NO335815B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av en sulfoksidforbindelse - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av en sulfoksidforbindelse med formel (I) enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomert anriket form, som omfatter trinnene av å: a) kontakte et pro-chiralt sulfid med formel (II) med et metall chiralt kompleks, en base og et oksidasjonsmiddel i et organisk løsemiddel; og eventuelt b) isolere det oppnådde sulfoksid med formel (I), hvori n, Y, R1, R1a. R2 og R2a er som definert i krav 1.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler en fremgangsmåte for fremstilling av en sulfoksidforbindelse. Det vil si en fremgangsmåte for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerene eller en enantiomert anriket form av modafinil og andre strukturelt beslektede forbindelser.

Bakgrunn for oppfinnelsen og tidligere teknikk

Modafinil (C15H15NO2S) med formel (A) også kjent som 2-(benzhydrylsulfinyl) acetamid eller 2-[(difenylmetyl)sulfinyl]acetamid, er et syntetisk acetamid-deri-vat med oppvåkningsfremmende aktivitet, strukturen og syntesen av denne har blitt beskrevet i US patent nr. 4.177.290.

Modafinil har et stereogent senter ved svovelatomet og eksisterer således som to optiske isomerer, dvs. enantiomerer.

Modafinil i dens racemiske form er godkjent av United States Food and Drug Administration for anvendelse i behandlingen av overdreven søvnighet på dagtid forbundet med narkolepsi.

US Patent nr. 4.927.855 omhandler til modafinilenantiomerer og spesielt den levoroterende isomer og dens anvendelse for å behandle depresjon og lidel-ser til stede hos pasienter som lider av Alzheimers sykdom.

I henhold til dette dokumentet, oppnås disse enantiomerer av modafinil ved en fremgangsmåte som involverer en chiral spaltingsmetode, som innebærer salt-dannelse av racematet av modafininsyre også betegnet benzhydrylsulfinyl eddik-syre, med (-)-a-metylbenzylamin, et chiralt, optisk rent amin. De oppnådde diaste-reoisomerene blir deretter separert og til slutt blir én av det separerte diastereo-isomerer omdannet til den optisk rene modafininsyre i en hydrolytisk eller bin-dingsspalting. Den levoroterende isomer av modafininsyre blir således oppnådd med meget dårlige utbytter på omkring 21% fra racemisk modafininsyre.

Deretter, må den isolerte enantiomer av modafininsyre bli ytterligere pro-sessert ved forestrings- og amideringstrinn, før enkeltenantiomeren av modafinil kan oppnås.

Således, oppnås modafinilenantiomeren i et utbytte på omkring 6% fra racemisk modafininsyre, beregnet på basis av utbyttet ved hvert trinn.

Når en vurderer alternative måter for å oppnå enantiomert rent modafinil, ble forskjellige metallkatalyserte enantioselektive oksidasjoner eller støkiometriske overgangsmetallfremmede asymmetriske reaksjoner beskrevet i litteraturen, for å fremstille chirale sulfoksider ved kjemisk oksidasjon av de tilsvarende sulfider (Kagan H. B. I "Cataytic Asymmetric Synthesis"; Ojima I., Ed. VCH: New York 1993, 203-226; Madesclaire M., Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495; Prakter D. J., Chem. Soc. PerkinTrans 1999; 835-872; Fernandez I. et al., Chem. Review2002; A-BC). Metall-katalyserte enantioselektive oksidasjoner involverer en metallkatalysator kompleksert med en chiral ligand så som dietyltartrat, C2-symmetriske dioler eller C3-symmetriske chirale trialkanolamin titan(IV) komplekser, C3-symmetriske trialkanolamin zirkonium(IV) kompleks, chiralt (salen) mangan(lll) kompleks, chiralt (salen) vanadium(IV) kompleks i nærvær av forskjellige oksidanter så som H2O2, tert-butyl hydroperoksid, kumen hydroperoksid. Metoder basert på chirale oksa-ziridiner har også blitt anvendt i den kjemiske oksidasjon av sulfider.

Noen enzymatiske metoder for den asymmetriske syntese av finkjemikalier ble beskrevet i Kaber K. i "Biotransformations in Organic Chemistry", Springer Ed. 3. utg. 1997 og gjennomgått av Fernandez I. et al. (Chem. Review 2002, A-BC). Som et eksempel, kan tioetere bli asymmetrisk oksidert både av bakterier [f.eks. Corynebacterium equi (Ohta H. et al. Agrig. Biol. Chem. 1985; 49:2229), Rhodo-coccus equi (Ohta H. et al. Chem. Lett. 1989; 625)] og sopper [ Helminthosporium sp., Mortieralla isabellina sp. (Holland HL. et al. Bioorg. Chem. 1983; 12:1)]. En stor variasjon av aryl alkyltioetere ble oksidert, for å gi sulfoksider med god til ut-merket optisk renhet [(Ohta H. et al. Agrig. Biol. Chem. 1985; 49:671; Abushanab E. et al., Tetrahedron Lett. 1978; 19:3415; Holland HL. et al. Can. J. Chem. 1985; 63:1118)]. Mono-oksygenaser og peroksidaser er viktige klasser av enzymer som er i stand til å katalysere oksideringen av en rekke sulfider til sulfoksider (Colonna S. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1993; 4:1981). Det stereokjemiske resultat av de enzymatiske reaksjoner er vist å være meget avhengig av sulfidstrukturen.

Som et andre alternativ av den enzymatiske tilnærmelse, ble optisk rene metyl arylsulfinylacetater med høy enantiomert overskudd (>98%) oppnådd ved lipase-katalysert spalting av det tilsvarende racemat også beskrevet (Burgess K. et al. Tetrahedron Letter 1989; 30: 3633).

Som en enantioselektiv oksidasjonsmetode, har en asymmetrisk sulfid ok-sidasjonsprosess blitt utviklet av Kagan og medarbeidere (Pitchen, P; Deshmukh, M., Dunach, E.; Kagan, H. B.; J. Am. Chem. Soc, 1984; 106, 8188-8193). I denne prosessen for asymmetrisk oksidasjon av sulfider til sulfoksider, blir oksidasjonen utført ved anvendelse av tert-butyl hydroperoksid (TBHP) som oksidasjonsmiddel i nærvær av én ekvivalent av et chiralt kompleks oppnådd fra Ti(OiPr)4/(+) eller

(-)dietyltartrat/vann i molforholdet 1:2:1.

Den generelle prosedyre for sulfidoksidasjon i henhold til Kagan omfatter først å for-danne det chirale kompleks ved romtemperatur i metylenklorid før tilsetning av sulfidet. Deretter, blir oksidasjonsreaksjonen utført ved -20°C i nærvær av tert-butyl hydroperoksid.

Den direkte oksidasjon av en rekke sulfider, spesielt arylalkylsulfider til optisk aktive sulfoksider, med et enantiomert overskudd (ee), i området 80-90%, kan oppnås ved denne metoden.

Mer spesifikt, rapporterte Kagan og medarbeidere at sulfoksidprodukter kunne oppnås med høy enantioselektivitet når sulfider som bærer to substituenter med meget forskjellig størrelse ble underkastet en asymmetrisk oksidasjon. For eksempel, når arylmetylsulfider ble underkastet oksidasjon, var det mulig å oppnå arylmetylsulfoksidene i et enantiomert overskudd (ee) på mer enn 90%.

Det skal bemerkes at cyklopropylfenylsulfoksid blir dannet med 95% ee ved denne metoden.

Asymmetrisk oksidasjon av funksjonaliserte sulfider, merkbart de som bærer en esterfunksjon, ble imidlertid funnet å forløpe med moderat enantioselektivitet under disse betingelsene.

Således, er forbindelser som bærer på det stereogene senter, dvs. svovelatomet, en alkylgruppe med en esterfunksjon nær svovelatomet, så som metyl-fenyltioacetat, etylmetyltioacetat og metylmetyltiopropanoat, rapportert med ee på bare 63-64% (H. B. Kagan, Phosphorous and Sulphur, 1986; 27, 127-132).

Tilsvarende, gir oksidasjon av arylmetylsulfidene med en metylesterfunk-sjon i ortostillingen av arylgruppen, lavt enantiomert overskudd (60%) og utbytte (50%) sammenlignet med den parasubstituerte forbindelse (ee 91 %, utbytte 50%) eller p-tolylmetyIsulfidet (ee 91%, utbytte 90%) (Pitchen, P et al., J. Am. Chem. Soc, 1984; 106, 8188-8193).

Således, selv når substituentene på svovelatomet avviker i størrelse, påvir-ker tilstedeværelsen av en esterfunksjon nær svovelatomet sterkt enantioselektiviteten av den asymmetriske oksidasjon.

Disse resultatene viser også at enantioselektiviteten ifølge denne prosessen avhenger meget av strukturen og spesielt av funksjonaliteten av substratet. Mer spesifikt, gir oksidasjon av sulfider som bærer en esterfunksjon nær svovelet liten asymmetrisk induksjon.

Tilsvarende, håndterer ingen av de enantioselektive reaksjoner hittil rapportert i litteraturen substrater som bærer en acetamid- eller eddiksyregruppe direkte bundet til svovelatomet.

Det har blitt gjort forsøk på å forbedre enantioselektiviteten ved å modifisere noen betingelser for asymmetrisk oksidasjon av sulfider. For eksempel fant Kagan og medarbeidere (Zhao, S.; Samuel O.; Kagan, H. B., Tetrahedron 1987; 43, (21), 5135-5144) at enantioselektiviteten ved oksidasjon kunne forbedres ved anvendelse av kumen hydroperoksid istedenfor tert-butyl hydroperoksid (ee opp til 96%). Imidlertid, løser ikke disse betingelsene problemet med oksidasjon av sulfider som bærer ester-, amid- eller karboksylsyrefunksjoner nær svovelatomet.

Således, oppnådde søkeren ubearbeidet (-)-modafinil med et typisk enantiomert overskudd på maksimalt omkring 42% med metoden ovenfor ved anvendelse av betingelsene beskrevet av Kagan H. B. (Organic Syntheses, John Wiley and Sons INC. ed, 1993, bind VIII, 464-467) (refererer til Eksempel 17, sammenligningseksempel 1 under).

H. Cotton og medarbeidere (Tetrahedron: Asymmetry 2000; 11, 3819-3825) rapporterte nylig en syntese av (S)-enantiomeren av omeprazol via asymmetrisk oksidasjon av det tilsvarende prochirale sulfid. Omeprazol, også kalt 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2pyridinyl)metyl]-sulfinyl]-1 H-benzimidazol er representert ved den følgende formel:

Den asymmetriske oksidasjon ble oppnådd ved titan-mediert oksidasjon med kumen hydroperoksid (CHP) i nærvær av (S,S)-(-)dietyl tartrat [(S,S)-(-)-DET]. Titankomplekset ble fremstilt i nærvær av det prochirale sulfid og/eller i lø-pet av en forlenget tid og ved å utføre oksidasjonen i nærvær av N,N-diisopropyletylamin. En enantioselektivitet på > 94% ble oppnådd ved denne metoden, mens Kagans opprinnelig metode gir et beskjeden enantiomert overskudd av råproduk-tet (30%).

I henhold til forfatterne, er den forbedrede enantioselektivitet ved denne prosessen anvendt bare på omeprazol sannsynligvis forbundet med nærværet av benzimidazol- eller imidazolgruppe i nabostilling til svovel, som styrer stereokje-mien av det dannede sulfoksid. Forfatterne foreslo også anvendelse av denne ty-pen funksjonalitet som førende grupper når en syntetiserer chirale sulfoksider i asymmetrisk syntese.

Følgelig, er denne publikasjonen i det vesentlige fokusert på omeprazol, et pro-chiralt sulfid som bærer substituenter med omtrent samme størrelse og som inkluderer en imidazolgruppe som det er beskrevet at spiller en viktig rolle i den asymmetriske induksjon.

Det er derfor et behov for en forbedret enantioselektiv fremgangsmåte for fremstilling av optisk ren modafinil så vel som andre strukturelt relaterte sulfoksider, spesielt 2-(benzhydrylsulfinyl)eddiksyre og 2-(benzhydrylsulfinyl) alkylacetat som overkommer ulempene ifølge tidligere teknikk og, spesielt, tillater høye utbytter.

Kort beskrivelse av oppfinnelsen

Det beskrives en ny prosess for enantioselektiv syntese av enkeltenantiomerene av modafinil så vel som andre strukturelt relaterte sulfoksider, i prosessen oppnås en overraskende høy enantioselektivitet sammen med et høyt utbytte.

Den nye prosessen er kjennetegnet ved at et pro-chiralt sulfid blir oksidert asymmetrisk til en enkeltenantiomer eller en enantiomert anriket form av det tilsvarende sulfoksid.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av et sulfoksid som en enkeltenantiomer eller en enantiomert anriket form fra det tilsvarende pro-chirale sulfid med høy renhet, fordelaktig med en renhet større enn 99,5%-99,8%.

Uttrykket "pro-chiral(e) sulfid(er)", som anvendt her, er forstått å betegne sulfider som etter oksidasjon presenterer et stereogent senter på svovelatomet. Sulfider som har ytterligere stereogene sentre andre steder blir derfor også refe-rert til her som "pro-chirale sulfider".

Denne nye asymmetriske oksidasjonsprosessen tillater tilgang til de inter-essante forbindelsene med et ekstremt høy enantiomert overskudd, selv hvis de tilsvarende pro-chirale sulfider er funksjonalisert, dvs. har ester-, amid-, karboksylsyre- eller nitrilsubstituenter.

Fremgangsmåten er enkel med en ett-trinnsreaksjon som gjør fremgangsmåten egnet for storskalaproduksjon av enantiomere forbindelser i et høyt utbytte og høyt enantiomert overskudd.

Som en ytterligere fordel, implementerer denne prosessen lave mengder av en titanforbindelse som en katalysator som er miljømessig ikke-toksisk og relativt billig.

Fordelaktig, kan modafinil oppnås som en enkeltenantiomer eller i en enantiomert anriket form, mer direkte, uten å måtte gå gjennom en chiral spaltingsmetode av modafininsyre.

Det beskrives også mange prosesser for fremstilling av modafinil som en enkeltenantiomer eller i en enantiomert anriket form. Fordelaktig, er disse prosessene begrenset til tre trinn eller enda mindre ved anvendelse av benzhydrol eller benzhydryltiol som utgangsmateriale og modafinil enkeltenantiomer oppnås med høye utbytter.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Det er funnet at den asymmetriske oksidasjon av modafinilforløpere, spesielt difenylmetyltioeddiksyre, amidet og estrene derav kunne oppnås med overraskende høy enantioselektivitet opp til 99,5% ved å utføre den titan chiralt kompleks medierte reaksjonen i nærvær av en base.

Foreliggende oppfinnelse omfatter en fremgangsmåte for fremstilling av en sulfoksidforbindelse med formel (I) enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomert anriket form:

hvori:

Y er -CN, -C(=0)X hvor X er valgt fra, -NR3R4, -OH, -OR5, -NHNH2; Ri, Ria, R2og R2aer like eller forskjellige og er valgt fra H, halogen, (Ci-C8)-alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (C6-Ci0)aryl, (C5-Ci0)heteroaryl idet heteroatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, -CN, -CF3, -NO2, -OH, (CrC8)alkoksy, -0(CH2)mNR6R7, -OC(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)R8, -OC(<=>0)NR6R7, -0(CH2)mOR8, -(CH2)mOR8, -NReR,, -C(<=>0)NR6R7;

R3 og R4er like eller forskjellige og er hver valgt fra H, (C1-C6) alkyl, hyd-roksy(CrC6)alkyl, -NHOH eller -OH eller R3og R4kan også være tatt sammen med N-atomet som R3og R4er bundet gjennom for å danne en 5 til 7 leddet N-heterocyklisk gruppe;

R5representerer alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, aryl med fra 6 til 10 karbonatomer, aralkyl, hvor aryldelen av alkyl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen til aralkyl har fra 1 til 12 karbonatomer, eller alkaryl, hvor aryldelen av alkaryl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av alkaryl har fra 1 til 12 karbonatomer;

R6og R7er like eller forskjellige og valgt fra H, (Ci-Ce)alkyl, hydroksy-(CrC6)alkyl eller R6og R7kan også være tatt sammen med N-atomet som R6og R7er bundet gjennom for å danne en 5 til 7 leddet N-heterocyklisk gruppe;

R8representerer H, alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, aryl med fra 6 til 10 karbonatomer, aralkyl, hvor aryldelen av aralkyl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av aralkyl har fra 1 til 12 karbonatomer, eller alkaryl, hvor aryldelen av alkaryl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av alkaryl har fra 1 til 12 karbonatomer;

n er 1, 2 eller 3; og

m er fra 1,2,3 eller 4;

som omfatter trinnene av å:

a) kontakte et pro-chiralt sulfid med formel (II)

hvori Ri, R2, Ria, R2a, Y og n er som definert over,

med et metall chiralt ligand kompleks som er titan, zirkonium, mangan eller vanadium chiralt ligand kompleks, en base som er et tertiært amin og et oksidasjonsmiddel i et organisk løsemiddel; og eventuelt

b) isolere det oppnådde sulfoksid med formel (I).

Fremgangsmåten tillater å fremstille sulfoksider med formel (I) med et

enantiomert overskudd på generelt mer enn omkring 80%. Fordelaktig, er foretrukket enantiomert overskudd på mer enn 80%, fortrinnsvis på mer enn 90%, mer foretrukket på mer enn 95% og mest foretrukket på 99% og mer.

Fremgangsmåten tillater også å fremstille sulfoksider med formel (I) med en renhetsgrad høyere enn 90%, fortrinnsvis på mer enn 98%, mer foretrukket bedre enn 99%.

For et par av enantiomerer, kan enantiomert overskudd av (ee) av enantiomer E1 i forbindelse med enantiomer E2 beregnes ved anvendelse av den føl-gende ligning:

Den relative mengde av E1 og E2 kan bestemmes ved chiral HPLC (høy-ytelsesvæskekromatografi).

Renheten refererer til mengden av enantiomerene E1 og E2, i forhold til mengden av andre materialer, som spesielt kan inkludere biprodukter så som sulfon og det uomsatte sulfid. Renheten kan også bestemmes ved HPLC.

Som anvendt her, angir betegnelsen "omkring" et område av verdier ± 10% av den spesifiserte verdi. For eksempel inkluderer "omkring 20" ± 10% av 20 eller fra 18 til 22.

Som anvendt her, angir betegnelsen "et metall chiralt ligand kompleks" et kompleks sammensatt av en metallforbindelse, en chiral ligand og eventuelt vann.

Betegnelsen "chiral ligand" er en gruppe som inkluderer minst ett chiralt senter og har en absolutt konfigurasjon. En chiral ligand har en (+) eller (-) rotasjon av planpolarisert lys.

I definisjonen over, betyr "alkyl" en alifatisk hydrokarbongruppe som kan være lineær eller forgrenet og har 1 til 12 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkylgrupper har 1 til 6 karbonatomer i kjeden.

"Lavere alkyl" betyr omkring 1 til omkring 4 karbonatomer i kjeden som kan være lineær eller forgrenet. "Forgrenet" betyr at én eller flere alkylgrupper, så som metyl, etyl eller propyl, er bundet til en lineær alkylkjede. Alkylen kan være substituert med én eller flere "cykloalkylgruppe(r)". Eksempler på alkylgrupper inkluderer metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyklopentylmetyl.

"Cykloalkyl" betyr et ikke-aromatisk mono- eller multicyklisk ringsystem med 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis med omkring 5 til omkring 10 karbonatomer. Eksempler på monocykliske cykloalkylgrupper inkluderer cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og lignende.

"Aralkyl" betyr en aryl-alkylgruppe hvor arylen og alkylen er som beskrevet her. Foretrukne aralkyler inneholder en lavere alkylgruppe. Eksempler på aralkyl-grupper inkluderer benzyl, 2-fenetyl og naftalenmetyl.

"Aryl" betyr et aromatisk monocyklisk eller multicyklisk ringsystem med 6 til 10 karbonatomer. Arylen er eventuelt substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige og er som definert her. Eksempler på arylgrupper inkluderer fenyl eller naftyl.

"Alkaryl" betyr en alkyl-arylgruppe, hvor arylen og alkylen er som definert her. Eksempler på alkarylgrupper inkluderer tolyl.

"Halogen" betyr et halogenatom og inkluderer fluor, klor, brom eller jod. Foretrukket er fluor, klor eller brom og mer foretrukket er fluor eller klor.

"Alkenyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon dobbeltbinding og som kan være lineær eller forgrenet og har 2 til 8 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkenylgrupper har 2 til 4 karbonatomer i kjeden. Forgrenet betyr at én eller flere lavere alkylgrupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkenylkjede. Alkenylgruppen kan være substituert med én eller flere halogen- eller cykloalkylgruppe(r). Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl, propenyl, n-butenyl, i-butenyl, 3-metylbut-2-enyl, n-pentenyl, heptenyl, oktenyl, cykloheksyl-butenyl og dekenyl.

"Alkynyl" betyr en alifatisk hydrokarbongruppe som inneholder en karbon-karbon trippelbinding og som kan være lineær eller forgrenet og har 2 til 8 karbonatomer i kjeden. Foretrukne alkynylgrupper har 2 til 4 karbonatomer i kjeden. "Forgrenet" betyr at én eller flere lavere alkylgrupper så som metyl, etyl eller propyl er bundet til en lineær alkynylkjede. Alkynylgruppen kan være substituert med én eller flere halogen. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl, propynyl, n-butynyl, 2-butynyl, 3-metylbutynyl, n-pentynyl, heptynyl, oktynyl og dekynyl.

"Alkoksy" betyr en alkyl-O- gruppe hvor alkylgruppen er som her beskrevet. Foretrukne alkoksygrupper har 1 til 6 karbonatomer i kjeden og mer foretrukket 2 til 4 karbonatomer i kjeden. Eksempler på alkoksygrupper inkluderer metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy og heptoksy.

"Heteroaryl" betyr et aromatisk monocyklisk eller multicyklisk ringsystem med 5 til 10 karbonatomer, hvor én eller flere av karbonatomene i ringsystemet er heteroelement(er) forskjellige fra karbon, for eksempel nitrogen, oksygen eller svovel. Foretrukne ringstørrelser for ringer i ringsystemet inkluderer omkring 5 til omkring 6 ringatomer. "Heteroarylen" kan også være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige og er som definert her. Et nitrogenatom av en heteroaryl kan være et basisk nitrogenatom og kan også eventuelt være oksidert til det tilsvarende N-oksid. Eksempler på heteroaryl og substituerte heteroarylgrupper inkluderer pyrazinyl, tienyl, isotiazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, furazanyl, pyrrolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, kinoksalinyl, ftalazinyl, imidazo[1,2-a]pyridin, imidazo[2,1-b]tiazolyl, benzofurazanyl, azaindolyl, benzimi-dazolyl, benzotienyl, tienopyridyl, tienopyrimidyl, pyrrolopyridyl, imidazopyridyl, benzoazaindol, 1,2,4-triazinyl, benztiazolyl, furanyl, imidazolyl, indolyl, indolizinyl, isoksazolyl, isokinolinyl, isotiazolyl, oksadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, kinazolinyl, kinolinyl, 1,3,4-tiadiazolyl, tiazolyl, tienyl og triazolyl. Foretrukne heteroarylgrupper inkluderer pyrazinyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, isoksazolyl og isotiazolyl.

"Hydroksyalkyl" betyr en HO-alkylgruppe hvor alkyl er som definert her. Foretrukne hydroksyalkyler inneholder lavere alkyl. Eksempler på hydroksyalkylgrup-per inkluderer hydroksymetyl og 2-hydroksyetyl.

"N-heterocyklisk gruppe" betyr et ikke-aromatisk mettet monocyklisk system med 5 til 7 ringelementer som omfatter ett nitrogenatom og som kan inneholde et andre heteroelement så som nitrogen, oksygen og svovel. Heterocyklylen kan

eventuelt være substituert med én eller flere "ringsystemsubstituenter" som kan være like eller forskjellige og er som definert her. Når et andre heteroelement valgt fra et nitrogen eller et svovelatom er til stede, kan dette heteroelementet av den N-heterocykliske gruppe også eventuelt være oksidert til det tilsvarende N-oksid, S-oksid eller S,S-dioksid. Foretrukken N-heterocyklisk gruppe inkluderer piperidyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morfolinyl og lignende. Den N-heterocykliske gruppe er eventuelt substituert med én eller flere "ringsystemsubstituent(er)". Foretrukne N-heterocyklisk gruppe substituenter inkluderer (Ci-C4)alkyl, (C6-Cio)aryl, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer, så som substituenten paraklorfenyl.

"Ringsystemsubstituenter" betyr substituenter bundet til aromatiske eller ikke-aromatiske ringsystemer inklusive H, halogen, (d-CsJalkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (C6-Cio)aryl, (C5-Ci0)heteroaryl, -CN, -CF3, -N02, -OH, (Ci-C8)-alkoksy, -0(CH2)mNRR', -OC(=0)R, -OC(=0)NRR', -0(CH2)mOR, -CH2OR, -NRR', -C(=0)NRR', -C(=0)OR og -C(=0)R, hvor R og R' er H, alkyl, cykloalkyl, aralkyl, alkaryl eller aryl eller når substituenten er-NRR', så kan R og R' også være tatt sammen med N-atomet som R og R' er bundet gjennom for å danne en 5 til 7 leddet N-heterocyklisk gruppe.

I tilfellet X = OH, kan sulfoksidet med formel (I) oppnås som et salt, spesielt som et alkalisk salt, så som et natrium-, kalium-, litiumsalt eller ammoniumsalt eller farmasøytisk akseptable salter.

"Farmasøytisk akseptable salter" betyr de relativt ikke-toksiske, uorganiske og organiske syreaddisjonssalter og baseaddisjonssalter, av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse. Disse saltene kan fremstilles in situ under den endelige isolering og rensing av forbindelsene. Spesielt, kan syreaddisjonssalter fremstilles ved separat omsetning av den rensede forbindelse i dens frie baseform med en egnet organisk eller uorganisk syre og isolering av det slik dannede saltet. Eksempler på syreaddisjonssalter inkluderer hydrobromid, hydroklorid, sulfat, bisul-fat, fosfat, nitrat, acetat, oksalat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, borat, ben-zoat, laktat, tosylat, citrat, maleat, fumarat, succinat, tartrat, naftylat, mesylat, glu-koheptonat, laktiobionat, sulfamater, malonater, salicylater, propionater, metylen-bis-b-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-p-toluoyltartrater, metansulfo-nater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og kinateslauryl-sulfonat saltene og lignende (se for eksempel S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 66: p,1-19 (1977) som er inntatt herved

referanse. Baseaddisjonssalter kan også fremstilles ved separat omsetning av den rensede forbindelse i dens syreform med en egnet organisk eller uorganisk base og isolere det slik dannede saltet. Baseaddisjonssalter inkluderer farmasøytisk akseptable metall- og aminsalter. Egnet metallsalter inkluderer natrium, kalium, kalsium, barium, litium, sink, magnesium og aluminiumsaltene. Natrium- og kali-umsaltene er foretrukket. Egnede uorganiske baseaddisjonssalter blir fremstilt fra metallbaser som inkluderer natriumhydrid, natriumhydroksid, kaliumhydroksid, kal-siumhydroksid, aluminiumhydroksid, litiumhydroksid, magnesiumhydroksid, sink-hydroksid. Egnede amin baseaddisjonssalter blir fremstilt fra aminer som har tilstrekkelig basisitet til å danne et stabilt salt og inkluderer fortrinnsvis de aminer som ofte anvendes i medisinsk kjemi på grunn av deres lave toksisitet og aksep-tabilitet for medisinsk bruk. Eksempler på baseaddisjonssalter inkluderer ammoniakk, etylendiamin, N-metyl-glukamin, lysin, arginin, ornitin, kolin, N,N'-dibenzyl-etylendiamin, klorprokain, dietanolamin, prokain, N-benzyl-fenetylamin, dietylamin, piperazin, tris(hydroksymetyl)-aminometan, tetrametylammoniumhydroksid, trietylamin, dibenzylamin, efenamin, dehydroabietylamin, N-etylpiperidin, benzylamin, tetrametylammonium, tetraetylammonium, metylamin, dimetylamin, trimetylamin, etylamin, basiske aminosyrer, f.eks. lysin og arginin og dicykloheksylamin og lignende.

Som anvendt her, angir "mellom [...]-[...]" et inklusivt område.

I henhold til et foretrukket aspekt, er Ri, R2, Riaog R2auavhengig valgt fra gruppen bestående av H og halogen, halogen er fortrinnsvis F.

Fortrinnsvis, er én av Ri, R2og/eller Ria, R2aH og den andre er F. Fluor-atomet kan være lokalisert på orto-, meta-, parastilling, parastillingen er foretrukket.

Fortrinnsvis, er n 1.

Mest foretrukket, er sulfoksideter fremstilt ved den nye prosessen sulfoksider med formel (I) hvor Y er CN eller Y er -C(=0)X.

Fortrinnsvis, er X -NR3R4, -OH, -OR5, mer foretrukket -NR3R4og mest foretrukket -NH2eller -NHOH.

Fortrinnsvis, er R5alkyl eller aralkyl. Foretrukken R5gruppe inkluderer spesielt metyl, etyl, i-propyl, benzyl og tolyl.

Mest foretrukket, er sulfoksidet fremstilt ved den nye metoden modafinil, som svarer til sulfoksidet med formel (I), hvor n er 1, Ri, R2, Riaog R2aer H og Y er-C(=0)XmedX = NH2.

Som anvendt her, refererer "modafininsyre" også kalt "difenylmetylsulfinyl-eddiksyre", til forbindelsen med formel (I), hvor n er 1, Ri, R2, Riaog R2aer H og X er OH.

Som anvendt her, refererer en "ester av modafininsyre" til en forbindelse med formel (I), hvor n er 1, Ri, R2, Riaog R2aer H og X er-OR5.

Trinn a)

Oksidasjonsreaksjonen utføres i et organisk løsemiddel. Overraskende, er løsemidlet ikke så essensielt for enantioselektiviteten av oksidasjonen, ifølge oppfinnelsen. Løsemidlet kan således velges med hensyn til egnede betingelser fra et industrielt synspunkt, så vel som miljømessige aspekter. Egnede organiske løse-midler er spesielt toluen, etylacetat, tetrahydrofuran, acetonitril, aceton og metylenklorid og kan lett bestemmes av fagfolk på området. Fra et miljømessig synspunkt, er ikke-klorerte løsemidler foretrukket. I denne sammenhengen, er etylacetat og toluen spesielt foretrukket.

Fremstilling av det metall chirale ligand kompleks

Det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt fra en chiral ligand og en metallforbindelse.

Metallforbindelsen er fortrinnsvis en titan-, en zirkonium-, en vanadium- eller en manganforbindelse og mer foretrukket en titanforbindelse.

Derfor er foretrukne metall chirale ligand komplekser spesielt titan, zirkonium, vanadium eller mangan chirale ligand komplekser, mer foretrukket et titan chiralt ligand kompleks.

Titanforbindelsen er generelt en titan (IV) forbindelse, fortrinnsvis et titan (IV) alkoksid, så som, spesielt, titan (IV) isopropoksid eller propoksid.

Den chirale ligand er en chiral forbindelse som er i stand til å reagere med titanforbindelsen. Slike forbindelser er fortrinnsvis valgt fra hydroksysubstituerte forbindelser, som fortrinnsvis har mer enn én hydroksygruppe. Således, er den chirale liganden fortrinnsvis en chiral alkohol, så som en C2-symmetrisk chiral diol eller en C3-symmetrisk chiral triol. Den chirale alkohol kan være forgrenet eller uforgrenet alkylalkohol eller en aromatisk alkohol.

Foretrukne chirale ligander er binaftol, mandelsyre, hydrobenzoin, estere av vinsyre, så som (+)-dialkyl-L-tartrat eller (-)-dialkyl-D-tartrat, fortrinnsvis (+)-di(CrC4)alkyl-L-tartrat eller (-)-di(Ci-C4)alkyl-D-tartrat, spesielt (+)-dimetyl-L-tartrat eller (-)-dimetyl-D-tartrat, (+)-dietyl-L-tartrat eller (-)-d iety I - D-ta rtrat, (+)-diisopropyl-L-tartrat eller (-)-diisopropyl-D-tartrat, (+)-dibutyl-L-tartrat eller (-)-dibutyl-D-tartrat og (+)-ditertbutyl-L-tartrat eller (-)-ditertbutyl-D-tartrat. Spesielt foretrukket er (+)-dietyl-L-tartrat og (-)-dietyl-D-tartrat.

Foretrukne chirale ligander inkluderer også C3-symmetriske trialkanolami-ner, spesielt med formel (1):

hvor R er en lavere alkyl eller aryl, som for eksempel metyl, t-butyl og fenyl. Foretrukne chirale ligander inkluderer også Schiff base med den generelle formel (2a) eller (2b): hvor R er like og representerer en lavere alkyl eller aryl, så som metyl eller fenyl eller er bundet sammen for å danne en cykloalkylgruppe så som cykloheksyl; R' er en lavere alkyl eller alkoksy;

hvor R er en lavere alkyl eller NO2;

R' er en lavere alkyl eller alkoksy.

Disse Schiff baser kan danne et chiralt ligand kompleks med metallet, kjent som chiral (salen)-metallkompleks.

Foretrukne eksempler på metall chirale ligand komplekser er C2-symmetris-ke dioler eller C3-symmetriske trialkanolamin titan (IV) komplekser, C3-symmetris-ke trialkanolamin zirkonium (IV) komplekser, chirale (salen) mangan (III) komplekser, chirale (salen) vanadium (IV) komplekser, spesielt de beskrevet i Fernandez et al., American Chemical Society, 2002, A-BC.

Spesielt foretrukne metall chirale ligand komplekser er titan chirale diol komplekser og mest foretrukket dietyltartrat titan (IV) komplekser.

Støkiometrien av det metall chirale ligand kompleks kan variere og er ikke kritisk for oppfinnelsen.

Spesielt, kan forholdet av den chirale ligand med hensyn til metallforbindelsen variere fra 1 til 4 ekvivalenter og er fortrinnsvis 2 ekvivalenter.

I henhold til et foretrukket aspekt av oppfinnelsen, omfatter fremstillingen av det metall chirale kompleks videre vann. Det er faktisk funnet at nærværet av vann i det metall chirale ligand kompleks ytterligere forbedrer enantioselektiviteten av reaksjonen.

Mengden vann involvert i det metall chirale ligand kompleks kan variere fra 0,1 til 1 ekvivalent med hensyn til titanforbindelsen. I en spesielt foretrukket utførelsesform, spenner mengden vann fra 0,4 til 0,8 ekvivalent med hensyn til metallforbindelsen.

Mengden av det metall chirale ligand kompleks anvendt ved fremgangsmåten er ikke kritisk. Det har imidlertid blitt funnet fordelaktig å anvende mindre enn 0,50 ekvivalent med hensyn til det pro-chirale sulfid, spesielt 0,05-0,30 ekvivalent og mest foretrukket 0,1-0,30 ekvivalent. Overraskende, kan selv meget lave mengder kompleks, så som for eksempel 0,05 ekvivalent anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen med utmerkede resultater.

Det metall chirale ligand kompleks kan fremstilles i nærvær av det pro-chirale sulfid eller før det pro-chirale sulfid blir satt til reaksjonsbeholderen.

I henhold til én foretrukket utførelsesform, blir fremstillingen av det metall chirale ligand kompleks utført i nærvær av det pro-chirale sulfid, dvs. det pro-chirale sulfid blir fylt i reaksjonsbeholderen før komponentene anvendt for fremstilling av det chirale komplekset blir innført.

Reaksjonstiden av det metall chirale ligand kompleks avhenger av temperaturen.

Det har faktisk blitt funnet at reaksjonskinetikken av det metall chirale ligand kompleks forekommer å avhenge av koplingstemperaturen og reaksjonstiden. Således, jo høyere temperaturen er, jo lavere er reaksjonstiden. Omvendt, jo lavere temperaturen er, jo lengre er reaksjonstiden.

Som et eksempel, ved en forhøyet temperatur, som slik den anvendes her betyr en temperatur mellom 20-70°C, fortrinnsvis på omkring 40-60°C, mest foretrukket på omkring 50-55°C, er mindre enn to timer generelt tilstrekkelig til å danne det metall chirale ligand kompleks. Som et eksempel, ved 55°C, kan det metall chirale ligand kompleks dannes i løpet av omkring 50 minutter. Ved en lavere temperatur, så som ved 25°C, kan det metall chirale ligand kompleks dannes i løpet av omkring 24 timer.

Innføring aven base

Den asymmetriske oksidasjon ifølge oppfinnelsen utføres i nærvær av en base.

Enantioselektiviteten av reaksjonen blir faktisk overraskende forbedret når en base er til stede under oksidasjon. Enantioselektiviteter på mer enn 99% kan således observeres. Rekkefølgen for innføring av basen er ikke kritisk, forutsatt at den tilsettes før oksidasjonsmidlet. Basen kan innføres før eller etter det pro-chirale sulfid og, fortrinnsvis etter at det metall chirale ligand kompleks er dannet.

Fortrinnsvis, blir basen innført etter at det metall chirale ligand kompleks er dannet og etter at det pro-chirale sulfid er tilsatt.

I en annen foretrukket utførelsesform, blir basen brakt i kontakt med det metall chirale ligand kompleks og det pro-chirale sulfid i noen få minutter, fortrinnsvis i minst 3 minutter før tilsetning av oksidanten for å øke enantioselektiviteten.

I henhold til en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen, blir basen inn-ført ved temperaturen som oksidasjonsreaksjonen utføres ved, heretter kalt "oksi-dasjonstemperatur".

Basen skulle være løselig i reaksjonsblandingen. Fortrinnsvis, er det en organisk base, så som for eksempel et amin. Spesielt egnede baser er aminer, fortrinnsvis tertiære aminer, så som trietylamin, N,N-diisopropyletylamin, dimetyl-eta- nolamin, trietanolamin og, mest foretrukket, N,N-diisopropyl-etylamin og trietylamin.

Mengden base satt til reaksjonsblandingen skulle ikke overstige en viss verdi, fordi det kan påvirke enantioselektiviteten av reaksjonen. Spesielt, har en mengde på mindre enn 0,5 ekvivalent med hensyn til pro-chiralt sulfid, spesielt 0,05 til 0,5 ekvivalent og mest foretrukket 0,1 til 0,3 ekvivalent, vist seg å være fordelaktig.

Oksidasjon

Overraskende, krever ikke fremgangsmåten meget lave temperaturer så som -20°C, som beskrevet av Kagan og medarbeidere som essensielt for å oppnå en god enantioselektivitet. Dette trekket er spesielt interessant siden slike lave temperaturer resulterer i lange reaksjonstider.

Temperaturen vil imidlertid velges for å unngå dekomponering av reaktantene og for høye reaksjonstider.

I en foretrukket utførelsesform, blir oksidasjonsmidlet brakt i kontakt med sulfidet, det metall chirale ligand kompleks og basen ved en temperatur mellom 0-60°C, fortrinnsvis 15-40°C og mer foretrukket ved romtemperatur, det vil si mellom omkring 20-25°C.

Et egnet oksidasjonsmiddel for den asymmetriske oksidasjon kan være et hydroperoksid, fortrinnsvis hydrogenperoksid, tert-butylhydroperoksid eller kumen hydroperoksid og mest foretrukket den sistnevnte.

Oksidasjonsmidlet etterlates i kontakt med de andre reaktanter i en tilstrekkelig periode til å oppnå tilfredsstillende omdannelsesforhold, men ikke for lang for å ikke påvirke renheten og enantioselektiviteten av det oppnådde produktet.

I en foretrukket utførelsesform, blir oksidasjonsmidlet etterlatt i kontakt med de andre reaktantene i omkring 30 minutter til 3 timer.

Mengden av oksidasjonsmidlet er ikke kritisk med hensyn til enantioselektiviteten av reaksjonen. Imidlertid, kan en for høy mengde oksidasjonsmiddel påvirke renheten av produktet oppnådd ved å favorisere dannelsen av sulfon.

En mengde oksidasjonsmiddel på mindre enn 2 ekvivalenter i forhold til mengden sulfidamid er generelt foretrukket og en spesielt foretrukket mengde er 0,8 til 1,2 ekvivalenter og mer foretrukket 1,0 ekvivalent.

Trinn b)

Sulfoksidet dannet under oksidasjonsreaksjonen kan isoleres i henhold til konvensjonelle metoder.

Således, som beskrevet i litteraturen, kan reaksjonsblandingen behandles med vann eller en vandig natriumhydroksidløsning, som resulterer i dannelsen av en gel som inneholder metallsalter. Denne gelen kan filtreres fra og vaskes grun-dig med et organisk løsemiddel. Filtratet kan ekstraheres med et organisk løse-middel. Det kan også krystalliseres i et organisk eller vandig løsemiddel for å oppnå de ønskede enantiomer.

I henhold til et fordelaktig aspekt av oppfinnelsen, danner det oppnådde sulfoksid et bunnfall som kan isoleres direkte ved filtrering og eventuelt vaskes med vann eller et organisk løsemiddel så som etylacetat, toluen, etanol, metylenklorid. Fordelaktig, er bunnfallet en krystallinsk og meget ren form. Metoden unn-går derfor fordelaktig tungvinne påfølgende behandlinger nevnt over.

Trinn c)

I henhold til en foretrukken utførelsesform, omfatter metoden videre et trinn

c) med krystallisering av det isolerte produkt oppnådd i trinn b).

Slik krystalliseringstrinn kan være anvendelig for å forbedre renheten av det

isolerte produkt og/eller for å produsere en ønsket polymorf form og/eller for å forbedre det enantiomere overskudd av den målsøkte enantiomer og/eller for å oppnå partier med en spesifikk partikkelstørrelse.

I denne sammenheng, kan det gjøres referanse til WO 2004/060858 hvor polymorfe former av modafinilenantiomerer ble beskrevet. Som et eksempel, kan

(-)-modafinil oppnådd under form II omdannes til form I ved et krystalliseringstrinn

c), formene I og II er som definert i WO 2004/060858.

Krystalliseringen kan utføres i organiske løsemidler eventuelt i blanding

med vann. Egnet organisk løsemiddel er spesielt alkoholer, ketoner, estere, etere, klorerte løsemidler, polare og aprotiske løsemidler og blandinger derav eller blanding med vann.

Eksempler på alkoholer inkluderer metanol, etanol, propanol, isopropylalko-hol, tert-butanol, 2 metyl-1-butanol, benzylalkohol.

Blant de klorerte løsemidler, kan diklormetan nevnes.

Blant ketonene, kan aceton, metyletylketon, 2 pentanon, cykloheksanon nevnes.

Blant eterne, kan tetrahydrofuran, dioksan, nevnes.

Andre egnede løsemidler kan lett bestemmes av fagfolk på området.

Det har overraskende blitt funnet at nærværet av vann i krystalliseringsløse-midlet tillater å nå et forbedret enantiomert overskudd og renhet. I tillegg, produ-serer et krystalliseringstrinn ved anvendelse av en organisk løsemiddel/vann blanding en polymorf form I og tillater fordelaktig å redusere volumet av organisk løse-middel anvendt ved fremgangsmåten.

Således, er foretrukne krystalliseringsløsemidler alkoholiske løsemidler og blandinger av organiske løsemidler med vann, mer foretrukket er blandinger av organiske løsemidler med vann, mest foretrukket er organisk løsemiddel blandet med opp til 40% vann. Det er spesielt foretrukket blandinger av organiske løse-midler med opp til 25% av vann.

Produktet oppnådd i trinn b) kan hvis nødvendig også videre bli enantiomert anriket. Slike metoder er kjent på området og inkluderer spesielt preferensiell krystallisering.

Således i en spesiell utførelsesform av oppfinnelsen, omfatter metoden videre et trinn med preferensiell krystallisering for å forbedre det enantiomere overskudd.

En slik metode for optisk spalting ved preferensiell krystallisering av (±)modafininsyre har blitt beskrevet i den franske patentsøknad WO 2004/060858.

Den oppnådde enantiomer kan videre prosesseres for å produsere partier med en spesifikk partikkelstørrelse. Konvensjonelle metoder som oppmaling, si-ling, mikronisering, pulverisering, separering etter vekt eller etter tetthet er kjent av fagfolk på området. En passende metode for fremstilling av partier av modafinil med bundet definert partikkeldiameterområde er spesielt beskrevet i WO 2004/006905.

Enantiomerene av sulfoksidforbindelsene med formel (I), hvor Y er-C(=0)X og X er -OH eller X er -OR5, kan omdannes til deres tilsvarende amid, det vil si en sulfoksidforbindelse med formel (I) hvor X = -NH2.

Enantiomerene av modafininsyre eller esteren derav oppnådd ved metoden over kan videre omdannes til de tilsvarende amid, det vil si modafinil enantiomerer.

Således, i henhold til en spesiell utførelsesform, kan estere av modafinin-syreenantiomerer omdannes til de tilsvarende modafinilenantiomerer ved en amideringsreaksjon, spesielt med ammoniakk.

Således, kan modafininsyre omdannes til modafinil ved:

forestring av karboksylsyrefunksjonen ved hvilken som helst egnet metode så som for eksempel, ved omsetning med en lavere alkylalkohol, i nærvær av dimetylsulfat. Den oppnådde tilsvarende ester kan deretter transformeres ved

amidering av den resulterende ester ved hvilken som helst egnet metode, spesielt i nærvær av ammoniakk.

Slike metoder er beskrevet spesielt i US Patent nr. 4.927.855.

I henhold til en annen spesiell utførelsesform, kan enantiomerene av sulfoksidforbindelsene med formel (I) hvor Y er CN omdannes til deres tilsvarende amid, det vil si en sulfoksidforbindelse med formel (I) hvor Y er C(=0)X, X er NH2.

Denne omdannelsen kan realiseres ved hvilken som helst egnet metode kjent på området. Eksempler på slike egnede metoder er spesielt oksidasjon eller hydrolyse av nitrilgruppen, for eksempel, ved katalytisk faseoverføring med perok-sider eller ved basisk eller sur hydrolyse med en passende uorganisk base eller syre i milde forsøksbetingelser.

Således, kan de ønskede enantiomer av modafinil fremstilles fra difenyl-metylsulfinylacetonitrilenantiomerer, for eksempel ved oksidasjon med hydrogenperoksid i nærvær av tetrabutylammonium hydrogensulfat i alkaliske betingelser eller også ved direkte basisk eller sur hydrolyse.

I henhold til en annen utførelsesform, implementerer metoden et sulfid med formel (II), hvor Y = C(=0)X, X er NHOH, som kan fremstilles i henhold til hvilken som helst egnet metode kjent på området og spesielt metoden beskrevet i US 4.098.824.

I henhold til en annen utførelsesform, implementerer metoden et sulfid med formel (Ila) hvor Y er C(=0)X og X er NH2.

Fremstilling av sulfider med formel ( II)

Sulfider med formel (II) kan fremstilles ved hvilken som helst egnet metode kjent på området.

Eksempelvis, kan sulfider med formel (Ila) fremstilles fra det tilsvarende sulfid med formel (Mb) hvor Y er C(=0)X og X er OR5.

Sulfidet med formel (Mb) kan fremstilles fra en passende substituert benzhydrol:

I henhold til en foretrukken utførelsesform, er sulfidet med formel (Ila) sulfidet hvor Ri, Ria, R2, R2aer H, n er 1, slik kalt difenylmetyltioacetamid, som kan fremstilles fra sulfidester med formel (Mb), hvor R5er alkyl, fortrinnsvis (CrC4)alkyl, spesielt metyl, slik kalt metyldifenylmetyltioacetat (MDMTA).

Slik sulfidester med formel (Mb) og spesielt MDMTA kan fremstilles fra benzhydrol.

I en foretrukket utførelsesform, blir MDMTA fremstilt i henhold til metoden som omfatter trinnene av å: a1) omdanne benzhydrol til benzhydrylkarboksylat, og b1) omdanne benzhydrylkarboksylat til MDMTA.

Disse trinn a1) og b1) kan utføres ved hvilken som helst passende metode, fortrinnsvis blir trinn a1) og b1) utført i henhold til metoden beskrevet i WO 2004/063149.

Som et eksempel, kan modafinilenantiomerer fremstilles i henhold til de føl-gende reaksjonstrinn:

Andre ruter for fremstilling av difenylmetyltioacetamid kan anvendes.

Eksempelvis, kan difenylmetyltioacetamid også kalt benzhydryltioacetamid, fremstilles fra benzhydrol i henhold til en fremgangsmåte som omfatter: (1) omsette benzhydrol med en egnet syre og tiourinstoff for å danne et S-benzhydryltiouroniumsalt; (2) omsette S-benzhydryltiouroniumsaltet med en egnet base for å danne benzhydryltiol; (3) omsette benzhydryltiolet med kloracetamid for å danne 2-(benzhydryltio)acetamid.

Denne prosessen er illustrert ved skjema 1.

Alternativt, kan difenylmetyltioacetamid fremstilles ved fremgangsmåten som omfatter trinnene av å: (1) omdanne hydroksylgruppen i benzhydrol til en utgående gruppe; (2) omdanne det oppnådde produkt direkte til difenylmetyltioacetamid, eller,

til alkyl difenylmetyltioacetat og deretter til difenylmetyltioacetamid.

Denne metoden er illustrert ved skjema 2:

Under betegnelsene "utgående gruppe" forstås hvilken som helst gruppe som lett kan fjernes ved en nukleofil reaktant. Utgående grupper kan velges fra gruppen bestående av halogenatomer, så som klor- og brom-radikaler eller sulfo-nylgrupper, så som metansulfonyl- eller p-toluensulfonyl-radikaler eller acetatradi-kaler.

Det første trinn i denne prosessen kan realiseres ved hvilke som helst metoder kjent fra fagfolk på området.

Som et eksempel, kan hydroksylgruppen i benzhydrol omdannes til klor-eller brom-radikal ved omsetning av benzhydrol med tionylklorid eller tionylbromid.

Som et eksempel, kan hydroksylgruppen av benzhydrol omdannes til me-tansulfonatgruppe eller til p-toluensulfonatgruppe ved omsetning av benzhydrol henholdsvis med metansulfonylklorid eller p-toluensulfonylklorid.

Som et eksempel, kan hydroksylgruppen med benzhydrol omdannes til et acetatradikal ved omsetning av benzhydrol med acetylklorid eller eddiksyreanhyd-rid.

Som et ytterligere alternativ, kan difenylmetyltioacetamid fremstilles ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene av å: omsette benzhydrol med alkyltioglykolat i nærvær av en Lewis-syre

og,

omsette alkyldifenylmetyltioacetatet oppnådd med ammoniakk, som

illustrert ved skjema 3.

Fortrinnsvis, velges Lewis-syren fra ZnCb, ZnBr2, Zn^. Difenylmetyltioacetamid kan også fremstilles fra benzhydryltiol.

I det tilfelle, fremstilles difenylmetyltioacetamid ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene av å:

(1) omsette benzhydryltiol med alkylkloracetat og,

(2) omsette det oppnådde alkyldifenylmetyltioacetat med ammoniakk. Fremgangsmåten er illustrert ved skjema 4:

En annen mulighet er for å fremstille difenylmetyltioacetamid ved en fremgangsmåte som omfatter trinnene av å:

(1) omsette benzhydryltiol med kloracetonitril og

(2) oksidere eller hydrolysere den oppnådde difenylmetyltioacetonitril til

d if enyl metyltioacetam id.

Denne prosessen er illustrert ved skjema 5.

I henhold til en annen prosess, kan difenylmetyltioacetamid fremstilles ved fremgangsmåten som omfatter trinnene av å: (1) omsette benzhydryltiol med en base, så som kaliumhydroksid; (2) omsette det oppnådde produkt med et metylenhalogenid; (3) omsette det oppnådde produkt med et cyanidsalt; (4) oksidere eller hydrolysere det oppnådde difenylmetyltioacetonitril til

difenylmetyltioacetamid.

Denne ruten er illustrert ved skjema 6:

Til slutt, kan difenylmetyltioacetamid fremstilles fra difenylmetyl-tioeddiksyre ved fremgangsmåten som omfatter å: (1) omsette difenylmetyltioeddiksyre med et halogeneringsmiddel så som tionylklorid eller en karboksylsyre aktiverende middel og

(2) omsette det oppnådde produktet med NH3.

Denne ruten er illustrert ved skjema 7.

Til slutt, kan difenylmetyltioeddiksyre fremstilles spesielt i henhold til ruten i skjema 1 til 6.

Forøvrig er oppfinnelsen beskrevet i kravene og er illustrert mer i detalj ved de følgende eksempler.

EKSEMPLER

Materiale og metoder

Bestemmelse av det enantiomere overskudd i eksemplene og sammenligningseksemplene

Den enantiomere overskuddsverdi i hvert eksempel gitt over gir en indika-sjon på de relative mengder oppnådd av hver enantiomer. Verdien er definert som forskjellen mellom de relative prosentdeler for de to enantiomerene.

Den enantiomere sammensetning av det oppnådde sulfoksid har blitt bestemt ved chiral høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) under de følgende betingelser:

Kolonne: AGP (150x4,0 mm; 5 um)

Ovnstemperatur: 40°C

Elueringsmiddel: natriumacetat + 0,5% n-butanol

Strøm: 0,9 ml/min

Bølgelengde: DAD X = 230 nm

Som et eksempel:

- Retensjonstid for (-)-2-[(difenyl)metylsulfinyl]acetamidet: 6,5 min.

- Retensjonstid for (+)-2-[(difenyl)metylsulfinyl]acetamidet: 8,3 min.

eller,

Kolonne: chiralpak AS (250x4,6 mm)

Ovnstemperatur: 40°C

Elueringsmiddel: isopropanol/etanol 85/15

Strøm: 0,45 ml/min

Bølgelengde: 222 nm

Som et eksempel:

- Retensjonstid for (-)-2-[(difenyl)metylsulfinyl]acetamidet: 27,2 min.

- Retensjonstid for (+)-2-[(difenyl)metylsulfinyl]acetamidet: 14,6 min.

Bestemmelse av renheten i eksemplene og sammenligningseksemplene

Renhetsverdien i hvert eksempel er definert som forholdet av mengden enantiomerer oppnådd etter filtrering med hensyn til totalmengden av produkter til stede. Studerte urenheter målt var hovedsakelig den uendrede opphavsforbindel-sen (pro-chiralt sulfid) og sulfonet som resulterer fra en overoksidasjon i løpet av prosessen, potensielle nedbrytningsprodukter, mellomprodukter av syntesen av det pro-chirale sulfid.

Renheten av det oppnådde sulfoksid har blitt bestemt ved høyytelsesvæs-kekromatografi (HPLC) under de følgende betingelser: Kolonne: Zorbax RX C8 (150x4,6 mm; 5 um) eller Zorbax Eclipse XDB C8

(150x4,6 mm; 5 um)

Ovnstemperatur: 25°C

Elueringsmiddel: A = vann + 0,1 % trifluoreddiksyre

B = nitrilacetat + 0,1% trifluoreddiksyre

med en gradient av 90% A til 100% B i løpet av 20 minutter

Strøm: 1 ml/min

Bølgelengde: DAD X = 230 nm (kolonne Zorbax RX C8) 220 nm (kolonne Zorbax Eclipse XDB C8)

Som et eksempel (kolonne Zorbax RX C8):

- Retensjonstid for 2-[(difenyl)metylsulfinyl]acetamidet: 8,8 min.

- Retensjonstid for 2-[(difenyl)metyltio]acetamidet: 11,8 min.

- Retensjonstid for 2-[(difenyl)metylsulfonyl]acetamidet: 10,5 min.

EKSEMPLER 1 til 16

Asymmetrisk syntese av (-)- 2-( difenvlmetvl) sulfinvlacetamid

Generell prosedyre for eksempler 1 til 16:

Difenylmetyltioacetamid (7,70 g; 0,03 mol; 1,0 ekv) ble oppløst i løsemidlet (77 ml; 10 vol). Til løsningen ble det satt (S,S)-(-)-dietyl-tartrat (1,23 g; 0,006 mol; 0,2 ekv) og titan (IV) tetraisopropoksid (0,85 g; 0,88 ml; 0,003 mol; 0,1 ekv) og vann (27 jlxI minus summen av vann til stede i reaktanter og løsemiddel som alle-rede er innført; 0,0015 mol; 0,05 ekv) ved 55°C. I disse betingelsene, har det resulterende chirale titankompleks støkiometrien (DET/Ti(OiPr)4/H20: 2/1/0,5) og svarer til 0,1 ekv med hensyn til difenylmetyltioacetamid. Omrøring ble opprettholdt ved 55°C i løpet av 50 minutter.

Etter avkjøling til romtemperatur (25°C), ble diisopropyletylamin (0,39 g; 0,52 ml; 0,003 mol; 0,1 ekv) og kumen hydroperoksid (4,55 g; 5,0 ml; 0,03 mol; 1,0 ekv) satt til blandingen.

Etter kontakt i løpet av omkring en time, blir det dannede bunnfall isolert ved filtrering.

Alle de følgende forsøk ble utført i henhold til betingelsene ifølge den generelle prosedyre, ved modifikasjon av parametere som angitt i tabeller 1-17.

Eksempel 1: Innvirkning av forholdet av det titan chirale kompleks med hensyn til difenylmetyltioacetamidet på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

I dette forsøket, ble forholdet av det titan chirale kompleks med hensyn til difenylmetyltioacetamidet variert fra 0,05 til 0,3 ekvivalent, støkiometrien av det chirale titankompleks DET/Ti(0-iPr)4/vann: 2/1/0,4 opprettholdes konstant, alle de andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over. Forsøk ble utført i toluen.

I forsøk 1 til 4, var enantioselektiviteten lik eller bedre enn 92% og øket opp til mer enn 99,5 med mengden av titan chiralt ligand kompleks involvert i reaksjonsblandingen. Renheten var bedre enn 99% bortsett fra for det laveste forhold titan chiralt ligand kompleks/difenylmetyltioacetamid. Utbytter var bedre enn eller lik 88,4%.

Eksempel 2: Innvirkning av mengden vann på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

I dette forsøket, ble mengden vann variert med hensyn til titan tetraisopro-poksidet fra 0 til 1 ekvivalent, alle andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over. Spesielt, ble forholdet av det titan chirale ligand komplekset opprettholdt ved 0,1 ekvivalent med hensyn til difenylmetyltioacetamidet. Forsøk ble utført i toluen.

Disse resultatene viste at mengden vann hadde en effekt på enantioselektiviteten av reaksjonen. Således, ble de beste enantioselektiviteter oppnådd når en vannmengde anvendt omfattet mellom 0,4 og 0,8 ekvivalent. I motsatt fall, faller enantioselektiviteten, spesielt i fravær av vann. En renhet bedre enn eller lik 99% og høye utbytter (88% - 92%) ble oppnådd.

Eksempel 3: Innvirkning av naturen av løsemidlet på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Som angitt i tabell 3, ble forsøk utført i forskjellige løsemidler, betingelsene er de samme som i den generelle prosedyre over.

I alle forsøk, ble sulfoksidamidet oppnådd med en høy enantioselektivitet

(E.e. lik eller bedre enn 99%) så vel som med en høy renhet (renhet lik eller bedre enn 98,8%), bortsett fra når metylenklorid anvendes som løsemiddel. I denne for-søksbetingelsen var enantioselektiviteten litt lavere men er, ikke desto mindre, lik 98%.

Eksempel 4: Innvirkning av naturen av basen på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Basene N,N-diisopropyletylamin og trietylamin ble sammenlignet med hensyn til enantioselektiviteten, renheten og utbyttet oppnådd enten i toluen eller i etylacetat som løsemiddel. De andre parametere ble opprettholdt som definert i den generelle prosedyre.

Høye enantioselektiviteter og utbytter ble oppnådd som rapportert i tabell 4. I etylacetat, ble høyere enantioselektiviteter (> 99%) og lavere utbytter (73,5%-79,2%) oppnådd med trietylamin og diisopropyletylamin. I motsatt fall, i nærvær av diisopropyletylamin og trietylamin ble lavere enantioselektiviteter (93-94%) men høyere utbytter (rundt 90,3%-92%) observert i toluen.

Renhetsnivået var lignende i begge løsemidler (bedre enn 99% eller 99,5%) når de to basene ble satt til reaksjonsmediet.

Eksempel 5: Innvirkning av mengden base på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Forholdet av base ble variert fra 0 til 0,2 ekvivalent med hensyn til difenylmetyltioacetamid.

I fravær av base, var reaksjonshastigheten langsom og enantioselektiviteten var svak (66% - 74% område).

Reaksjonshastigheten øket med tilsetning av en base i reaksjonsblandingen. Enantioselektiviteten var meget høy når 0,1 ekvivalent trietylamin ble satt til reaksjonsblandingen og etylacetat anvendt som løsemiddel. Det kan bemerkes at enantioselektiviteten ble svakt redusert når mengden anvendt base ble øket opp til 0,2 ekvivalent.

Mengden base har bare en liten effekt på renheten som alltid forble bedre enn 99%.

I tillegg, var kontakttiden mellom katalysatoren og basen en faktor som øker enantioselektiviteten. En kontakttid på minst 3 minutter mellom katalysatoren og basen øket det enantiomere overskudd med omkring 5%. Som et eksempel øket det enantiomere overskudd fra 94,1% (ingen kontakttid) til 99,5% (kontakttid på 3 minutter).

Eksempel 6: Innvirkning av temperaturen på dannelse av det titan chirale ligand komplekset på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Det titan chirale ligand komplekset DET/Ti/H20 (2/1/0,5) ble fremstilt ved en temperatur valgt i 25°C til 70°C området i henhold til prosedyren beskrevet over, løsemidlet anvendt i forsøkene er etylacetat. Den oppnådde enantioselektiviteten og renheten ble sammenlignet.

Fremstilling av det titan chirale ligand komplekset ved 25°C i løpet av 50 minutter resulterer i en lavere enantioselektivitet. Ved høyere temperatur 50°C-70°C, oppnås en meget anriket enantiomer (99% - >99,5%) og meget ren (>99,5%

- 99,9%) form av sulfoksidet.

Eksempel 7: Innvirkning av tiden for dannelse av det chirale ligand titan kompleks på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Tiden for dannelse av det titan chirale ligand komplekset ble variert fra 10 minutter til 50 minutter i etylacetat som løsemiddel, de andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over.

En tid for dannelse på 50 minutter er nødvendig og tilstrekkelig til å oppnå en enantioselektivitet nær bedre enn 99% så vel som en renhet bedre enn eller lik 99,5%.

Som angitt i tabell 8 som viser resultatene av forsøk utført ved 25°C, var en forlenget reaksjonstid på minst 24 timer nødvendig for å danne det titan chirale ligand komplekset og for å oppnå en bedre enantioselektivitet.

Eksempel 8: Innvirkning av temperaturen ved oksidasionsreaksionen på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Oksidasjonstrinnet, som svarer til innføringen av oksidasjonsmidlet, ble ut-ført ved en temperatur valgt fra 0°C til 55°C i etylacetat som løsemiddel, de andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over.

Alle forsøksbetingelser fører til høye enantiomere overskudd og høye ren-heter, i henholdsvis 94,3% - 99,7% området og i 97,8% - 99,7% området.

Ved en temperatur på 55°C, ble det enantiomere overskudd svakt redusert med omkring 5% fra 99,5% til 94,3%. Sulfoksidet ble produsert med et høyere utbytte (81,8%) men med en svakt lavere renhet (97,8%).

Eksempel 9: Innvirkning av tilsetningstiden av oksidasjonsmidlet på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Påvirkningen av tilsetningstid for oksidasjonsmidlet på enantioselektiviteten av reaksjonen ble testet. Slik, ble kumen hydroperoksid (CuOOH) tilsatt etter enten 5 eller 40 minutter (i dette forsøket, ble oksidanten fortynnet i etylacetat), de andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over og reaksjonen utføres i etylacetat.

Tilsetningstiden for oksidasjonsmidlet hadde ikke en betydelig innvirkning på enantioselektiviteten eller renheten.

Eksempel 10: Innvirkning av naturen av den chirale ligand på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Tabell 11 rapporterer chirale ligander og løsemidlene analysert, de andre parametere er som definert i den generelle prosedyre over.

I de valgte forsøksbetingelsene, ble det oppnådd en enantioselektivitet lik 92,5% eller i 98 - >99,5% området og en renhet i 99,2 - >99,5% området når det anvendes dietyltartrat eller diisopropyl tartrat som chirale ligander.

Eksempel 11: Innvirkning av rekkefølgen og temperaturen for innføring av reagenser på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

De følgende forsøk ble utført i etylacetat. Mengder anvendt var som definert i den generelle protokoll over.

Reagensenes innføringsrekkefølge og temperatur påvirket bare svakt enantioselektiviteten (98,6-99,6% område) og renheten (99,4-99,8% område) av den asymmetriske oksidasjon av det studerte sulfidamidet, forutsatt at trietylaminet ble tilsatt før oksidanten.

Eksempel 12: Innvirkning av kontakttiden av oksidanten i reaksionsblandingen på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

Forsøket ble utført i henhold til den generelle prosedyre i etylacetat som lø-semiddel. Kontakttiden mellom oksidanten og reaksjonsblandingen ble studert ved romtemperatur.

Det globale utbytte av reaksjonen var 76,8%. Kontakttiden mellom oksidanten og andre reagenser innvirker svakt på enantioselektiviteten av reaksjonen som blir svakt redusert med tid selv om den forblir akseptabel (> 94%).

Renheten forblir høy (øker fra 99,66% til 99,85%) med tid. Nivåene av sulfonamid øket svakt fra 0,04% til 0,1% over en 48 timers periode mens sulfidamidet avtok fra 0,28% til 0,1% med tid. De beste forhold av enantioselektivitet over renhet ble oppnådd innen 3 timer etter oksidantinnføringen i reaksjonsblandingen.

Eksempel 13: Innvirkning av mengden oksidant på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

I den generelle eksperimentelle prosedyre definert over, ble mengden oksidant variert mellom 0,9 og 2 ekvivalenter med hensyn til mengden sulfidamid tatt som 1 ekvivalent. Det anvendte løsemidlet var etylacetat.

Resultater rapportert i tabell 14 viste at enantioselektiviteten av reaksjonen var høy, den er lik eller bedre enn 99,2%. Renheten var også høy, og er, spesielt, lik 99,87% når 1 og 1,1 ekvivalent oksidant med hensyn til sulfidamidet (1 ekvivalent) ble tilsatt i reaksjonsblandingen. For 1 ekvivalent oksidant, var prosentande-len sulfon detektert så lav som 0,02%. Mengden sulfid var under deteksjonsgren-sen for 1,1 til 2 ekvivalenter oksidant.

Eksempel 14: Innvirkning av mengden av chiral ligand på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

I den generelle eksperimentelle protokoll definert over, ble mengden chiral ligand [(S,S)-(-)dietyltartrat] variert mellom 1 og 2 ekvivalenter med hensyn til mengden titan isopropoksid tatt som 1 ekvivalent i det chirale ligand titan kompleks. Det anvendte løsemidlet var etylacetat.

En enantioselektivitet nær 95% eller høyere enn 99% og en renhet bedre enn 99% ble oppnådd for en chiral ligand titan kompleks støkiometri i 1,5/1/0,5 - 2/1/0,5 området.

Eksempel 15: Reproduserbarhet av den asymmetriske oksidasionsreaksion

Reproduserbarheten av den asymmetriske oksidasjonsreaksjon av difenylmetyl-tioacetamidet som definert i den generelle protokoll over ble analysert gjentatte ganger i fire separat forsøk i etylacetat anvendt som løsemiddel.

Som vist i tabell 16, er reproduserbarheten av resultatene høy. Enantioselektiviteten ble gjentatte ganger funnet bedre enn eller lik 99,6% og renheten bedre enn eller lik 99,8%. Nivåene av urenheter var meget lave med bare målbare nivåer av sulfonamidet i 0,02-0,09% området og av den gjenværende opphavsfor-bindelse sulfidamid i 0,05-0,13% området. Søk for andre urenheter som for eksempel den tilsvarende sulfidsyre eller ester eller deres sulfonderivater var mislyk-ket.

Eksempel 16: Innvirkning av strukturen av pro- chirale sulfidderivater på enantioselektiviteten og renheten av den asymmetriske oksidasjon

De følgende pro-chirale sulfidderivater ble analysert i forsøksbetingelsene som definert i den generelle prosedyre over og etylacetat som løsemiddel.

Resultater indikerte at protokollen kan anvendes på forbindelsene, hvilket gir en god enantioselektivitet så høy som 92% - 99,6% i de fleste tilfeller og en god omdannelsesforhold i 94%-100% området. I tillegg kan et krystalliseringstrinn anvendes på det isolerte sluttprodukt av reaksjonen for å øke den enantiomere omdannelse og/eller renheten av de ønskede enantiomer.

Eksempel 17:

Eksempel 17 svarer til sammenligningseksemplene 1 til 3. Den generelle prosedyre anvendt for å fremstille sulfoksider var som beskrevet over:

Generell Prosedyre

Oksidasjon av sulfid i henhold til metoden beskrevet av Kagan et al. Organic Syntheses, John Wiley and Sons INC. ed., 1993; bind VIII, 464-467.

Vann (0,27 ml, 0,015 mol, 1,0 ekv) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur (20°C) til en løsning av dietyltartrat (DET) (6,19 g, 0,03 mol, 2,0 ekv) og titan (IV) isopropoksid (4,26 g, 4,43 ml, 0,015 mol, 1,0 ekv) i 125 ml vannfri metylenklorid, under nitrogen. Omrøring ble opprettholdt inntil den gule løsning ble homogen (30 min) og sulfidet (0,03 mol, 2,0 ekv) ble tilsatt. Løsningen ble avkjølt til -30°C og etterlatt i kontakt i 50 minutter ved -30°C. Deretter, ble kumen hydroperoksid (4,57 g, 5,0 ml, 0,03 mol, 2,0 ekv) tilsatt og blandingen ble holdt ved -25°C i 15 timer. Etter denne tiden, ble 5 ml vann tilsatt og løsningen ble omrørt i løpet av 1 time 30. Mediet ble filtrert på clarcel og filtratet opparbeidet avhengig av det oppnådde sulfoksidet. Som et eksempel, når sulfoksidet av difenylmetyltioeddiksyre ble dannet, ble forbindelsen ekstrahert med 3 x 100 ml en vandig løsning av K2CO3(0,6 M). De vandige fasene ble oppsamlet, filtrert på clarcel, surgjort ved tilsetning av 150 ml av en vandig løsning av saltsyre (chlorhydric acid) 4N (pH 1). Det dannede bunnfall blir filtrert på et frittet glass, renset med vann og deretter tørket i vakuum ved 35°C.

Sammenligningseksempel 1:

Enantioselektivitet av asymmetrisk oksidasjon av sulfider med formel ( II) med n = 1 i henhold til X = - NH?. - OChk - OH

Den generelle prosedyre over for sammenligningseksempler ble anvendt på difenylmetyltioacetamid, metyldifenylmetyltioacetat eller difenylmetyl-tioeddiksyre som sulfid og ved anvendelse av enten (R,R)-DET eller (S,S)-DET.

Sammenligningseksempel 2:

Innvirkning av mengden av oksidasjonsmiddel på enantioselektiviteten ved oksidasjon av difenvlmetvltioeddiksvre

Den generelle prosedyre over for sammenligningseksempler ble anvendt for difenylmetyltioeddiksyre ved å variere mengden kumen hydroperoksid fra 1 til 4 ekvivalenter.

Økningen av mengden av oksidasjonsmidlet tillater å forbedre omdannel-sesforholdet av sulfid til sulfoksid men forbedrer ikke enantioselektiviteten av reaksjonen, i henhold til Kagans prosedyre.

Sammenligningseksempel 3:

Innvirkning av støkiometrien av det titan chirale kompleks på enantioselektiviteten av oksidasjon av difenvlmetvltioeddiksvre

Den generelle prosedyre over for sammenligningseksempler ble anvendt for difenylmetyltioeddiksyre ved å variere støkiometrien av det chirale titan kompleks (S,S)-(-)-DET/Ti/H20.

Vannet er nødvendig for å oppnå en enantioselektivitet, i henhold til Kagans prosedyre.

EKSEMPLER 18 til 24

Eksemplene 18 til 23 svarer til eksempler på valgfrie omarbeidede prosesser som kan anvendes på det krystalliserte sluttprodukt som resulterer fra den asymmetriske oksidasjon og isoleres ved filtrering for enten å oppnå:

en enantiomert anriket form av den målsøkte enantiomer,

en spesifikk polymorf form av enantiomeren,

og/eller

for å oppnå en høyere grad av renhet ved å fjerne urenheter som, som eksempel, det innledende pro-chirale sulfid og/eller sulfonet.

Som anvendt heretter, refererer formene I, II og IV til de polymorfe former av (-)-modafinil beskrevet i WO 2004/060858.

Eksempel 18:

En suspensjon av (-)-modafinil enantiomert anriket (5 g; 0,018 mol) og etanol 95% (20 til 25 ml; 4 til 5 volumer) ble tilbakeløpskokt under omrøring i 5 minutter. Den oppnådde løsningen ble avkjølt først til romtemperatur (25°C) og deretter holdt ved 4°C i 1 eller 2 timer. Det krystalliserte sulfoksid ble filtrert under vakuum, vasket med kald etanol (95%) og tørket under vakuum i en ovn ved 40°C. Resultater er rapportert i tabell 21.

Som vist i tabell 21, ble det enantiomere overskudd øket ved krystallisering i en etanol/H20 (95/5) blanding. Slike behandlinger fører til (-)-modafinil polymorf form I.

Eksempel 19:

Krystallisering av (-)-modafinil enantiomert anriket ble utført i tetrahydrofuran/H20 (95/5) og aceton /H20 (95/5) blandinger i henhold til forsøksbetingelsene beskrevet i Eksempel 18.

Resultater rapportert i tabell 22 viser en økning av det enantiomere overskudd så vel som en reduksjon av det pro-chirale sulfidamid under deteksjons-grensen. Mengden sulfonamid ble også redusert.

Eksempel 20:

En suspensjon av (-)-modafinil enantiomert anriket (12,15 g; 0,044 mol) og THF (122 ml) ble langsomt oppvarmet under omrøring inntil oppløsning er fullstendig og deretter tilbakeløpskokt. Løsningen ble avkjølt med en kontrollert hastighet på -0,5°C/min til 0°C og holdt ved denne temperatur i 45 minutter. Det krystalliserte sulfoksid ble filtrert og tørket ved 40°C under vakuum. Resultater er angitt i tabell 23.

Utbytte: 77,1%

I forsøksbetingelsene beskrevet over, øket det tillagte krystalliseringstrinnet det enantiomere overskudd og den globale renhetsprosent, mens det reduserer nivåene av sulfon dannet så vel som de gjenværende ubehandlede pro-chirale sulfidamidnivåer.

Eksempel 21:

Til en 250 ml kolbe som inneholder 180 ml diklormetan, ble (-)-modafinil enantiomert anriket (10 g; 0,036 mol) form II tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt inntil en løsning ble oppnådd. 125 ml løsemiddel ble konden-sert i en dean-stark ekstensjon. Den gjenværende suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og deretter plassert i et is-vann-bad i 1 time. Det krystalliserte sulfoksid ble filtrert fra og tørket ved 40°C under vakuum.

Utbytte: 84,6%.

I forsøksbetingelsene beskrevet over, øket krystalliseringstrinnet renhetsnivået. Sulfonamid- og det pro-chirale sulfidamidnivåene ble redusert etter denne tilleggsbehandlingen. Det endelige sulfoksid ble krystallisert som den polymorfe form IV.

Eksempel 22:

En suspensjon av (-)-modafinil enantiomert anriket (10 g; 0,036 mol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring (350 rpm) inntil fullstendig oppløsning. Deretter, ble løsningen avkjølt til 0°C med en hastighet på -0,5°C/min og omrørt (350 rpm) i omkring 1 time. Det krystalliserte sulfoksid ble filtrert fra og tørket ved 40°C under vakuum.

Utbytte: 69,3%.

(-)-difenymetylsulfinylacetamidet ble oppnådd med et 100% enantiomert overskudd og sulfonamid- og det pro-chirale sulfidamidnivåene ble redusert etter den ytterligere krystalliseringsbehandling.

Eksempel 23

En suspensjon av (-)-modafinil enantiomert anriket (10 g; 0,036 mol) i etylacetat (150 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under omrøring (350 rpm). Deretter ble metanol (25 ml) satt for å oppnå fullstendig oppløsning. Deretter, ble løsningen avkjølt til 0°C med en hastighet på -0,5°C/min og omrørt (350 rpm) i 45 minutter. Det krystalliserte sulfoksid ble filtrert fra og tørket ved 40°C under vakuum. Utbytte: 38%.

Som angitt i tabell 26, krystalliseringstrinnet i etylacetat og metanolblan-dingen reduserte sulfonamid- og pro-chirale sulfidamidnivåene med henholdsvis 84 og 89%,.

Eksempel 24: Syntese av difenylmetyltioacetamidet

En reaktor utstyrt med en impellerrører og et gassinnføringsrør ble fylt med metyldifenylmetyltioacetat (100 g; 1 ekvivalent) og metanol (300 ml; 3 volumer) ved romtemperatur. Blandingen ble oppvarmet til 35°C. Ammoniakk (7 ekvivalenter) ble innført innen 3 timer og blandingen kontaktet ved 35°C i 16 timer før tilsetning av 3 ekvivalenter av ammoniakk. Når reaksjonen var fullført, ble blandingen avkjølt til 25°C og vann (90 ml; 0,9 volum) tilsatt. Blandingen ble filtrert og tørket under vakuum.

Utbytte: 83%

1H-NMR (CDCI3, 400MHz): 5 H 7,41 (d, 4H, H arom), 7,32 (t, 4H, H arom), 7,25 (t, 2H, H arom), 6,53 (s, 1H, NH2), 6,22 (s, 1H, NH2), 5,18 (s, 1H, CH), 3,07 (s, 2H, CH2).

Claims (45)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en sulfoksidforbindelse med formel (I) enten som en enkeltenantiomer eller i en enantiomert anriket form:

hvori: Y er-CN, -C(=0)X hvor X er valgt fra, -NR3R4, -OH, -OR5, -NHNH2; Rl R1a, R2og R2aer like eller forskjellige og er valgt fra H, halogen, (CrC8)-alkyl, (C2-C8)alkenyl, (C2-C8)alkynyl, (C6-Ci0)aryl, (C5-Ci0)heteroaryl idet heteroatomene er valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, -CN, -CF3, -N02, -OH, (CrC8)alkoksy, -0(CH2)mNR6R7, -OC(=0)R8, -C(=0)OR8, -C(=0)R8, -OC(<=>0)NR6R7, -0(CH2)mOR8, -(CH2)mOR8, -NR6R7, -C(<=>0)NR6R7; R3 og R4er like eller forskjellige og er hver valgt fra H, (C1-C6) alkyl, hyd-roksy(Ci-C6)alkyl, -NHOH eller -OH eller R3og R4kan også være tatt sammen med N-atomet som R3og R4er bundet gjennom for å danne en 5 til 7 leddet N-heterocyklisk gruppe; R5representerer alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, aryl med fra 6 til 10 karbonatomer, aralkyl, hvor aryldelen av alkyl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen til aralkyl har fra 1 til 12 karbonatomer, eller alkaryl, hvor aryldelen av alkaryl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av alkaryl har fra 1 til 12 karbonatomer; R6og R7er like eller forskjellige og valgt fra H, (CrC6)alkyl, hydroksy-(d-C6)alkyl eller R6og R7kan også være tatt sammen med N-atomet som R6og R7er bundet gjennom for å danne en 5 til 7 leddet N-heterocyklisk gruppe; R8representerer H, alkyl med fra 1 til 12 karbonatomer, cykloalkyl med fra 3 til 10 karbonatomer, aryl med fra 6 til 10 karbonatomer, aralkyl, hvor aryldelen av aralkyl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av aralkyl har fra 1 til 12 karbonatomer, eller alkaryl, hvor aryldelen av alkaryl har 6 til 10 karbonatomer og alkyldelen av alkaryl har fra 1 til 12 karbonatomer; n er 1, 2 eller 3; og m er fra 1,2,3 eller 4; som omfatter trinnene av å: a) kontakte et pro-chiralt sulfid med formel (II) hvori Ri, R2, Ria, R2a, Y og n er som definert over, med et metall chiralt ligand kompleks som er titan, zirkonium, mangan eller vanadium chiralt ligand kompleks, en base som er et tertiært amin og et oksidasjonsmiddel i et organisk løsemiddel; og eventuelt b) isolere det oppnådde sulfoksid med formel (I).

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori Y er -C(=0)X.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, hvori Ri, R2, Ri og R2arepresenterer H.

4. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori n er 1.

5. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori X er NH2eller NHOH.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det metall chirale ligand kompleks er et titan chiralt ligand kompleks.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, hvori det metall chirale ligand kompleks er et titan dialkyltartrat kompleks.

8. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori det metall chirale kompleks blir fremstilt fra en metallforbindelse, en chiral ligand og vann.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, hvori det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt med 0,1-1 ekvivalent avvann med hensyn til metallforbindelsen.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9, hvori det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt med 0,4-0,8 ekvivalent av vann med hensyn til metallforbindelsen.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1, hvori det tertiære amin er diisopropyletylamin eller trietylamin.

12. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori trinn a) blir ut-ført i nærvær av 0,05-0,5 ekvivalent av base med hensyn til sulfidet.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvori trinn a) blir utført i nærvær av 0,1 til 0,3 ekvivalent av base.

14. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori trinn a) blir ut-ført i nærvær av 0,05-0,5 ekvivalent av det metall chirale ligand kompleks med hensyn til sulfidet.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 14, hvori trinn a) blir utført i nærvær av 0,1-0,3 ekvivalent av det metall chirale ligand kompleks.

16. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt ved en temperatur mellom 20-70°C.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 16, hvori det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt ved en temperatur mellom 40-60°C.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 17, hvori det metall chirale ligand kompleks blir fremstilt ved en temperatur mellom 50-55°C.

19. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori oksidasjonsmidlet blir brakt i kontakt med sulfidet, det metall chirale ligand kompleks og basen ved en temperatur mellom 0-60°C.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, hvori oksidasjonsmidlet blir brakt i kontakt med sulfidet, det metall chirale ligand kompleks og basen ved romtemperatur.

21. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori oksidasjonsmidlet er hydrogenperoksid, tert-butyl hydroperoksid og kumen hydroperoksid.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 21, hvori oksidasjonsmidlet er kumen hydroperoksid.

23. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori det oppnådde sulfoksid blir direkte isolert ved filtrering.

24. Fremgangsmåte ifølge ethvert av de foregående krav, hvori metoden videre omfatter et trinn med krystallisering av produktet oppnådd i trinn b).

25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvori krystalliseringen utføres i en blanding av et organisk løsemiddel med vann.

26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, hvori det organiske løsemidlet er en alkohol.

27. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 25 eller 26, hvori vannet representerer opp til 40 volum-% av blandingen.

28. Fremgangsmåte ifølge krav 24, hvori krystalliseringen er en preferensiell krystallisering.

29. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4 og 6 til 28, hvori Y i sulfoksidforbindelsen med formel (I) er-C(=0)X og X er-OH.

30. Fremgangsmåte ifølge krav 29, hvori sulfoksidforbindelsen med formel (I) er modafininsyre.

31. Fremgangsmåte ifølge kravene 29 eller 30, som videre omfatter de påføl-gende trinn med omdannelse av X = -OH i sulfoksidet med formel (I) til X = -NH2.

32. Fremgangsmåte ifølge krav 31, som omfatter trinnene av å: a) forestre karboksylsyrefunksjonen; og b) amidere den resulterende ester.

33. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1 til 4 og 6 til 28, hvori Y i sulfoksidforbindelsen med formel (I) er -C(=0)X og X er OR5, R5er som definert i krav 1.

34. Fremgangsmåte ifølge krav 33, hvori sulfoksidforbindelsen med formel (I) er en ester av modafininsyre.

35. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 33 eller 34, som videre omfatter trinnet med omdannelse av X = -OR5i sulfoksidforbindelsen med formel (I) til X = -NH2.

36. Fremgangsmåte ifølge krav 35, hvori X = -OR5i sulfoksidforbindelsen med formel (I) blir omdannet til X = -NH2ved en amideringsreaksjon.

37. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 1,3,4 til 28, hvori Y i sulfoksidet med formel (I) er CN.

38. Fremgangsmåte ifølge krav 37, som videre omfatter trinnet med omdannelse av Y = CN i sulfoksidforbindelsen med formel (I) til Y = C(=0)NH2.

39. Fremgangsmåte ifølge krav 38, hvori Y = CN blir omdannet til Y = C(=0)NH2ved oksidasjon eller hydrolyse av CN gruppen.

40. Fremgangsmåte ifølge krav 38 eller 39, hvori difenylmetylsulfinylacetonitril blir omdannet til modafinil.

41. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori sulfidet med formel (Ila) hvor X = -Nhtø blir fremstilt fra et sulfid med formel (Mb) hvor X=-OR5

Ri, Ria, R2, R2a, R5og n er som definert i krav 1.

42. Fremgangsmåte ifølge krav 41, hvori Ri, Ria, R2, R2aer H, n er 1 og R5er alkyl.

43. Fremgangsmåte ifølge krav 42, hvori forbindelsen med formel (Mb) er metyldifenylmetyltioacetat (MDMTA).

44. Fremgangsmåte ifølge ethvert av kravene 42 eller 43, hvori forbindelsen med formel (Mb) blir fremstilt fra benzhydrol.

45. Fremgangsmåte ifølge krav 43, hvori MDMTA-et fremstilles fra benzhydrol ved fremgangsmåten som omfatter trinnene av å: a1) omdanne benzhydrol til benzhydrylkarboksylat, og b1) omdanne benzhydrylkarboksylat til MDMTA.