), 5135-5144) обнаружили, что энантиоселективность окисления может быть повышена в результате использования гидропероксида кумола вместо трет-бутилгидропероксида (ее до 96%). Однако использование таких условий не решает проблемы окисления сульфидов с эфирной, амидной или карбоксильной функциями вблизи атома серы.

Авторы заявки получили описанным способом неочищенный (-)-модафилин с обычным избытком энантиомеров, составляющим максимум 42% при использовании условий, описанных Кадап Н.В. (Огдашс 8уп1йе818, 1оНп \Убеу апб 8опз ГИС. еб. 1993, уо1. VIII, 464-467) (см. пример 17, сравнительный пример 1, приведенные ниже).

Недавно Н. Сойоп с сотр. (Тейайебтоп: АзуттеЦу 2000; 11, 3819-3825) сообщили о синтезе (8)энантиомера омепразола в результате асимметрического окисления соответствующего прохирального сульфида. Омепразол, также называемый 5-метокси-2-[[4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил]сульфинил]-1Н-бензимидазолом, отвечает следующей формуле:

осн,

омепразол

Асимметрическое окисление достигалось в результате титан-опосредованного окисления гидропероксидом кумола (СНР) в присутствии (8,8)-(-)диэтилтартрата[(8,8)-(-)-ОЕТ]. Титановый комплекс гото

- 2 009385 вили в присутствии прохирального сульфида и/или в течение продолжительного времени, проводя окисление в присутствии Ν,Ν-диизопропилэтиламина. В этом методе была достигнута энантиоселективность >94%, тогда как в оригинальном методе Кадап были получены скромные значения энантиомерного избытка в сыром продукте (30%).

По мнению авторов, улучшенная энантиоселективность процесса применительно к омепразолу вероятно связана с присутствием бензимидазольной или имидазольной группы вблизи атома серы, которая определяет стереохимию образовавшегося сульфоксида. Кроме этого, авторы предполагают использовать этот тип функциональности в качестве направляющих групп при синтезе хиральных сульфоксидов в асимметрическом синтезе.

Рассматриваемая публикация в основном сфокусирована на омепразоле, прохиральном сульфиде, содержащем заместители примерно одинакового размера и включающем имидазольную группу, которая, как отмечается, играет важную роль в инициировании асимметрического синтеза.

В связи с этим существует необходимость в разработке улучшенного энантиоселективного процесса для производства оптически чистого модафинила, а также других структурно родственных сульфоксидов, в особенности 2-(бензгидрилсульфинил)уксусной кислоты и 2-(бензгидрилсульфинил)алкилацетата, лишенного недостатков известных способов и обеспечивающего высокие выходы.

Сущность изобретения

Изобретение обеспечивает новый способ энантиоселективного синтеза отдельных энантиомеров модафинила, а также других структурно родственных сульфоксидов, причем в этом процессе неожиданно сочетается высокая энантиоселективность и высокий выход.

Новый способ отличается тем, что прохиральный сульфид асимметрично окисляется в отдельный энантиомер или энантиомерно обогащенную форму соответствующего сульфоксида.

Изобретение также обеспечивает способ получения сульфоксида в виде отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной формы из соответствующего прохирального высокочистого сульфида, преимущественно с чистотой более 99,5-99,8%.

Используемый в тексте термин «прохиральный сульфид» применяется для обозначения сульфидов, после окисления которых на атоме серы образуется стереогенный центр. На сульфиды, содержащие дополнительные стереогенные центры в других позициях, также ссылаются как на «прохиральные сульфиды».

Новый способ асимметрического окисления обеспечивает доступ к интересным соединениям с экстремально высоким энантиомерным избытком даже в том случае, когда соответствующие хиральные сульфиды являются функционализированными веществами, т. е. содержат сложноэфирные, амидные, карбоксильные или нитрильные заместители.

Рассматриваемый процесс прост, причем одностадийная реакция делает процесс пригодным для крупномасштабного производства энантиомерных соединений с высокими выходами и высоким энантиомерным избытком.

Дополнительное преимущество состоит в том, что процесс предусматривает использование малых количеств производного титана в качестве катализатора, который не обладает экологической токсичностью и является относительно дешевым веществом.

Модафинил может быть преимущественно получен в виде отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной формы более прямым способом, не прибегая к методу хирального расщепления модафиновой кислоты.

Изобретение также обеспечивает некоторые способы получения модафинила в качестве отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной формы. Такие способы преимущественно ограничиваются тремя или менее стадиями при использовании бензгидрола или бензгидротиола в качестве исходного материала, при этом отдельный модафиниловый энантиомер получают с высокими выходами.

Подробное описание изобретения

Обнаружено, что асимметрическое окисление модафиниловых предшественников, в особенности дифенилметилтиоуксусной кислоты, ее амида и сложных эфиров может осуществляться с неожиданно высокой энантиоселективностью, достигающей 99,5% в результате проведения реакции опосредованной хиральным комплексом титана в присутствии основания.

Изобретение относится к способу получения производного сульфоксида формулы (I) в виде отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной формы:

К2 в которой Υ представляет собой -ΟΝ, -С(=О)Х, где X выбирают из -ΝΚ₃Κ₄, -ОН, -ОВ₅. -ΝΗΝΗ₂; Κι, К_1а, К₂ и К_2а имеют одинаковые или различные значения и выбраны из Н, гало, (С1-С₈)алкила,

- 3 009385 (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈)алкинила, (С₆-Сю)арила, (С₅-Сю)гетероарила, -ί,’Ν. -СЕ₃. -ΝΟ₂. -ОН, (С1-С₈)алкокси, -Ο((ΊΙ;).„ΝΊ<.Η7, -ОС(=О)К_8, -ОС( Ο)ΝΗ...Η . -^=Ο)ΟΚ_8. <(=0)^8. -Ο((ΊΙ±..ΟΙ% -((ΊΝ.,.ΟΚ. -ΝΗ..Η . <(=Ο)ΝΚβΒ₇;

В₃ и В₄ имеют одинаковые или различные значения и выбраны из Н. (С₁-С₆)алкила. гидрокси(С₁С₆)алкила. -ΝΗΟΗ или ΟΗ. либо В₃ и В₄ могут быть связаны через атом азота с образованием 5-7членной Ν-гетероциклической группы;

В₅ представляет собой алкил. циклоалкил. аралкил. алкарил или арил;

К.₆ и В₇ имеют одинаковые или различные значения и выбраны из Н. (С₁-С₆)алкила. гидрокси(С₁С₆)алкила. или К.₆ и В₇ также могут быть связаны друг с другом через атом N с образованием 5-7-членной Ν-гетероциклической группы;

К.₈ представляет собой Н. алкил. циклоалкил. аралкил. алкарил или арил;

η равно 1. 2 или 3. а т выбрано из значений. равных 1. 2. 3 или 4;

включающий стадии:

в которой В₁. В₂. К.|,,. В_2а. Υ и η имеют указанные выше значения.

с комплексом металла с хиральным лигандом. основанием и окисляющим агентом в среде органического растворителя; и. при необходимости.

Ь) выделение полученного сульфоксида формулы (I).

Описанный способ позволяет получать сульфоксид формулы (I) с энантиомерным избытком обычно более 80%. Предпочтительный энантиомерный избыток обычно составляет более 80%. предпочтительно более 90%. более предпочтительно более 95% и наиболее предпочтительно порядка 99% или более.

Рассматриваемый способ также обеспечивает получение сульфоксидов формулы (I) со степенью чистоты выше 90%. предпочтительно более 98%. более предпочтительно выше 99%.

Для пары энантиомеров. энантиомерный избыток (ее) энантиомера Е1 относительно энантиомера Е2 может быть рассчитан с использованием следующего уравнения:

% энантиомерного избытка = (Е1-Е2)/(Е1+Е2)х 100

Относительные количества Е1 и Е2 могут быть определены методом хиральной НРЬС (высокоэффективная жидкостная хроматография).

Термин «чистота» относится к количеству энантиомеров Е1 и Е2 относительно количества других материалов. которые могут включать побочные продукты. в особенности сульфон и непрореагировавший сульфид. Чистота также может быть определена методом НРЬС.

Используемый в тексте термин «около (приблизительно)» относится к интервалу значений ±10% от заданной величины. Так. например. «около 20» включает ±10% от 20 или 18-22.

Термин «комплекс металла с хиральными лигандами» относится к комплексу. состоящему из производного металла. хирального лиганда и необязательной воды.

Термин «хиральный лиганд» относится к группе. которая включает по меньшей мере один хиральный центр и имеет абсолютную конфигурацию. Хиральный лиганд обладает (+) или (-) вращением плоскости поляризованного света.

Используемый в тексте термин «алкил» относится к алифатической углеводородной группе нормального или изостроения. содержащей в цепи 1-12 углеродных атомов. Предпочтительные алкильные группы содержат в цепи 1-6 углеродных атомов.

Термин «низший алкил» относится к группе содержащей 1-4 углеродных атома в цепи. которая может иметь нормальное строение или быть разветвленной. Термин «разветвленная» означает. что одна или несколько алкильных групп. таких как метил. этил или пропил. присоединены к линейной алкильной цепочке. Алкил может быть замещен одной или несколькими «циклоалкильными группами». Примерами алкильных групп могут служить метил. этил. н-пропил. изопропил. н-бутил. изобутил. трет-бутил нпентил. циклопентилметил.

Термин «циклоалкил» относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе из 3-10 углеродных атомов. предпочтительно 5-10 углеродных атомов. Примерами моноциклических циклоалкильных групп могут служить циклопентил. циклогексил. циклогептил и т. п.

Термин «аралкил» обозначает арилалкильную группу. в которой арил и алкил имеют указанные выше значения. Предпочтительные аралкилы содержат низший алкильный фрагмент. Примеры арал

- 4 009385 кильных групп включают бензил, 2-фенетил и нафталинметил.

Термин «арил» относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе из 6-10 углеродных атомов. Арил может быть необязательно замещен одним или несколькими «заместителями на основе кольцевых систем», которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные выше значения. Примерами арильных групп могут служить фенил или нафтил.

Термин «алкарил» обозначает акиларильную группу, в которой арил и алкил имеют указанные выше значения. Примером алкарильных групп может служить толил.

Термин «гало» относится к атому галогена и включает фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительными атомами являются фтор, хлор или бром, более предпочтительными фтор или хлор.

Термин «алкенил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей углеродуглеродную двойную связь, углеродная цепочка которой содержит 2-8 углеродных атомов и может иметь нормальную или разветвленную структуру. Предпочтительные алкенильные группы содержат в цепи 2-4 углеродных атома. Термин «разветвленная» означает, что одна или несколько алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. Алкенильная группа может быть замещена одной или несколькими гало- или циклоалкильными группами. Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, 3-метилбут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил, циклогексилбутенил и деценил.

Термин «алкинил» относится к алифатической углеводородной группе, содержащей углеродуглеродную тройную связь, которая может иметь нормальную или разветвленную структуру и содержать 2-8 углеродных атомов в цепи. Предпочтительные алкинильные группы содержат в цепи 2-4 углеродных атома. Термин «разветвленная» означает, что одна или несколько низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепочке. Алкинильная группа может быть замещена одной или несколькими галогруппами. Примерами алкинильных групп могут служить этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метилбутинил, н-пентинил, гептинил, октинил и децинил.

Термин «алкокси» обозначает группу алкил-О-, в которой алкильная группа имеет указанные выше значения. Предпочтительные алкокси группы содержат в цепи 1-6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атома углерода. Примерами алкокси групп могут служить метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси и гептокси группы.

Термин «гетероарил» относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе из 5-10 углеродных атомов, в которой один или несколько углеродных атомов в кольцевой системе представляют собой гетероэлементы, отличные от углерода, например, азот, кислород или серу. Предпочтительные кольца в кольцевой системе содержат 5-6 кольцевых атомов. «Гетероарил» также может быть замещен одним или несколькими «заместителями на основе кольцевой системы», которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные выше значения. Атом азота в гетероариле может представлять собой основной атом азота и может быть необязательно окислен до соответствующего Ν-оксида. Примеры гетероарильных и замещенных гетероарильных групп включают пиразинил, тиенил, изотиазол, оксазолил, пиразолил, фуразанил, пирролил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридазинил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридин, имидазо [2,1-Ь]тиазолил, бензофуразанил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиенил, тиенопиридил, тиенопиримидил, пирролпиридил, имидазопиридил, бензоазаиндол, 1,2,4-триазинил, бентиазолил, фуранил, имидазолил, индолил, индолизинил, изоксазолил, изохинолинил, изотиазолил, оксадиазолил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 1,3,4-тиадиазолил, тиазолил, тиенил и триазолил. Предпочтительные гетероарильные группы включают пиразинил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксазолил и изотиазолил.

Термин «гидроксиалкил» относится к группе ΗΟ-алкил-, в которой алкил имеет указанные выше значения. Предпочтительные гидроксиалкилы содержат низший алкил. Примерами гидроксиалкильных групп могут служить гидроксиметил и 2-гидроксиэтил.

Термин «Ν-гетероциклическая группа» обозначает неароматическую насыщенную моноциклическую систему из 5-7 колец, содержащую один атом азота, которая может содержать второй гетероэлемент, такой как азот, кислород и серу. Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или несколькими «кольцевыми заместителями», которые могут быть одинаковыми или различными и имеют указанные выше значения. В том случае, когда присутствует второй гетероэлемент, выбранный из атомов азота или серы, такой гетероэлемент Ν-гетероциклической группы может быть необязательно окислен в соответствующий Ν-оксид, 8-оксид или 8,8-диоксид. Предпочтительная Ν-гетероциклическая группа включает пиперидил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил и т.п. Ν-гетероциклическая группа может быть необязательно замещена одним или несколькими «кольцевыми заместителями». Предпочтительные заместители Ν-гетероциклической группы включают (С1-С₄)алкил, (С₆-Сю)арил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, например парахлорфенил.

Термин «заместители кольцевой системы» относится к заместителям присоединенным к ароматическим или неароматическим кольцевым системам, которые включают Η, гало, (С1-С₈)алкил, (С₂С₈)алкенил, (С₂-С₈)алкинил, (С₆-С_!0)арил, (С₅-С_!0)гетероарил, -ΟΝ, -СЕ₃, -ΝΟ₂, ΟΗ, (С1-С₈)алкокси, -Ο^^οΝΒΚ¹, -ОС(=О)В, -ОС(=О)ПКВ', -О(СН_;)...СЖ. -СНОП. -ΝΒΚ', <(=Ο)ΝΚΒ', -С(=О)ОВ и

- 5 009385

-С(=О)К, где К и К' представляют собой Н, алкил, циклоалкил, аралкил, алкарил или арил, а в случае когда заместитель представляет собой -ΝΚΚ', К и К' совместно с атомом азота, через который они соединены друг с другом, образуют 5-7 членную Ν-гетероциклическую группу.

Если Х=ОН, то сульфоксид формулы (I) может быть получен в виде соли, в особенности соли щелочного металла, такого как натриевая, калиевая, литиевая соль или соль аммония или в виде фармацевтически применимой соли.

Термин «фармацевтически применимые соли» обозначает относительно нетоксичные, неорганические и органические соли присоединения кислоты и основные аддитивные соли соединения изобретения. Такие соли могут быть получены ίη кйи в ходе конечного выделения и очистки упомянутых соединений. Кислые аддитивные соли могут быть получены в результате отдельной реакции очищенного соединения в виде его свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой с последующим выделением полученной соли. Примерами кислых аддитивных солей могут служить гидробромид, гидрохлорид, сульфат, бисульфат, фосфат, нитрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмитат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактиобионат, сульфаматы, малонаты, салицилаты, пропионаты, метилен-бис-Ьгидроксинафтоаты, гентисаты, изетионаты, ди-р-толуоилтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы и квинатеслаурилсульфонаты и т. п. (см., например, статью δ.Μ. Вегд е! а1., Рйагтасеи11са1 Байк, 1. Рйагт. δει., 66: р.1-19 (1977), на которую ссылаются в настоящем описании. Основные аддитивные соли также могут быть получены по отдельной: реакции очищенного соединения в виде свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием с последующим выделением полученной соли. Основные аддитивные соли включают фармацевтически применимые соли металлов и аминов. Подходящие соли металлов включают соли натрия, калия, кальция, бария, лития, цинка, магния и алюминия. Соли натрия и калия являются предпочтительными. Подходящие неорганические основные аддитивные соли получают из металлических оснований, которые включают гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка.

Подходящие соли присоединения аминов получают из аминов, обладающих достаточной основностью для образования устойчивой соли, и они предпочтительно включают те амины, которые часто используют в медицинской химии из-за их низкой токсичности и приемлемости для медицинского применения. Примерами основных аддитивных солей могут служить соли аммония, этилендиамина, Νметилглюкамина, лизина, аргинина, орнитина, холина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина, хлорпрокаина, диэтаноламина, прокаина, Ν-бензилфенетиламина, диэтиламина, пиперазина, трис(гидроксиметил)аминометана, гидроксида тетраметиламмония, триэтиламина, дибензиламина, эфенамина, дегидроабиэтиламина, Ν-этилпиперидина, бензиламина, тетраметиламмония, тетраэтиламония, метиламина, диметиламина, триметиламина, этиламина, основных аминокислот, например лизина и аргинина, а также дициклогексиламина и т.п.

Используемое в тексте выражение « от [..] до [..]» относится к интервалу значений.

В соответствие с предпочтительным аспектом изобретения, К₁, К₂, К_1а, и К_2а независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из Н и гало, причем гало предпочтительно представляет собой Е.

Предпочтительно, чтобы один из радикалов К₁, К₂ и/или К_1а, К_2а представлял собой Н, а другой радикал Е. Атом фтора может находиться в орто-, мета-, пара-положении, причем пара-положение является предпочтительным.

Предпочтительное значение η равно 1.

Наиболее предпочтительные сульфоксиды полученные новым способом представляют собой сульфоксиды формулы (I), в которой Υ представляет собой СИ или -С(=О)Х.

Предпочтительно когда X представляет собой -ΝΚ₃Κ₄, -ОН, -ОК₅, более предпочтительно -ΝΚ₃Κ₄ и наиболее предпочтительно -ХН₂ или -ХНОН.

Предпочтительно, чтобы К₅ представлял собой алкил или аралкил. Особенно предпочтительная группа К₅ включает метил, этил, изопропил, бензил и толил.

Наиболее предпочтительный сульфоксид, полученный новым способом представляет собой модафинил, соответствующий сульфоксиду формулы (I), в которой η равно 1, К₁, К₂, К_1а и К_2а представляют собой Н, а Υ представляет собой группу -С(=О)Х, где Х=ХН₂.

Используемый в тексте термин «модафиновая кислота», также называемая «дифенилметилсульфинилуксусной кислотой», относится к соединению формулы (I), в которой η равно 1, Κι, К₂, К1_а и К_2а представляют собой Н, а Х представляет собой ОН.

Термин «сложный эфир модафиновой кислоты» относится к соединению формулы (I), в которой η равно 1, К₁, К₂, К_!а и К_2а представляют собой Н, а X представляет собой -ОК₅.

Стадия (а).

Реакцию окисления проводили в среде органического растворителя. В соответствие с изобретением неожиданно было установлено, что природа растворителя не оказывает существенного влияния на энантиоселективность окисления. Следовательно, растворитель может выбираться в соответствие с подходящими условиями с учетом технологических соображений и экологических аспектов. Особенно подходя

- 6 009385 щими растворителями являются толуол, этилацетат, тетрагидрофуран, ацетонитрил, ацетон и хлористый метилен и его выбор может быть легко сделан специалистом в данной области. С экологической точки зрения предпочтительно использовать нехлорированные растворители. С этой позиции особенно предпочтительно применять этилацетат и толуол.

Получение комплекса металла с хиралъными лигандами

Комплекс металла с хиральными лигандами получали из хирального лиганда и соединения металла. Предпочтительное соединение металла представляет собой соединение титана, циркония, ванадия или марганца, более предпочтительно соединение титана.

Таким образом, предпочтительные комплексы металлов с хиральными лигандами представляют собой хиральные лигандные комплексы титана, циркония, ванадия или марганца, более предпочтительно комплексы титана с хиральными лигандами.

Соединение титана обычно представляет собой соединение титана (IV), предпочтительно алкоголят титана (IV), в особенности изопропилат или пропилат титана (IV).

Хиральный лиганд представляет собой хиральное соединение, способное реагировать с соединением титана. Такие соединения предпочтительно выбирать из гидроксизамещенных соединений, предпочтительно содержащих более одной гидроксигруппы. Так, хиральный лиганд предпочтительно представляет собой хиральный спирт такой, как С₂-симметричный хиральный диол или С₃-симметричный хиральный диол. Хиральный спирт может представлять собой разветвленный или неразветвленный алкиловый спирт или ароматический спирт.

Предпочтительные хиральные лиганды представляют собой бинафтол, миндальную кислоту, гидробензоин, сложные эфиры винной кислоты, такие как (+)-диалкил-Ь-тартрат или (-)-диалкил-Э-тартрат, предпочтительно (+)-ди(С1-С4)алкил-Ь-тартрат или (-)-ди(С|-С.₄)алкил-О-тартрат. в особенности (+)диметил-Ь-тартрат или (-)-диметил-Э-тартрат, (+)-диэтил-Ь-тартрат или (-)-диэтил-О-тартрат, (+)диизопропил-Ь-тартрат или (-)-диизопропил-О-тартрат, (+)-дибутил-Ь-тартрат или (-)-дибутил-Э-тартрат и (+)-дитретбутил-Ь-тартрат или (-)-дитретбутил-О-тартрат. Особенно предпочтительные вещества представляют собой (+)-диэтил-Ь-тартрат и (-)-диэтил-О-тартрат.

Предпочтительные хиральные лиганды также включают С₃-симметричные триалканоламины, в особенности те, что соответствуют формуле (1)

ОН

в которой Я представляет собой низший алкил или арил, например метил, трет-бутил и фенил. Предпочтительные хиральные лиганды также включают основание Шиффа общей формулы (2а) или (2Ь):

в которой Я имеет указанные выше значения и представляет собой низший алкил или арил, такой как метил или фенил, или два таких радикала присоединены друг к другу с образованием циклоалкильной группы, такой как циклогексил; Я' представляет собой низший алкил или алкокси;

в которой К представляет собой низший алкил или ΝΟ₂; Я' представляет собой низший алкил или алкокси группу.

Такие основания Шиффа могут образовывать с металлом хиральный лигандный комплекс, известный, как хиральный (8а1еи)-металлический комплекс.

Предпочтительными примерами комплексов металлов с хиральными лигандами могут служить комплексы титана (IV) с С₂-симметричными диолами или С₃-симметричным триалканоламином, комплексы циркония (IV) с С₃-симметричным триалканоламином, хиральные (§а1еи) комплексы марганца

- 7 009385 (III), хиральные (§а1си) комплексы ванадия (IV), в особенности те, что описаны Есгпапбсх с1 а1., Атепсаи Сйст1са1 8ос1с1у, 2002, А-ВС.

Особенно предпочтительные комплексы металла с хиральными лигандами представляют собой хиральные диоловые комплексы титана и наиболее предпочтительно комплексы диэтилтартрат титана (IV).

Стехиометрия комплекса металла с хиральным лигандом может изменяться и не имеет решающего значения для изобретения.

В частности соотношение между хиральным лигандом и соединением металла может изменяться в диапазоне от 1 до 4 эквивалентов и предпочтительно составляет 2 эквивалента.

В соответствие с предпочтительным аспектом изобретения при получении хирального комплекса металла используют воду. Было установлено, что присутствие воды в комплексе металла с хиральным лигандом дополнительно повышает энантиоселективность реакции.

Количество воды в комплексе металла с хиральным лигандом может изменяться от 0,1 до 1 эквивалента относительно количества соединения титана. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления, количество воды составляет 0,4-0,8 эквивалента относительно соединения металла.

Количество комплекса металла с хиральным лигандом, используемое в способе, не имеет решающего значения. Однако было установлено, что выгодно использовать менее 0,50 эквивалента комплекса относительно количества прохирального сульфида, в особенности 0,05-0,30 эквивалента и особенно предпочтительно 0,1-0,30 эквивалента. Неожиданно было установлено, что в способе согласно изобретению можно использовать очень малые количества комплекса, например 0,05 эквивалента, с получением отличных результатов.

Комплекс металла с хиральным лигандом может быть получен в присутствии прохирального сульфида или перед тем, как прохиральный сульфид добавляют в реакционный сосуд.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления изобретения получение комплекса металла с хиральным лигандом осуществляют в присутствии прохирального сульфида, т. е. прохиральный сульфид загружают в реакционный сосуд до введения компонентов, используемых для получения хирального комплекса.

Продолжительность реакции получения комплекса металла с хиральным лигандом зависит от температуры.

Было установлено, что кинетика реакции получения комплекса металла с хиральным лигандом, повидимому, зависит от температуры сочетания и продолжительности реакции. Чем выше температура, тем меньше время проведения реакции. И напротив, чем ниже температура, тем выше продолжительность реакции.

Так, например, при повышенной температуре, которая подразумевает использование температуры в интервале 20-70°С, предпочтительно 40-60°С, наиболее предпочтительно 50-55°С, для получения комплекса металла с хиральным лигандом обычно достаточно проводить реакцию в течение менее двух часов. Так, при 55°С комплекс металла с хиральным лигандом может быть получен за 50 мин. При более низкой температуре, например при 25°С, комплекс металла с хиральным лигандом может быть получен примерно за 24 ч.

Введение основания

Согласно изобретению асимметрическое окисление осуществляют в присутствии основания.

Действительно, энантиоселективность реакции неожиданно повышается в присутствии основания в ходе окисления. В результате может быть достигнута селективность более 99%. Очередность введения основания не является решающим обстоятельством при условии, что его добавляют до введения окисляющего агента. Основание может вводиться до или после добавления прохирального сульфида, предпочтительно после образования комплекса металла с хиральным лигандом.

Основание предпочтительно вводить после образования комплекса металла с хиральным лигандом и после добавления прохирального сульфида.

Согласно другому предпочтительному варианту осуществления изобретения с целью повышения энантиоселективности реакции основание вводят в контакт с комплексом металла с хиральным лигандом и прохиральным сульфидом в течение нескольких минут, предпочтительно в течение по меньшей мере 3 мин перед добавлением окислителя.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения основание вводят при температуре осуществления реакции окисления, которую далее называют «температурой окисления».

Основание должно быть растворимо в реакционной смеси. Предпочтительное основание представляет собой органическое основание, например амин. Особенно подходящие основания представляют собой амины, предпочтительно третичные амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, диметилэтаноламин, триэтаноламин и наиболее предпочтительно Ν,Ν-диизопропилэтиламин и триэтиламин.

Количество основания, добавляемого в реакционную смесь, не должно превышать определенного значения, поскольку оно может оказывать влияние на энантиоселективность реакции. В частности показано, что полезно использовать основание в количестве менее 0,5 эквивалента относительно про

- 8 009385 хирального сульфида, особенно 0,05-0,5 эквивалента и наиболее предпочтительно 0,1-0,3 эквивалента.

Окисление

Неожиданно было установлено, что процесс необязательно проводить при очень низкой температуре, например, -20°С, что, по мнению Кадап с сотрудниками, считалось существенным фактором для достижения высокой энантиоселективности. Эта особенность представляется весьма интересной, поскольку использование низких температур обусловливает большие времена реакции.

Вместе с тем, температуру следует выбирать таким образом, чтобы избежать разложения реагентов и чрезмерной длительности реакции.

Согласно предпочтительному воплощению изобретения, окисляющий агент приводят в контакт с сульфидом, комплексом металла с хиральным лигандом и основанием при температуре 0-60°С, предпочтительно 15-40°С и более предпочтительно при комнатной температуре, т.е. при 20-25°С.

Подходящий окисляющий агент для асимметрического окисления может представлять собой гидропероксид, предпочтительно пероксид водорода, трет-бутилпероксид или гидропероксид кумола, наиболее предпочтительно использовать последнее из указанных веществ.

Окисляющий агент остается в контакте с другими реагентами в течение достаточного времени, обеспечивающего удовлетворительную скорость превращения, но не слишком долго, поскольку он может оказывать нежелательное влияние на чистоту и энантиоселективность полученного продукта.

В соответствие с предпочтительным воплощением окисляющий агент остается в контакте с другими реагентами в течение времени от 30 мин до 3 ч.

Количество окисляющего агента не оказывает решающего влияния на энантиоселективность реакции. Однако, избыточное количество окисляющего агента может оказывать влияние на чистоту полученного продукта, благоприятствуя образованию сульфона.

Количество окисляющего агента менее 2 эквивалентов относительно количества сульфидамида обычно считается предпочтительным, а особенно предпочтительное количество составляет 0,8-1,2 эквивалента и еще более предпочтительно 1,0 эквивалент.

Стадия Ь).

Сульфоксид, полученный в ходе реакции окисления, может быть выделен традиционными способами.

Так, в соответствие с литературными данными, реакционную смесь можно обрабатывать водой или водным раствором гидроксида, что приводит к образованию геля, содержащего соли металла. Гель может быть отфильтрован и тщательно промыт органическим растворителем. Фильтрат можно экстрагировать органическим растворителем. Также он может кристаллизоваться из органического или водного растворителя с получением желаемого энантиомера.

Согласно одному из выгодных аспектов изобретения полученный сульфоксид образует осадок, который может быть непосредственно выделен фильтрацией и необязательно промыт водой или органическим растворителем, таким как этилацетат, толуол, этанол, хлористый метилен. Полученный осадок представляет собой кристаллическое вещество высокой степени чистоты. Благоприятным обстоятельством является то, что такой способ позволяет исключить отмеченные выше сложные последующие обработки.

Стадия с).

Согласно предпочтительному воплощению способ изобретения дополнительно включает стадию с) кристаллизации продукта, выделенного на стадии Ь).

Такая стадия кристаллизации может оказаться полезной для повышения чистоты выделенного продукта, и/или получения желаемой полиморфной формы, и/или увеличения энантиомерного избытка целевого энантиомера, и/или получения партии продукта со специальным размером частиц.

В это контексте можно сослаться на \¥О 2004/060858, где описываются полиморфные формы модафиниловых энантиомеров. Например, (-)модафинил, полученный в виде формы II, может быть превращен в форму I с помощью кристаллизационной стадии с), причем использовались формы I и II, охарактеризованные в \УО 2004/060858.

Кристаллизацию можно проводить в органических растворителях необязательно в смеси с водой. Особенно подходящие органические растворители представляют собой спирты, кетоны, сложные эфиры, простые эфиры, хлорированные растворители, полярные и апротонные растворители и их смеси или смесь с водой.

Примерами подходящих растворителей могут служить метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, 2 метил- 1-бутанол, бензиловый спирт.

В качестве хлорированных растворителей можно отметить дихлорметан.

Среди кетонов могут быть упомянуты ацетон, метилэтилкетон, 2-пентанон, циклогексанон.

В качестве простых эфиров можно использовать тетрагидрофуран, диоксан.

Другие подходящие растворители могут быть легко подобраны специалистом в данной области.

Неожиданно было установлено, что наличие воды в кристаллизационном растворителе обеспечивает повышение энантиомерного избытка и чистоты. Кроме этого, проведение стадии кристаллизации с

- 9 009385 использованием смеси органический растворитель/вода обеспечивает получение полиморфной формы I и позволяет уменьшить объем органического растворителя, используемого в способе.

Таким образом, предпочтительные кристаллизационные растворители представляют собой спиртовые растворители, а также смеси органических растворителей с водой, более предпочтительно смеси органических растворителей с водой, причем наиболее предпочтительной системой является органический растворитель, содержащий до 40% воды. Особенно предпочтительно использовать смеси органических растворителей, содержащие до 25% воды.

Продукт, полученный на стадии Ь) при необходимости может быть подвергнут дополнительному обогащению энантиомером. Такие способы известны в данной области и включают избирательную кристаллизацию.

Согласно особому варианту осуществления изобретения способ дополнительно включает стадию избирательной кристаллизации с целью повышения энантиомерного избытка.

Подобный способ оптического разделения с помощью избирательной кристаллизации (±) модафиновой кислоты описан в заявке на патент Франции \УО 2004/060858.

Полученный энантиомер может быть подвергнут дополнительной обработке с целью получения партий продукта с особым размером частиц. Такие традиционные способы, как размалывание, просеивание, измельчение на микронной коллоидной мельнице, распыление, разделение по массе или плотности известны специалисту в данной области техники. Соответствующий способ получения партий модафинила с ограниченным интервалом диаметра частиц описан в \УО 2004/006905.

Энантиомеры сульфоксидных соединений формулы (I), в которой Υ представляет собой -С(=О)Х, а X представляет -ОН или -ОК.₅, могут быть превращены в соответствующие амиды, т.е. сульфоксидное соединение формулы (I), в котором Χ=-ΝΗ₂.

Энантиомеры модафиновой кислоты или ее сложного эфира, полученные описанным выше способом, могут быть дополнительно превращены в соответствующий амид, являющийся энантиомером модфинила.

Так, согласно особому воплощению сложные эфиры энантиомеров модафиновой кислоты могут быть превращены в соответствующие энантиомеры модафинила с помощью реакции амидирования с использованием аммиака.

Таким образом, модафиновая кислота может быть превращена в модафинил в результате этерификации карбоксильной функции с помощью любого подходящего способа, например по реакции с низшим алкиловым спиртом, в присутствии диметилсульфата. Полученный в результате соответствующий сложный эфир может быть далее трансформирован амидированием с использованием любого подходящего способа, особенно в присутствии аммиака.

Такие способы описаны в И8 Ра1еи1 4 927855.

В соответствие с другим особым воплощением энантиомеры сульфоксидных соединений формулы (I), в которой Υ представляет собой С^ могут быть превращены в соответствующий амид, представляющий собой производное сульфоксида формулы (I), в которой Υ представляет С(=О)Х, где X = ΝΗ₂.

Такое превращение может быть реализовано любым подходящим способом известным в данной области. Примерами подходящих способов могут служить окисление или гидролиз нитрильной группы, например, в результате каталитического фазового переноса с участием пероксидов или основного или кислотного гидролиза соответствующим неорганическим основанием или кислотой в мягких условиях проведения эксперимента.

Р2а

Желаемый энантиомер модафинила может быть получен из дифенилметилсульфинилацетонитрильных энантиомеров, например, в результате окисления пероксидом водорода в присутствии бисульфата тетрабутиламмония в щелочных условиях или также в результате основного или кислотного гидролиза.

В соответствие с другим воплощением способ согласно изобретению обеспечивает получение сульфида формулы (II), в котором Υ=^^)Χ, где X представляет NΗОΗ, который может быть получен любым подходящим способом, известным в данной области, особенно способом описанным в И8 4098824.

В соответствие с другим вариантом осуществления способ согласно изобретению обеспечивает получение сульфида формулы (На), в которой Υ представляет собой С(=О)Х, а X представляет собой ΝΗ₂.

- 10 009385

В2а

Получение сульфидов формулы (II)

Сульфиды формулы (II) могут быть получены любым подходящим способом, известным в данной области.

Так, сульфиды формулы (Па) могут быть получены из соответствующего сульфида формулы (ПЬ), в которой Υ представляет собой С(=О)Х, а X представляет ОК₅.

В соответствие с предпочтительным воплощением сульфид формулы (Па) представляет собой сульфид, в котором Κι, К_1а, Κ₂, К_2а представляют собой Η, η равно 1, также называемый дифенилметилтиоацетамидом, который может быть получен из эфира сульфида формулы (ПЬ), в которой К₅ представляет собой алкил, предпочтительно (С₁-С₄)алкил, особенно метил, имеющим химическое название метилдифенилметилтиоацетат (ΜΌΜΤΑ).

Такой сульфидный эфир формулы (ПЬ) и особенно ΜΌΜΤΆ могут быть получены из бензгидрола.

Согласно предпочтительному воплощению ΜΌΜΤΆ получают согласно способу, включающему стадии:

а1) конверсии бензгидрола в бензгидрилкарбоксилат и

Ь₁) конверсии бензгидрилкарбоксилата в ΜΌΜΤΆ.

Стадии а₁) и Ь₁) могут осуществляться любым подходящим способом, предпочтительно эти стадии осуществляют по способу, описанному в \УО 2004/063149.

Энантиомеры модафинила могут быть получены, например, в соответствии со следующими реакционными стадиями:

бензгидрол

бензгидрилкарбоксилат

МОМТА

ΝΗ,

дифенилметилтиоацетамид

Асимметричное окисление

(-) бензгилрилсульфони-лацетамид (+)бензгидрилсульфонилацетамид

- 11 009385

Могут использоваться другие маршруты получения дифенилметилтиоацетамида.

Так, например, дифенилметилтиоацетамид, также имеющий название бензгидрилтиоацетамид, может быть получен из бензгидрола согласно способу, включающему:

(1) взаимодействие бензгидрола с подходящей кислотой и тиомочевинной с получением соли 8бензгидрилтиоурония;

(2) реакцию соли 8-бензгидрилтиоурония с подходящим основанием с образованием бензгидрилтиола;

(3) взаимодействие бензгидрилтиола с хлорацетамидом с получением 2(бензгидрилтио)ацетамида. Такой способ иллюстрируется схемой 1.

ΝΗ/ΧРЬ ОН /ЗН γ 1. Кислота. γ ΝΗ₂ Основание^ р

2. Тиомочевина

Хлорацетамид

Схема 1

Альтернативный способ получения дифенилметилтиоацетамида включает следующие стадии:

(1) превращение гидроксильной группы бензгидрола в уходящую группу;

(2) превращение полученного продукта непосредственно в дифенилметилтиоацетамид или в алкилдифенилметилтиоацетат и затем в дифенилметилтиоацетамид.

Этот способ иллюстрируется схемой 2:

К= алкил

Схема 2

Термин «уходящая группа» относится к любой группе, которая может быть легко удалена с помощью нуклеофильного реагента. Уходящие группы могут выбираться из группы, состоящей из галогенов, таких как радикалы хлора и брома, или сульфонильных групп, таких как метансульфонил- или птолуолсульфонильные радикалы или ацетатные радикалы.

Первая стадия такого процесса может осуществляться любым способом, известным специалисту в данной области.

Так, например, гидроксильная группа бензгидрола может быть превращена в хлор- или бромрадикал в реакции бензгидрола с хлористым тионилом или бромистым тионилом.

Гидроксильная группа бензгидрола может превращаться в метансульфонатную группу или птолуолсульфонатную группу в реакции бензгидрола с метансульфонилхлоридом или птолуолсульфонилхлоридом, соответственно. Так, например, гидроксильная группа бензгидрола может превращаться в ацетатный радикал в реакции бензгидрола с хлористым ацетилом или уксусным ангид ридом.

Согласно еще одному альтернативному способу дифенилметилтиоацетамид может быть получен способом, включающим следующие стадии:

реакцию между бензгидролом и алкилтиогликолятом в присутствии кислоты Льюиса и реакцию полученного алкилдифенилметилтиоацетата с аммиаком в соответствие со схемой 3.

- 12 009385

Бензгидрол Алкилдифенилметилтиоачетат

Схема 3

Предпочтительную кислоту Льюиса выбирают из ΖηΟΚ ΖηΒΓ₂, ΖηΙ₂. Дифенилметилтиоацетамид также может быть получен из бензгидрилтиола. В этом случае дифенилметилтиоацетамид получают способом, включающим следующие стадии:

(1) реакцию бензгидрилтиола с алкилхлорацетатом и (2) реакцию полученного алкилдифенилметилтиоацетата с аммиаком. Процесс иллюстрируется схемой 4

Схема 4

Другая возможность заключается в получении дифенилметилтиоацетамида по способу, включающему:

(1) реакцию бензгидрилтиола с хлорацетонитрилом и (2) окисление или гидролиз полученного дифенилметилтиоацетонитрила с образованием дифенил метилтиоацетамида.

Такой способ иллюстрируется схемой 5.

Схема 5

В соответствие с другим способом дифенилметилтиоацетамид может быть получен способом, включающим следующие стадии:

(1) реакцию бензгидрилтиола с основанием, таким как гидроксид калия;

(2) реакцию полученного продукта с галоидметиленом;

(3) реакцию полученного продукта с солью цианида;

(4) окисление или гидролиз полученного дифенилметилтиоацетонитрила с образованием дифенил метилтиоацетамида.

Этот маршрут иллюстрируется схемой 6.

X и X’- атомы галогена

Схема 6

Наконец, дифенилметилтиоацетамид может быть получен из дифенилметилтиоуксусной кислоты с помощью способа, включающего:

(1) реакцию дифенилметилтиоуксусной кислоты с таким галоидирующим агентом, как хлористый тионил, или активирующим агентом, представляющим собой карбоновую кислоту, и (2) реакцию полученного продукта с ΝΗ₃.

Этот маршрут иллюстрируется схемой 7.

Дифеннлметилтиоуксусиая кислота

Схема 7

- 13 009385

Наконец, дифенилметилтиоуксусная кислота может быть получена способом согласно схемам 1-6.

Далее изобретение иллюстрируется более подробно с помощью следующих примеров.

ПРИМЕРЫ

Материалы и методы

Определение энантиомерного избытка в примерах и сравнительных примерах

Величина энантиомерного избытка в каждом из приведенных выше примеров служит указанием относительных количеств каждого из полученных энантиомеров. Это значение определяют в виде разности между соответствующими процентными количествами двух энантиомеров.

Энантиомерный состав полученного сульфоксида определяли методом хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) при следующих условиях:

Колонка: ЛОР (150 х 4,0 мм; 5мкм)

Температура термостата: 40°С

Элюент: ацетат натрия + 0,5% н-бутанола

Линейная скорость потока: 0,9 мл/мин

Длина волны: ΌΆΌ λ, = 230 нм

В качестве примера:

время удерживания (-)-2-[(дифенил)метилсульфинил]ацетамида 6,5 мин;

время удерживания (+)-2-[(дифенил)метилсульфинил]ацетамида 8,3 мин или

Колонка: сЫга1рак АБ (250 х 4,6 мм)

Температура термостата: 40°С

Элюент: изопропанол/этанол в соотношении 85/15

Линейная скорость потока: 0,45 мл/мин

Длина волны: 222 нм

В качестве примера:

время удерживания (-)-2-[(дифенил)метилсульфинил]ацетамида 27,2 мин;

время удерживания (+)-2-[(дифенил)метилсульфинил]ацетамида 14,6 мин.

Определение чистоты в примерах и сравнительных примерах

Значение чистоты в каждом примере определяют как отношение количества полученных после фильтрации энантиомеров к общему количеству присутствующих продуктов. Исследование примесей показало, что главным образом они представляют собой непрореагировавшее исходное вещество (прохиральный сульфид) и сульфон, образовавшийся в ходе окисления, продукты потенциальной деградации, интермедиаты синтеза прохирального сульфида.

Чистоту полученного сульфоксида определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС) при следующих условиях:

Колонка: ΖοιΕαχ КХ С8 (150 х 4,6мм; 5 мкм) или ΖοιΕαχ ЕсЕрсе ΧΌΒ С8 (150 х 4,6 мм; 5 мкм)

Температура термостата: 25°С

Элюент: А = вода + 0,1% трифторуксусной кислоты

В = нитрилацетат + 0,1% трифторуксусной кислоты с градиентом от 90% А до 100% В в течение 20 мин Линейная скорость потока: 1 мл/мин

Длина волны ΌΆΌ λ - 230 нм (колонка ΖοιΕαχ КХ С8) и 220 нм (колонка ΖοιΕαχ ЕсЕрсе ΧΌΒ С8)

Пример элюирования (колонка ΖοιΕαχ КХ С8):

время удерживания 2-[(дифенил)метилсульфинил]ацетамида 8,8 мин;

время удерживания 2-[(дифенил)метилтио]ацетамида 11,8 мин;

время удерживания 2-[(дифенил)метилсульфонил]ацетамида 10,5 мин

Примеры 1-16.

Асимметрический синтез (-)-2-[(дифенилметил)сульфинил]ацетамида

Общая методика примеров 1-16:

Дифенилметилтиоацетамид (7,70 г; 0,03 моля; 1,0 экв) растворяли в растворителе (77 мл; 10 об). В раствор добавляли (Б,Б)-(-)-диэтилтартрат (1,23г; 0,006 моля; 0,2 экв.), тетраизопропилат титана (IV) (0,85г; 0,88 мл; 0,003 моля; 0,1 экв), и воду (27 мкл минус суммарное количество воды присутствующее в уже добавленных реагентах и растворителе; 0,0015 моль; 0,05 экв) при 55°С. При этих условиях полученный хиральный титановый комплекс имел стехиометрический состав (ΌΕΤ/Τί(ΟίΡΓ)₄/Η₂Ο: 2/1/0,5) и соответствовал 0,1 эквиваленту дифенилметилтиоацетамида. Компоненты перемешивали при 55°С в течение 50 мин.

После охлаждения до комнатной температуры (25°С) в смесь добавляли диизопропилэтиламин (0,39 г; 0,52 мл; 0,003 моль; 0,1 экв) и гидропероксид кумола (4,55г; 5,0 мл; 0,03 моля; 1,0 экв).

После контактирования в течение часа полученный осадок отделяли фильтрацией.

Все следующие эксперименты проводили в соответствие с условиями общей методики, изменяя параметры, как указано в табл. 1-17.

- 14 009385

Пример 1. Влияние соотношения между хиральным комплексом титана и дифенилметилтиоацетамидом на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

В этом эксперименте соотношение между количеством хирального комплекса титана и дифенилметилтиоацетамидом изменяли в интервале 0,05-0,3 эквивалента, поддерживая постоянную стехиометрию хирального титанового комплекса ПЕТ/Т1(О-1Рт)₄/вода: 2/1/0,4, причем значения всех остальных параметров соответствовали приведенным в общей методике. Эксперименты проводили в среде толуола.

Таблица 1

Номер	Соотношение титановый комплекс/ сульфид (эквиваленты)	Шкала (моли)	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
I	0,30/1	0,03	>99,5%	>99,5%	88,4
2	0,15/1	0,06	93,6	>99	89,7
3	0,10/1	0,09	93	>99	92
4	0,05/1	0,18	92	95,5	95,4

Е.е.=энантиомерный избыток.

В экспериментах 1-4 энантиоселективность составляла 92% или выше и увеличивалась до значения выше 99,5 с повышением в реакционной смеси содержания титанового комплекса с хиральным лигандом. Чистота превышала 99% за исключением низшего соотношения между титановым комплексом с хиральным лигандом и дифенилметилтиоацетамидом. Величины выходов были равны 88,4% или превосходили это значение.

Пример 2. Влияние количества воды на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

В этом эксперименте количество воды относительно тетраизопропилата титана изменяли в интервале от 0 до 1 эквивалента при сохранении значений всех прочих параметров в соответствие с приведенной выше общей методикой. Количество комплекса титана с хиральным лигандом относительно дифенилметилтиоацетамида составляло 0,1 эквивалент. Эксперименты проводили в среде толуола.

Таблица 2

Номер	Количество воды (эквиваленты)	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	0	80	-	90,3
2	0,4	93	>99	92
3	0,8	94	>99	88
4	1	91	99,5	90

Е.е.=энантиомерныи избыток;

- не определяли.

Как следует из полученных результатов, количество воды оказывает влияние на энантиоселективность реакции. Так, наилучшие значения энантиоселективности достигались в том случае, когда воду использовали в количестве 0,4-0,8 эквивалента. С другой стороны наблюдалось заметное падение энантиоселективности в отсутствии воды. Чистота имела значение 99% или выше, выходы имели высокие значения (88-92%).

Пример 3. Влияние природы растворителя на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Как следует из табл. 3, эксперименты проводили в среде различных растворителей, используя условия указанные в общей методике.

Таблица 3

Номер	Растворитель	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	Толуол	99,4	99,7	80
2	Этилацетат	99,5	99,7	73,5
3	Хлористый метилен	98	98,8	61
4	Ацетонитрил	99,3	98,8	70,2
5	Тетрагидрофуран	99,7	99,6	50,7
6	Ацетон	99,6	99,2	45,8

Е.е.=энантиомерный избыток.

Во всех экспериментах, за исключением использования в качестве растворителя хлористого метилена, сульфоксидамид получали с высокой энантиоселективностью (Е.е. равно или выше 99%) и высокой чистотой (чистота 98,8% или выше). При использовании хлористого метилена энантиоселективность была несколько ниже, но все-таки составляла 98%.

Пример 4. Влияние природы основания на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Проводили сравнение между основаниями, Ν,Ν-диизопропилэтиламином и триэтиламином, по влиянию на значения энантиоселективности, чистоты и выхода, полученные при использовании толуола

- 15 009385 или этилацетата в качестве растворителя. Значения других параметров соответствовали указанным в общей методике.

Таблица 4

Номер	Основание	Растворители	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	Диизопропилэтиламин	Толуол	93	>99	92
2	Триэтиламин	Толуол	94	>99,5	90,3
3	Диизопропилэтиламин	Этил ацетат	99,5	>99,5	73,5
4	Триэтиламин	Этилацетат	99	>99,5	79,2

Е.е.=энантиомерный избыток.

Как следует из табл. 4 в экспериментах были получены высокие значения энантиоселективности и выхода.

В среде этилацетата были получены высокие значения энантиоселективности (>99%) и пониженные значения выхода (73,5-79,2%) в присутствии триэтиламина и диизопропилэтиламина. С другой стороны, в среде толуола и в присутствии диизопропилэтиламина и триэтиламина наблюдались пониженные значения энантиоселективности (93-94%), но более высокие значения выхода (90,3-92%).

Степень чистоты была аналогичной в обоих растворителях (вплоть до 99 или 99,5%) при добавлении в реакционную среду двух указанных оснований.

Пример 5. Влияние количества основания на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Количество основания изменяли в интервале от 0 до 2,2 эквивалентов относительно количества дифенилметилтиоацетамида.

Таблица 5

Номер	Основание	Количество основания (эквиваленты)	Растворители	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	-	-	Толуол	66	>99	86
2	-	-	Этилацетат	74	>99	70
3	Диизопропилэтиламин	0,1	Толуол	93	>99	92
4	Триэтиламин	0,1	Этилацетат	99	>99,5	79,2
5	Триэтиламин	0,2	Этилацетат	94,3	>99,8	78,6

Е.е.=энантиомерный избыток.

В отсутствие основания реакция протекает с низкой скоростью и низкими значениями энантиоселективности (66-74%).

Скорость реакции увеличивается при добавлении основания в реакционную смесь. При добавлении в реакционную смесь 0,1 эквивалента триэтиламина и использовании этилацетата в качестве растворителя была достигнута высокая энантиоселективность. Можно отметить, что энантиоселективность несколько уменьшается при повышении количества используемого основания до 0,2 эквивалентов.

Количество основания оказывает незначительное влияние на чистоту, которая во всех случаях превышает 99%.

Кроме этого, одним из факторов, повышающих энантиоселективность, является время контакта между катализатором и основанием. При времени контакта между катализатором и основанием по меньшей мере 3 мин энантиомерный избыток увеличивается примерно на 5%. Так, например, энантиомерный избыток увеличивается от 94,1 (без контакта) до 99,5% (время контакта 3 мин).

Пример 6. Влияние температуры образования комплекса титана с хиральным лигандом на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Следуя описанной выше методике и используя в качестве растворителя этилацетат, титановый комплекс с хиральным лигандом ΌΕΤνΤί/Η₂Ο (2/1/0,5), получали при изменении температуры в интервале 25-70°С. Сравнивали полученные значения энантиоселективности и чистоты.

Таблица 6

Номер	Температура (°С)	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	25	65,6	>99	63,5
2	50	>99,5	99,9	69,6
3	55	99	>99,5	79,2
4	60	>99,5	99,9	73
5	70	99,7	99,8	62

Е.е.=энантиомерный избыток.

Получение титанового комплекса с хиральным лигандом при 25°С в течение 50 мин приводит к низкой энантиоселективности. При более высоких температурах 50-70°С образуется высокообогащенная энантиомером (99->99,5%) и высоко чистая (>99,5-99,9%>) форма сульфоксида.

Пример 7. Влияние продолжительность формирования титанового комплекса с хиральным лигандом на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

- 16 009385

Продолжительность формирования титанового комплекса с хиральным лигандом изменяли в интервале от 10 до 50 мин, используя этилацетат в качестве растворителя, при этом прочие параметры соответствовали значениям, указанным в общей методике.

Таблица 7

Номер	Время (минуты)	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	10	87,5	>99,5	79,7
2	30	91 99,5	79,2
3	50	99 | >99,5	79,2

Е.е.=энантиомерный избыток.

Продолжительность формирования комплекса, равная 50 мин, является необходимой и достаточной для обеспечения энантиоселективности близкой 99% и чистоты 99,5% и выше.

Как следует из результатов экспериментов, проведенных при 25°С и представленных в табл. 8, для формирования комплекса титана с хиральным лигандом и достижения улучшенного значения энантиоселективности требуется проводить реакцию по меньшей мере в течение 24 ч.

Таблица 8

Номер	Температура (°С)	Время	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	25	50 мин	65,6	>99	63,5
2	25	1 час	78,4	99,1	72,0
3	25	3 часа	86,4	99,4	74,6
4	25	8 часов	89,6	99,0	75,8
5	25	14 часов	92,2	99,5	74,6
6	25	24 часа	94,2	97,0	85,5

Е.е.=энантиомерный избыток.

Пример 8. Влияние температуры реакции окисления на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Стадию окисления, соответствующую введению окисляющего агента, проводили при температуре в интервале 0-55°С, используя этилацетат в качестве растворителя и при соответствии других параметров значениям, указанным в общей методике.

Таблица 9

Номер	Температура	Е.е(%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	0°С	99,7	99,7	52,6
2 1 10иС	99,5	99,7	65,0
3 20°С	99,5	99,8	73,9
4 25”С	99	>99,5	79,2
5 I 55^С	94,3	97,8	81,8

Е.е.=энантиомерный избыток.

Условия проведения эксперимента обеспечивают высокие значения энантиомерного избытка и высокую чистоту в интервале 94,3-99,7% и 97,8-99,7% соответственно.

При температуре 55°С наблюдалось понижение энантимерного избытка примерно на 5% с 99,5 до 94,3%. Сульфоксид получали с высоким выходом (81,8%), однако он имел пониженную чистоту (97,8%).

Пример 9. Влияние продолжительности добавления окисляющего агента на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Тестировали влияние продолжительности добавления окисляющего агента на энантиоселективность реакции. Гидропероксид кумола (СиООН) добавляли в течение 5 или 40 мин (в этом эксперименте окислитель разбавляли этилацетатом), при значениях прочих параметров, которые указаны выше в общей методике, и проводили реакцию в среде этилацетата.

Таблица 10

Номер	Время, минуты	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	5	99	>99,5	79,2
2	40*	>99,8	99,5	64,7

Е.е.=энантиомерный избыток;

* СиООН разбавляли этилацетатом.

Продолжительность добавления окисляющего агента не оказывает значительного влияния на энантиоселективность реакции и чистоту продукта.

Пример 10. Влияние природы хирального лиганда на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

В табл. 11 указаны используемые хиральные лиганды и растворители, при этом прочие параметры имели значения, указанные выше в общей методике.

- 17 009385

Таблица 11

Номер	Хиральный лиганд	Растворитель	Е.е(%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	(8,8)-(-)-ОЕТ	Этилацетат	99	>99,5	79,2
2	(8,8)-(-)ΌΕΤ	Толуол	>99,5	>99,5	88,4
3	(К.К)-(+)-ОЕТ	Толуол	98,6	>99,5	98,5
4	(8,8)-(-)-Э1Т	Этилацетат	92,5	99,2	73,9

Е.е. = энантиомерный избыток;

ΌΕΤ = диэтилтартрат;

ОН¹ = диизопропилтартрат.

В выбранных экспериментальных условиях при использовании диэтилтартрата и диизопропилтартрата в качестве хиральных лигандов, энантиоселективность составляла 92,5% или имела значение в интервале 98->99,5%, при чистоте в интервале 99,2->99,5%.

Пример 11. Влияние последовательности и температуры введения реагентов на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Следующие ниже эксперименты проводили в среде этилацетата. Используемые количества указаны выше в общей методике.

Таблица 12

Номер	Введение реагентов: последовательность и температура	Е.е. %	Чистота, %	Выход, %
1	1/Т	2/Т	3/Т	4/Т	5/Т	6/Т
1	□ЕГ/ 20°С	8А/20иС	Τί(ΟίΡτ)4/ 50’С	Н2О/ 50°С	Εΐ3Ν/ 20°С	СНР/ 20°С	99,4	99,7	67,2
2	ОЕТ/ 20°С	8А/20иС	Εί3Ν/ 50°С	Τί(ΟίΡΓ)4/ 50°С	Н2О/ 50°С	СНР/ 20°С	99,6	99,8	78,9
3	йЕТ/ 20°С	8А/20иС	Τί/ΟιΡτ)^ 50°С	Εΐ3Ν/ 50°С	Н2О/ 50°С	СНР/ 20°С	99,6	99,7	77,6
4	ОЕТ/ 20°С	Т1(О1РГ>4/ 50°С	Н2О/ 50°С	8А/50иС	Ε13Ν/ 20°С	СНР/ 20°С	98,8	99,6	64,2
5	ОЕТ/ 20°С	Τί(ΟίΡτ)4/ 50°С	Н2О/ 50°С	8А/20С	Ε13Ν/ 20°С	СНР/ 20°С	99,0	99,6	69,0
6	ОЕТ/ 20°С	Т1(О1Рг)4/ 50°С	Н2О/ 50°С	Εΐ3Ν/ 20°С	8А/20С	СНР/ 20°С	98,6	99,4	68,4
7	ОЕТ/ 20°С	Т1(О1Рг)4/ 50°С	Н2О/ 50°С	Εΐ3Ν/ 50°С	Гза/зо^с	СНР/ 20°С	98,8	99,7	77,5
8	ОЕТ/ 20°С	8Α/20ν	Τί(ΟίΡτ)4/ 50°С	Н2О/ 50°С	Εί3Ν/ 50°С	СНР/ 20°С	99,0	99,7	78,1

Е.е.=энантиомерный избыток;

ПЕТ=(8,§-(-)диэтилтартрат;

Т1(О1Рг)₄=тетраизопропилат титана;

8А=сульфидамид; Е1₃Н=триэтиламин; СНР=гидропероксид кумола.

Последовательность и температура введения реагентов оказывают незначительное влияние на энантиоселективность (98,6-99,6%) и чистоту (99,4-99,8%) асимметрического окисления исследуемого сульфидамида, при условии добавления триэтиламина до введения окислителя.

Пример 12. Влияние времени контакта окислителя с реакционной смесью на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Эксперимент проводили, следуя общей методике, используя этилацетат в качестве растворителя. Время контакта окислителя с реакционной смесью определяли при комнатной температуре.

Таблица 13

Номер	Время контакта	Е.е(%)	Чистота (%)	Сульфониамид,%	Сульфидамид,%
1	30 минут	99,6	99,66	0,04	0.28
2	1 час	99,6	99,77	0,05	0,17
3	2 часа	99,6	99,75	0,06	0,17
4	3 часа	98,8	99,78	0,06	0,15
5	4 часа	97,0	99,73	0,07	0,16
6	5 часов	96,4	99,83	0,07	0,09
7	6 часов	96,8	99,82	0,07	0,09
8	20,5 часа	95,5	99,77	0,10	0,12
9	24 часа	94,6	99,85	0,08	0,07
10	48 часов	94,2	99,85	0,09	0,06

Е.е. = энантиомерный избыток.

Общий выход реакции составил 76,8%. Время контакта окислителя с другими реагентами незначительно влияет на энантиоселективность реакции, которая несколько уменьшается во времени, оставаясь на приемлемом уровне (>94%).

- 18 009385

Степень чистоты остается высокой (ее значение увеличивается от 99,66 до 99,85%). Уровень содержания сульфонамида за 48 ч несколько повышается от 0,04 до 0,1%, при этом с течением времени содержание сульфонамида уменьшается от 0,28 до 0,1%. Лучшие соотношения между значением энантиоселективности и чистотой достигаются через 3 ч после ведения окислителя в реакционную смесь.

Пример 13. Влияние количества окислителя на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Согласно описанной выше общей экспериментальной методике количество окислителя варьировали в интервале 0,9-2 эквивалента относительно количества сульфидамида, составляющего 1 эквивалент. В качестве растворителя использовали этилацетат.

Таблица 14

Номер	СиООН/сульфидамид	Е.е (%)	Чистота (%)	Сульфониамид, %	Сульфидамид, %	Выход, %
1	0,9/1	99,2	98,88	0,08	0,91	72,8
2	1/1	99,6	99,88	0,02	0,10	72
3	1,1/1	99,6	99,87	0,13	>ΌΕ	77,5
4	2/1	99,5	99,29	0,70	>1)Ь	67,8

Е.е.=энантиомерный избыток; СиООН=гидропероксид кумола; ОБ = предел определения.

Результаты, представленные в табл. 14 показывают, что энантиоселективность реакции имеет высокие значения, равные или большие 99,2%. Чистота асимметрического окисления также имеет высокие значения, в частности, составляя 99,87% при добавлении в реакционную смесь 1 и 1,1 эквивалента окислителя относительно количества сульфидамида (1 эквивалент). При введении 0,1 эквивалента окислителя, содержание сульфида составляет всего 0,02%. При введении окислителя в количестве 1,1-2 эквивалента количество сульфида выходит за предел точности определения.

Пример 14. Влияние количества хирального лиганда на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

Согласно приведенной выше общей методике количество хирального лиганда [(8,8)-(-)диэтилтартрата] варьировали в интервале 1-2 эквивалента относительно количества изопропилата титана, составляющего 1 эквивалент, входящего в состав титанового комплекса с хиральным лигандом. В качестве растворителя использовали этилацетат.

Таблица 15

Номер	ΟΕΊ7Τί/Η2Ο	Е.е (%)	Чистота (%)	Выход (%)
1	2/1/0,5	99,4	99,7	71,4
2	1,5/1/0,5	94,8	99,7	76,9
3	1/1/0,5	69,4	-	-

Е.е.=энантиомерный избыток; ПЕТ=[(8,8)-(-)диэтилтартрат; Т1=изопропилат титана;

- не определяли.

При стехиометрии титанового комплекса с хиральным лигандом в интервале 1,5/1/0,5 - 2/1/0,5 энантиоселективность составляла около 95% или выше 99%, при чистоте асимметрического окисления выше 99%.

Пример 15. Воспроизводимость реакции асимметрического окисления.

Воспроизводимость результатов реакции асимметрического окисления дифенилметилтиоацетамида, осуществляемой в соответствии с приведенной выше общей методикой, оценивали в четырех независимых экспериментах, используя в качестве растворителя этилацетат.

Таблица 16

Номер	Е.е(%)	Чистота (%)	Сульфидамид, %	Сульфонамид, %	Выход, %
1	99,6	99,84	0,10	0,05	73,3
2	99,6	99,86	0,05	0,09	74
3	99,6	99,79	0,13	0,05	73,9
4	99,6	99,88	0,10	0,02	72

Е.е=энантиомерный избыток.

Как следует из данных, представленных в табл. 16, полученные результаты характеризуются высокой воспроизводимостью. Энантиоселетивность во всех случаях выше или равна 99,6%, а чистота выше или равна 99,8%. Примеси содержатся в чрезвычайно низких количествах, и детектируется лишь сульфонамид в количестве 0,02-0,09%, а количество оставшегося исходного сульфидамида составляет 0,050,13%. Другие примеси, например соответствующая кислота или сложный эфир сульфида или их сульфоновые производные, не определяются.

Пример 16. Влияние структуры прохиральных производных сульфида на энантиоселективность и чистоту асимметрического окисления.

- 19 009385

Представленные ниже производные прохирального сульфида испытывали в условиях, приведенных выше, в общей методике при использовании этилацетата в качестве растворителя.

Таблица 17

Номер	Производные про-хирального сульфида	Е.е,%	Конверсия (%)
	К.1а	К1	К2а	К2	η	Υ
1	Н	н	Н	Н	1	соын2	99,6	100
2	4-Р	4’-Р	Н	Н	1	СО1ЧН2	92,5	99
3	Н	н	Н	Н	1	СОИНСНз	96,4	~97
4	н	н	Н	Н	1	СОКНСН2РЬ	-93	~97
5	н	н	Н	н	1		~92	-94

Полученные результаты показывают, что общая методика может применяться для соединений, обеспечивающих хорошую энантиоселективность, в большинстве случаев составляющую 92-99,6% при конверсии в интервале 94-100%. Помимо этого, выделенный конечный продукт реакции может подвергаться кристаллизации с целью повышения энантиомерной конверсии и/или чистоты желаемого энантиомера.

Пример 17.

Пример 17 соответствует сравнительным примерам 1-3. Получение сульфоксидов проводили по описанной выше общей методике.

Общая методика:

Окисление сульфида проводили согласно способу, описанному Кадап е1 а1., в Огдатс 8уп1Не<18, ,1о1ш ^Шеу апб 8опз 1ИС. Еб., 1993; уо1. VIII, 464-467.

Воду (0,27 мл, 0,015 моля, 1,0 экв.) прикапывали при комнатной температуре (20°С) в раствор диэтилтартрата (ΌΕΤ) (6,19 г, 0,03 моля, 2,0 экв.) и изопропилата титана (IV) (4,26г, 4,43 мл, 0,015 моля, 1,0 экв) в 125 мл безводного хлористого метилена в атмосфере азота. Перемешивание продолжали до образования гомогенного желтого раствора (30 мин) и добавляли сульфид (0,03 мол, 2,0 экв). Полученный раствор охлаждали до -30°С и оставляли в состоянии контакта на 50 мин при -30°С. После этого добавляли гидропероксид кумола (4,57 г, 5,0 мл, 0,03 моля, 2,0 экв.) и полученную смесь выдерживали в течение 15 ч при -25°С. Затем добавляли 5 мл воды, и раствор перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную среду фильтровали через кларцел (с1агсе1) и фильтрат подвергали обработке в зависимости от природы полученного сульфоксида. Так, например, при образовании сульфоксида дифенилметилтиоуксусной кислоты соединение трехкратно экстрагировали порциями по 100 мл водного раствора К₂СО₃ (0,6М). Водные фазы объединяли, фильтровали через кларцел, подкисляли добавлением 150мл 4Ν водного раствора хлористо-водородной кислоты (рН~=1). Образовавшийся осадок фильтровали через пористый стеклянный фильтр, промывали водой и затем сушили в вакууме при 35°С.

Сравнительный пример 1.

Энантиоселективность асимметрического окисления сульфидов формулы (II), в которой п=1, а X имеет значения -ИН₂, -ОСН₃, -ОН

Описанную выше методику проведения сравнительных примеров применяли к дифенилметилтиоацетамиду, метилдифенилметилтиоацетату или дифенилметилтиоуксусной кислоте в качестве сульфида, при использовании (Κ,Κ)-ΌΕΤ или (8,8)-ЭЕТ.

Таблица 18

Предшественник	ЭЕТ	Ее%	Конверсия (%)
Дифенилметилтиоацетамид	(Κ,ΚΧ+ΕΌΕΤ	42	90
Метилдифенилметилтиоацетат	(К,К)-(+)-Г)ЕТ	10	40
Дифенилметнлтиоуксусная кислота	(К,К)-(+)-ОЕТ	50	70
Дифенилметилтиоуксусная кислота	(8,5(-(-)-РЕТ	50	83

Сравнительный пример 2.

Влияние количества окисляющего агента на энантиоселективность окисления дифенилметилтиоуксусной кислоты.

Описанную выше методику проведения сравнительных примеров применяли к дифенилметилтиоуксусной кислоте при изменении количества гидрокпероксида кумола от 1 до 4 эквивалентов.

Таблица 19

Гидропероксид кумола (экв)	Ее (%)	Конверсия (%)
1	50	83
2	50	92
4	50	97

Согласно способу Кадап увеличение количества окисляющего агента позволяет повысить степень конверсии сульфида в сульфоксид, но не приводит к улучшению энантиоселективности реакции.

Сравнительный пример 3.

Влияние стехиометрии хирального комплекса титана на энантиоселективность окисления дифе

- 20 009385 нилметилтиоуксусной кислоты.

Описанную выше методику проведения сравнительных примеров применяли к дифенилметилтиоуксусной кислоте, изменяя стехиометрию хирального титанового комплекса (8,8)-(-)-ΟΕΤ/Τί/Η₂Ο.

Таблица 20

(8,8)-(-)-ΟΕΤ/Τί/Η2Ο	Ее (%)	Конверсия (%)
2/1/1	50	92
2/1/0	0	97
4/1/0	0	97

Согласно способу Кадап для достижения энантиоселективности необходимо присутствие воды.

Примеры 18-24.

Примеры 18-23 соответствуют примерам необязательных модернизированных процессов, которые могут применяться к кристаллизованным конечным продуктам, полученным в результате асимметрического окисления, выделенным фильтрацией с целью получения:

энантиомерно обогащенной формы целевого энантиомера, особой полиморфной формы энантиомера и/или достижения высокой степени чистоты в результате удаления примесей, например, исходного прохирального сульфида и/или сульфона.

Указанные ниже формы I, II и IV относятся к полиморфным формам (-)-модафинила, описанного в \\'О 2004/060858.

Пример 18.

Суспензию энантиомерно обогащенного (-)-модафинила (5 г; 0,018 моля) и 95% этанола (20-25 мл; 4-5 объемов) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 мин. Полученный раствор вначале охлаждали до комнатной температуры (25°С) и затем выдерживали в течение 1 или 2 ч при 4°С. Кристаллический сульфоксид фильтровали в вакууме, промывали холодным этанолом (95%) и сушили в вакуумной печи при 40°С . Полученные результаты представлены в табл. 21.

Таблица 21

	Исходный	Конечный
Номер	Е.е. (%)	Чистота (%)	Полиморфная форма	Е.е. (%)	Чистота (%)	Полиморфная форма
1	93,0	-		98,6	-	-
2	91,6	-	-	99,1	-	-
3	94,0	-	-	98,4	99,5	I
4	98,8	99,4	II	99,0	99,6	I
5	95,4	99,9		97,2	99,8	I
6	96,8	99,5	I	98,0	99,7	I

Е.е.=энантиомерный избыток;

- не определяли.

Как следует из данных табл. 21, энантиомерный избыток увеличивается в результате кристаллизации в смеси этанол/вода (95/5/). Такая обработка приводит к образованию (-)-модафинила в виде полиморфной формы I.

Пример 19.

Кристаллизацию энантиомерно обогащенного (-)-модафинила осуществляли в смесях тетрагидрофуран/Н₂О и ацетон/Н₂О (95/5), используя экспериментальные условия, указанные в примере 18.

Таблица 22

		Исходный	Конечный
Номер	Растворитель	Е.Е.(%)	Сульфидамид (%)	Сульфонамид, (%)	Е.Е.(%)	Сульфидамид, (%)	Сульфонамид, {%)
1	ТГФ/НтО (95/5)	94,2	1,10	1,90	99,8	ΝΏ	0,40
2	ТГФ/Н2О (95/5)	94,8	0,12	о,и	99,4	ΝΟ	0,10
3	ацетон/Н20 (95/5)	94,8	0,06	0,24	98,2	Νϋ	0,30

Е.е.=энантиомерный избыток;

- не детектируется.

Результаты, представленные в табл. 22 демонстрируют увеличение энантиомерного избытка, как и уменьшение количества прохирального сульфидамида до значения ниже предела измерения. Также наблюдается уменьшение количества сульфонамида.

Пример 20.

Суспензию, состоящую из энантиомерно обогащенного (-)-модафинила (12,15 г; 0,044 моля) и ТГФ (122 мл) медленно нагревали при перемешивании до завершения растворения и после этого кипятили с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждали с регулируемой скоростью -0,5°С/мин до 0°С и выдерживали при этой температуре в течение 45 мин. Кристаллический сульфоксид фильтровали и сушили при 40°С в вакууме. Полученные результаты представлены в табл. 23. Выход 77,1%.

- 21 009385

Таблица 23

Исходный	Конечный
Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид(%)	Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид (%)
99,2	98,50	0,25	0,28	100	99,71	0,05	0,01

Е.е. = энантиомерный избыток

В указанных выше условиях эксперимента, проведение дополнительной стадии кристаллизации приводит к увеличению энантиомерного избытка и общего процента чистоты, при этом понижается количество образовавшегося сульфона а также непрореагировавшего прохирального сульфидамида.

Пример 21.

В колбу емкостью 250 мл, содержащую 180 мл дихлорметана, добавляли форму II обогащенного энантиомером (-)-модафинила (10 г; 0,036 моля). Смесь нагревали до начала стекания флегмы и перемешивали до получения раствора. 125 мл растворителя конденсировали в ловушке Дина-Старка. Оставшуюся часть суспензии охлаждали до комнатной температуры и затем на 1 ч помещали на баню, содержащую смесь льда с водой. Кристаллический сульфоксид отфильтровывали и сушили при 40°С в вакууме. Выход 84,6%.

Таблица 24

Исходный	Конечный
Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид (%)	Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид (%)	Сульфид амид (%)
99,2	98,50	0,25	0,28	100	99,71	0,03	0,02

Е. е.=энантимерный избыток

При использовании указанных экспериментальных условий стадия кристаллизации повышает степень чистоты. После дополнительной обработки наблюдалось уменьшение содержания сульфонамида и прохирального сульфидамида. Конечный сульфоксид кристаллизовался в виде полиморфной формы IV.

Пример 22.

Суспензию энантиомерно обогащенного (-)-модафинила (10 г; 0,036 моля) в ацетонитриле (100 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании (350 об./мин) до полного растворения. Затем раствор охлаждали до 0°С со скоростью -0,5°С/мин и перемешивали в течение часа (350 об./мин). Кристаллический сульфоксид отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С. Выход 69,3%.

Таблица 25

Исходный	Конечный
Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид (%)	Сульфид амид(%)	Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид(%)
99,2	98,50	0,25	0,28	100	99,90	0,02	0,03

Е.е. = энантимерный избыток

После дополнительной кристаллизации (-)-дифенилметилсульфинилацетамид получали с энантиомерным избытком 100%, при этом уменьшалось остаточное количество сульфонамида и прохирального сульфидамида.

Пример 23.

Суспензию энантиомерно обогащенного (-)-модафинила (10 г; 0,036 моля) в этилацетате (150 мл) нагревали до начала стекания флегмы при перемешивании (350 об./мин). Затем для завершения растворения добавляли метанол (25 мл). Полученный раствор охлаждали до 0°С со скоростью -0,5°С/мин и перемешивали в течение 45 мин со скоростью 350 об./мин. Кристаллический сульфоксид отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С. Выход 38%.

Таблица 26

Исходный	Конечный
Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид (%)	Е.е. (%)	Чистота (%)	Сульфон амид(%)	Сульфид амид (%)
99,2	98,50	0,25	0,28	99,8	99,54	0,04	0,03

Е.е.=энантиомерный избыток.

Как следует из данных, представленных в табл. 26, стадия кристаллизации в смеси этилацетата с метанолом понижает содержание сульфонамида и прохирального сульфидамида на 84 и 89%, соответственно.

Пример 24.

В реактор, снабженный центробежной мешалкой и трубкой для ввода газа, при комнатной температуре загружали метилдифенилметилтиоацетат (100 г; 1 эквивалент) и метанол (300 мл; 3 объема). Смесь нагревали до 35°С. В течение 3 ч добавляли аммиак (7 эквивалентов) и проводили контактирование смеси в течение 16 ч при 35 °С после чего добавляли 3 эквивалента аммиака. После завершения реакции смесь охлаждали до 25°С и добавляли воду (90 мл; 0,9 объема). Полученную смесь отфильтровывали и

- 22 009385 сушили в вакууме. Выход 83%.

Спектр ’Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ Н 7,41 (ά, 4Н. Н ароматический), 7,32(1, 4Н. Н ароматический), 7,25 (ΐ, 2Н, Н ароматический), 6,53 (8, 1Н, ЫН₂), 6,22(8, ΙΗ, ΝΗ₂), 5,18(5,1Н, СН), 3,07(8, 2Н, СН₂).

Claims (53)

1. Способ получения сульфоксида формулы (I) в виде отдельного энантиомера или энантиомерно обогащенной форме в которой Υ представляет собой -СИ, -С(=О)Х, где X выбирают из -ΝΚ₃Κ₄, -ОН, -ОК₅, -ΝΗΝΗ₂;

Κι, К1_а, К₂, К_2а, имеющие одинаковые или различные значения, выбирают из Н, гало, (С1-С₈)алкила, (С₂-С₈)алкенила, (С₂-С₈) лкинила, (С₆-Сю)арила, (С5-Сю)гетероарила, -СИ, -СГ₃, -ΝΟ₂, -ОН, (С1С₈)алкокси, -О(СН₂)_тИК₆К.₇, -ОС(=О)К₈, -С(=О)ОК₈, -0(=0)1^, -00(=0)1^1^, -О(СН₂)_тОК₈,

-(СНг^ОК,, -ΝΕΚ-. -С(=О)ИК₆К₇;

К₃ и Кд имеют одинаковые или различные значения и выбирают из Н, (С1-Сб)алкила, гидрокси(С1Сб)алкила, -ΝΗΟΗ или ОН либо К₃ и Кд могут быть связаны через атом азота с образованием 5-7-членной Ν-гетероциклической группы;

К₅ представляет собой алкил, циклоалкил, аралкил, алкарил или арил;

К₆ и К₇ имеют одинаковые или различные значения и выбирают из Н, (С1-С₆)алкила, гидрокси(С1Сб)алкила или Г. и К- также могут быть связаны друг с другом через атом N с образованием 5-7-членной Ν-гетероциклической группы;

К₈ представляет собой Н, алкил, циклоалкил, аралкил, алкарил или арил;

и равно 1, 2 или 3; а ш выбирают из значений, равных 1, 2, 3 или 4;

включающий стадии:

в которой Κι, К₂, Κι_а, К_2а, Υ и и имеют указанные выше значения, с комплексом металла с хиральным лигандом, основанием и окисляющим агентом в среде органического растворителя; и, при необходимости,

Ь) выделения полученного сульфоксида формулы (I).

2. Способ по п.1, в котором Υ представляет собой -С(=О)Х.

3. Способ по π. 1 или 2, в котором К₂, К_1а и К_2а представляют собой Н.

4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором и равно 1.

5. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором X представляет собой ΝΗ₂ или ΝΗΟΗ.

6. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором комплекс металла с хиральным лигандом представляет собой хиральный лигандный комплекс титана, циркония, марганца или ванадия.

7. Способ по и. 6, в котором комплекс металла с хиральным лигандом представляет собой комплекс титана с хиральным лигандом.

8. Способ по п.7, в котором металлический комплекс с хиральным лигандом представляет собой диалкилтартратный комплекс титана.

9. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором хиральный комплекс металла получают из соединения металла, хирального лиганда и воды.

10. Способ по п.9, в котором комплекс металла с хиральным лигандом получают с использованием 0,1-1 эквивалента воды относительно количества соединения металла.

11. Способ по и. 10, в котором комплекс металла с хиральным лигандом получают с использованием 0,40-0,8 эквивалента воды относительно количества соединения металла.

12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором основание представляет собой третич

-23 009385 ный амин.

13. Способ по п.12, в котором третичный амин представляет собой диизопропилэтиламин или триэтиламин.

14. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадию а) осуществляют в присутствии 0,05-0,5 эквивалентов основания относительно количества сульфида.

15. Способ по п.14, в котором стадию а) осуществляют в присутствии 0,1-0,3 эквивалентов основания.

16. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором стадию а) осуществляют в присутствии 0,05-0,5 эквивалентов комплекса металла с хиральным лигандом относительно количества сульфида.

17. Способ по п.16, в котором стадию а) осуществляют в присутствии 0,1-0,3 эквивалентов комплекса металла с хиральным лигандом.

18. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором комплекс металла с хиральным лигандом получают при температуре 20-70°С.

19. Способ по п.18, в котором комплекс металла с хиральным лигандом получают при температуре 40-60°С.

20. Способ по п.19, в котором комплекс металла с хиральным лигандом получают при температуре 50-55°С.

21. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором окислитель контактирует с сульфидом, комплексом металла с хиральным лигандом и основанием при температуре 0-60°С.

22. Способ по п.21, в котором окислитель контактирует с сульфидом, комплексом металла с хиральным лигандом и основанием при комнатной температуре.

23. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором окислитель представляет собой пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид и гидропероксид кумола.

24. Способ по п.23, в котором окислитель представляет собой гидропероксид кумола.

25. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором полученный сульфоксид непосредственно выделяют фильтрацией.

26. Способ по любому из предыдущих пунктов, дополнительно включающий стадию кристаллизации продукта, полученного на стадии Ь).

27. Способ по п.26, в котором кристаллизацию осуществляют в смеси органического растворителя с водой.

28. Способ по п.27, в котором органический растворитель представляет собой спирт.

29. Способ по любому из пп.27 или 28, в котором количество воды составляет 40% от объема смеси.

30. Способ по п.26, в котором кристаллизация представляет собой избирательную кристаллизацию.

31. Способ по любому из пп.1-4 и 6-30, в котором заместитель Υ в производном сульфоксида формулы (I) представляет собой -С(=О)Х, а X представляет собой -ОН.

32. Способ по п.31, в котором производное сульфоксида формулы (I) представляет собой модафиновую кислоту.

33. Способ по п.31 или 32, дополнительно включающий стадии превращения Х=-ОН в сульфоксиде формулы (I) в Χ=-ΝΗ₂.

34. Способ по п.33, включающий стадии:

a) этерификации карбоксильной функции и

b) амидирования полученного сложного эфира.

35. Способ по любому из пп.1-4 и 6-30, в котором Υ в молекуле сульфоксида формулы (I) представляет собой -С(=О)Х, а X представляет собой ОВ₅, где В₅ имеет значения, указанные в п.1.

36. Способ по п.35, в котором производное сульфоксида формулы (I) представляет собой сложный эфир модафиновой кислоты.

37. Способ по любому из пп.35 или 36, дополнительно включающий стадию превращения Х=ОВ₅ в производном сульфоксида формулы (I) в Χ=-ΝΗ₂.

38. Способ по п.37, в котором Х=ОВ₅ в производном сульфоксида формулы (I) превращают в Х= -ΝΗ₂ по реакции амидирования.

39. Способ по любому из пп.1, 3, 4-30, в котором Υ в сульфоксиде формулы (I) представляет собой СК

40. Способ по п.39, дополнительно включающий стадию превращения Υ^Ν производного сульфоксида формулы (I) в Υ=С(=О)NН₂.

41. Способ по п.40, в котором Υ^Ν превращают в Υ=С(=О)NН₂ окислением или гидролизом группы СК

42. Способ по п.40 или 41, в котором дифенилметилсульфинилацетонитрил превращают в модафинил.

43. Способ по п.5, в котором сульфид формулы (Па), в котором Х=-ЫН₂, получают из сульфида формулы (ПЬ), в котором Х=-ОВ₅

- 24 009385 а Κι, К_1а, К₂, К_2а имеют значения, указанные в п.1.

44. Способ по п.43, в котором Κι, К_!а, Κ₂, К_2а представляют собой Η, η равно 1, а К₅ представляет собой алкил.

45. Способ по п.44, в котором соединение формулы (11Ь) представляет собой метилдифенилметилтиоацетат (ΜΌΜΤΆ).

46. Способ по любому из пп.44 или 45, в котором соединение формулы (11Ь) получают из бензгидрола.

47. Способ по п.45, в котором ΜΌΜΤΆ получают из бензгидрола согласно способу, включающему стадии:

а1) превращения бензгидрола в карбоксилат бензгидрила и

Ь1) превращения карбоксилата бензгидрила в ΜΌΜΤΆ.

48. Соединение формулы (I), представляющее собой, по существу, один энантиомер в энантиомерно обогащенной форме с чистотой более 90%, полученное способом по п.1.

49. Соединение формулы (I) по п.48, имеющее чистоту более чем 99,5-99,8%.

50. Энантиомерно обогащенный (-)-бензгидрилсульфинилацетамид, имеющий чистоту более чем 90%, полученный способом по п.1.

51. Энантиомерно обогащенный (-)-бензгидрилсульфинилацетамид по п.50, имеющий чистоту более чем 99,5-99,8%.

52. Энантиомерно обогащенный (+)-бензгидрилсульфинилацетамид, имеющий чистоту более чем 90%, полученный способом по п.1.

53. Энантиомерно обогащенный (+)-бензгидрилсульфинилацетамид по п.52, имеющий чистоту более чем 99,5-99,8%.