RU2305097C2 - Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола - Google Patents
Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2305097C2 RU2305097C2 RU2005117364/04A RU2005117364A RU2305097C2 RU 2305097 C2 RU2305097 C2 RU 2305097C2 RU 2005117364/04 A RU2005117364/04 A RU 2005117364/04A RU 2005117364 A RU2005117364 A RU 2005117364A RU 2305097 C2 RU2305097 C2 RU 2305097C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tetrahydrobenzothiazole
- diamino
- pramipexole
- acetamidocyclohexanone
- stage
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Abstract
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающему следующие последовательные стадии: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; (iii) добавление водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii); (iv) выделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; и при необходимости разделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, выделенного на стадии (iv), на R(+) и S(-) энантиомеры и выделение R(+) и/или S(-) энантиомера. 2,6-Диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол используется для получения прамипексола. Изобретение относится также к способу синтеза прамипексола получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с помощью вышеуказанного способа и его превращением в прамипексол и при необходимости разделением прамипексола на его R(+) и S(-) энантиомеры и выделением R(+) и/или S(-) энантиомера. 2 н. и 13 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, промежуточного соединения, используемого в производстве прамипексола (pramipexole). Настоящее изобретение также относится к синтезу прамипексола.
(S)-4,5,6,7,-тетрагидро-N6-пропил-2,6-бензотиазолдиамин (или (S)-2-амино-4,5,6,7-тетрагидро-6-(пропиламино)бензотиазол), более широко известный как прамипексол, принимают на ранних и поздних стадиях болезни Паркинсона в качестве агониста допамина с целью стимуляции допаминовых рецепторов мозга. Такое применение описано в EP 0186087.
В EP 0186087 также описывается синтез различных тетрагидробензотиазолов, включая прамипексол. В частности, описывается следующая последовательность реакций синтеза прамипексола. Начальное взаимодействие между бромом и 4-ацетиламидоциклогексаноном проводят в среде ледяной уксусной кислоты при перемешивании в течение нескольких часов при комнатной температуре. После этого, добавляют тиомочевину при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и осаждают образовавшиеся кристаллы 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолгидробромида. Осадок отфильтровывают, затем промывают водой и ацетоном. После этого кристаллы растворяют в бромоводородной кислоте и полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение нескольких часов. Затем раствор концентрируют выпариванием и остаток растворяют в метаноле, из которого выделяют кристаллы 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромида. После этого 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромид может быть превращен в прамипексол.
Описанный синтез иллюстрируется следующей реакционной схемой:
Приведенная схема синтеза включает отдельные реакционные стадии, каждая из которых проводится в различных условиях, в среде различных растворителей, при различных температурах и т.п. Для ее осуществления требуется использование периодического процесса более чем с одной стадией выделения, что приводит к увеличению времени обработки, низким выходам целевого продукта (продукт реакции теряется на каждой стадии выделения), большому количеству отходов и повышенному расходу растворителя по сравнению с непрерывным процессом.
Авторы изобретения разработали способ синтеза 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола из 4-ацетамидоциклогексанона, из которого исключены многократные стадии выделения, которые используются в описанных ранее процессах.
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагается способ синтеза 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающий: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление после стадии (i) тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазолдигидробромида; (iii) добавление после стадии (ii) водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; и (iv) выделение после стадии (iii) 2,6.-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в виде свободного основания.
Важным отличительным признаком настоящего изобретения является тот факт, что стадию (iii) проводят без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii). Таким образом, весь синтез может проводиться в одном реакционном сосуде. Предпочтительно, по меньшей мере, три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.
Перед стадией (i) рассматриваемый способ может включать стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с образованием 4-ацетамидоциклогексанона. Эту стадию можно проводить в том же реакционном сосуде, в котором проводят последующие стадии (i)-(iv), в результате чего исключается дополнительная стадия выделения.
Реакцию окисления можно проводить с использованием окисляющих агентов, включающих, например, реагент Джонса, гипохлорит натрия, диоксид марганца, дихромат пиридиния или перманганат калия.
На стадии (i) раствор 4-ацетамидоциклогексанона и бром смешивают в реакционном сосуде предпочтительно при температуре в интервале 5-75°С, более предпочтительно 15-40°С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре (примерно 25°С). Предпочтительно бром добавляют по каплям в раствор 4-ацетамидоциклогексанона. После добавления брома в раствор 4-ацетамидоциклогексанона полученную смесь предпочтительно нагревают до температуры 30-80°С, более предпочтительно 40-50°С, наиболее предпочтительно примерно 45°С и выдерживают при такой или примерно такой температуре до завершения бромирования. О завершении бромирования судят по исчезновению характерной коричневой окраски, связанной с наличием молекулярного брома.
На стадии (ii) температуру предпочтительно повышают до 50-95°С, более предпочтительно до 70-90°С, наиболее предпочтительно до 80°С.
На стадии (iii) реакционную смесь предпочтительно кипятят с обратным холодильником.
На стадии (iv) реакционную смесь предпочтительно охлаждают до 1-35°С, более предпочтительно до 5-20°С, и наиболее предпочтительно до примерно 10°С, после чего смесь нейтрализуют. Как правило, нейтрализацию проводят с использованием раствора каустической соды (NaOH), хотя могут использоваться и другие щелочи. После нейтрализации проводят выделение продукта реакции, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола. Выделение можно проводить фильтрацией, центрифугированием или любым другим подходящим способом. После выделения продукт предпочтительно промывают охлажденной водой.
Исходный 4-ацетамидоциклогексанон традиционно получают окислением 4-ацетамидоциклогексанола.
Описанное выше соединение, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, используют в качестве промежуточного соединения для получения прамипексола и родственных соединений.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предлагается способ синтеза прамипексола, включающий стадии: получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тентрагидробензотиазола согласно способу настоящего изобретения и его превращения в прамипексол.
Превращение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола в прамипексол хорошо известно из уровня техники и описано, например, в US 4731374. В настоящем изобретении могут использоваться любые методы, описанные в US 4731374.
В соответствии с одним из воплощений 2,6-диамино-4,5,6,7-тентрагидробензотиазол превращают в прамипексол по реакции с таким пропионил галогенидом, как пропионилбромид, при соответствующих условиях проведения реакции.
Как 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, так и прамипексол содержат асимметричный углеродный атом и существуют в виде двух различных энантиомеров: S(-) изомера и R(+) изомера. Однако фармакологическая активность S(-) изомера прамипексола вдвое выше активности R(+) изомера и название «прамипексол» обычно относится к оптически чистой S(-) форме. В настоящем описании термин «2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол» охватывает R(+) и S(-) энантиомеры по отдельности, а также любую их смесь, включая рацемическую смесь, а термин «прамипексол» охватывает R(+) и S(-) энантиомеры по отдельности, а также рацемическую смесь.
Разделение рацемической смеси 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола может проводиться после описанной выше стадии (iv). Способы разделения оптических изомеров известны из уровня техники. С другой стороны, рацемат прамипексола может быть получен без разделения, после чего, если это желательно, проводят разделение смеси оптических изомеров.
Разделение рацемата прамипексола описано Schneider и Mierau (J. Med. Chem. 30, 494 (1987)). В этом способе диаминопроизводное (±)-4,5,6,7-тетрагидро-N6-пропил-2,6- бензотиазолдиамина используют в качестве субстрата, а L(+) винную кислоту - в качестве разделяющего агента. После разделения оптически активный прамипексол получают двухстадийным пропилированием индивидуального энантиомера диаминопредшественника, включающим реакцию с пропионовым ангидридом с последующим восстановлением пропионильного промежуточного соединения.
Метод синтеза настоящего изобретения исключает необходимость выделения промежуточных соединений, в результате чего увеличивается выход целевого соединения и уменьшается время обработки. Кроме этого, из-за отсутствия органического растворителя (например, уксусной кислоты) снижается стоимость производства и используются более мягкие условия проведения реакции - такие условия оказывают положительное влияние на чистоту продукта.
Далее настоящее изобретение описывается со ссылкой на следующие примеры.
Пример 1
При комнатной температуре бром (112) по каплям добавляли к раствору 4-ацетамидоциклогексанона (100 г) в 500 мл воды. Смесь нагревали примерно до 45°С и выдерживали при этой температуре до исчезновения окраски брома. К полученной смеси добавляли тиомочевину (125 г) и смесь нагревали примерно до 80°С. Добавляли водный раствор бромоводородной кислоты (100 мл) и содержимое реакционного сосуда кипятили с обратным холодильником. После этого содержимое охлаждали примерно до 10°С и нейтрализовали раствором каустической соды. Продукт реакции, 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол, выделяли фильтрацией, промывали охлажденной водой и сушили. Полученный продукт имел желтоватый цвет и его выход составил примерно 60г.
Пример 2
К раствору 4-ацетамидоциклогексанола (100 г) в ацетоне (1 л) при 10-15°С добавляли реактив Джонса (полученный из 68,5 г оксида хрома, 105 г серной кислоты и 400 мл воды). Избыток реактива гасили добавлением изопропанола (400 мл) и растворитель удаляли при пониженном давлении. В систему добавляли этилацетат (600 мл), содержимое перемешивали в течение 10 минут и нижний водный слой сливали. Этилацетат концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (500 мл). По каплям добавляли бром (112 г) и другие реакции проводили по методикам, описанным в Примере 1.
Пример 3
К суспензии 4-ацетамидоциклогексанола (100 г) в воде (300 мл) добавляли 10% раствор гипохлорита натрия (500 мл) и содержимое реакционного сосуда перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. В полученную систему добавляли жидкий бром (112 г) и последующие реакции проводили по методикам, описанным в Примере 1.
Следует принять во внимание, что описанное выше изобретение допускает различные модификации.
Claims (15)
1. Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, включающий следующие последовательные стадии: (i) взаимодействие брома с водным раствором 4-ацетамидоциклогексанона с получением 2-бром-4-ацетамидоциклогексанона; (ii) добавление тиомочевины с получением 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола; (iii) добавление водного раствора бромоводородной кислоты с получением 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола без выделения 6-ацетиламино-2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, полученного на стадии (ii); (iv) выделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола;
и, при необходимости, разделение 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола, выделенного на стадии (iv), на R (+) и S (-) энантиомеры и выделение R (+) и/или S (-) энантиомера.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что любые три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.
4. Способ по п.1, дополнительно включающий перед стадией (i) стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с получением 4-ацетамидоциклогексанона.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что стадию окисления 4-ацетамидоциклогексанола с получением 4-ацетамидоциклогексанона и, по меньшей мере, три последовательных стадии (i)-(iv) проводят в одном реакционном сосуде.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что смешивание водного раствора 4-ацетамидоциклогексанона и брома осуществляют при температуре 15-40°С.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что после смешивания брома с раствором 4-ацетамидоциклогексанона смесь нагревают до температуры 40-50°С и выдерживают при такой или примерно такой температуре до завершения бромирования.
8. Способ по п.1, отличающийся тем, что на стадии (ii) температуру повышают до 70-90°С.
9. Способ по п.1, отличающийся тем, что стадию (iii) проводят при кипячении с обратным холодильником.
10. Способ по п.1, отличающийся тем, что после стадии (iii), но перед стадией (iv) реакционную смесь охлаждают до 5-20°С и затем нейтрализуют.
11. Способ синтеза прамипексола, включающий стадии образования 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола с помощью способа по любому из предыдущих пунктов и его превращения в прамипексол и, при необходимости, разделение прамипексола на его R (+) и S (-) энантиомеры и выделение R (+) и/или S (-) энантиомера.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол превращают в прамипексол путем реакции с пропионилгалогенидом.
13. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой R(+) энантиомер.
14. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой S(-) энантиомер.
15. Способ по п.11 или 12, отличающийся тем, что 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол представляет собой рацемическую смесь.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0225701A GB2394951A (en) | 2002-11-04 | 2002-11-04 | One pot synthesis of 2,6-diamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole |
| GB0225701.2 | 2002-11-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005117364A RU2005117364A (ru) | 2006-02-27 |
| RU2305097C2 true RU2305097C2 (ru) | 2007-08-27 |
Family
ID=9947186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005117364/04A RU2305097C2 (ru) | 2002-11-04 | 2003-11-03 | Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7285669B2 (ru) |
| EP (1) | EP1562921B1 (ru) |
| JP (1) | JP4708792B2 (ru) |
| KR (1) | KR101086844B1 (ru) |
| CN (1) | CN100551918C (ru) |
| AP (1) | AP1882A (ru) |
| AT (1) | ATE396180T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003278396B2 (ru) |
| BR (1) | BR0315919A (ru) |
| CA (1) | CA2505179C (ru) |
| DE (1) | DE60321208D1 (ru) |
| EC (1) | ECSP055835A (ru) |
| GB (1) | GB2394951A (ru) |
| HR (1) | HRPK20050403B3 (ru) |
| IS (1) | IS7882A (ru) |
| MA (1) | MA27534A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05004815A (ru) |
| NO (1) | NO20052189L (ru) |
| NZ (1) | NZ539953A (ru) |
| PL (1) | PL376543A1 (ru) |
| PT (1) | PT1562921E (ru) |
| RU (1) | RU2305097C2 (ru) |
| TN (1) | TNSN05125A1 (ru) |
| WO (1) | WO2004041797A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200503548B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454409C2 (ru) * | 2007-03-14 | 2012-06-27 | Нопп Ньюросайенсиз, Инк. | Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0221513D0 (en) * | 2002-09-17 | 2002-10-23 | Generics Uk Ltd | Novel compounds and processes |
| WO2006012277A2 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Amr Technology, Inc. | Biocatalytic process for preparing enantiomerically enriched pramipexole |
| US20070123573A1 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-31 | Alembic Limited | Process for the preparation of biologically active tetrahydrobenzthiazole derivative |
| US8518926B2 (en) | 2006-04-10 | 2013-08-27 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (R)-pramipexole |
| AU2007253899A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions of R(+) and S(-) pramipexole and methods of using the same |
| US8524695B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-09-03 | Knopp Neurosciences, Inc. | Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same |
| SI22446A (sl) * | 2007-02-07 | 2008-08-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek za sintezo pramipeksola in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| WO2008104847A2 (en) * | 2007-02-26 | 2008-09-04 | Wockhardt Research Centre | Processes for the preparation of pramipexole and salts thereof |
| CN101429173B (zh) * | 2007-11-09 | 2012-12-05 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的制备方法 |
| WO2010022140A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Knopp Neurosciences, Inc. | Compositions and methods of using (r)-pramipexole |
| WO2011021214A2 (en) * | 2009-08-07 | 2011-02-24 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of (s)-2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-6 - (propylamino) benzothiazole and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2013096816A1 (en) | 2011-12-22 | 2013-06-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds |
| US9662313B2 (en) | 2013-02-28 | 2017-05-30 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders |
| EP3838271A1 (en) | 2013-07-12 | 2021-06-23 | Knopp Biosciences LLC | Treating elevated levels of eosinophils and/or basophils |
| US9468630B2 (en) | 2013-07-12 | 2016-10-18 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils |
| HUE055850T2 (hu) | 2013-08-13 | 2022-01-28 | Knopp Biosciences Llc | Készítmények és módszerek a krónikus urticaria (csalánkiütés) kezelésére |
| CA2921378A1 (en) | 2013-08-13 | 2015-02-19 | Knopp Biosciences Llc | Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders |
| CN104311507A (zh) * | 2013-10-09 | 2015-01-28 | 安徽万邦医药科技有限公司 | (6s)-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法 |
| CN103613562B (zh) * | 2013-11-25 | 2015-09-30 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普拉克索的制备方法 |
| CN107573301B (zh) * | 2017-11-08 | 2020-08-11 | 江苏长青农化股份有限公司 | 一种三环唑中间体的制备方法 |
| CN109232471B (zh) * | 2018-10-31 | 2022-05-10 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种盐酸普拉克索的制备方法 |
| CN111362884A (zh) * | 2018-12-26 | 2020-07-03 | 江苏神龙药业股份有限公司 | 一种2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢-苯并噻唑的工业化制备方法 |
| CN110734413A (zh) * | 2019-12-02 | 2020-01-31 | 山东铂源药业有限公司 | 一种普拉克索中间体2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0186087B1 (de) * | 1984-12-22 | 1989-08-23 | Dr. Karl Thomae GmbH | Tetrahydro-benzthiazole, deren Herstellung und deren Verwendung als Zwischenprodukte oder als Arnzneimittel |
| DE3447075A1 (de) * | 1984-12-22 | 1986-07-03 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Tetrahydro-benzthiazole, deren herstellung und deren verwendung als zwischenprodukte oder als arzneimittel |
| ES2187249B1 (es) * | 2000-09-18 | 2004-09-16 | Synthon Bv | Procedimiento para la preparacion de 2-amino-6-(alquil)amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazoles. |
-
2002
- 2002-11-04 GB GB0225701A patent/GB2394951A/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-11-03 BR BR0315919-1A patent/BR0315919A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 AU AU2003278396A patent/AU2003278396B2/en not_active Ceased
- 2003-11-03 MX MXPA05004815A patent/MXPA05004815A/es active IP Right Grant
- 2003-11-03 WO PCT/GB2003/004734 patent/WO2004041797A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-03 CA CA2505179A patent/CA2505179C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 KR KR1020057007963A patent/KR101086844B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 US US10/533,637 patent/US7285669B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 RU RU2005117364/04A patent/RU2305097C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 EP EP03769701A patent/EP1562921B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 PL PL376543A patent/PL376543A1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 DE DE60321208T patent/DE60321208D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-03 PT PT03769701T patent/PT1562921E/pt unknown
- 2003-11-03 AT AT03769701T patent/ATE396180T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-03 CN CNB2003801082013A patent/CN100551918C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 ZA ZA200503548A patent/ZA200503548B/en unknown
- 2003-11-03 JP JP2004549326A patent/JP4708792B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-03 AP AP2005003306A patent/AP1882A/xx active
- 2003-11-03 NZ NZ539953A patent/NZ539953A/en not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-04 NO NO20052189A patent/NO20052189L/no unknown
- 2005-05-04 TN TNP2005000125A patent/TNSN05125A1/en unknown
- 2005-05-05 HR HR20050403A patent/HRPK20050403B3/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-06-02 MA MA28311A patent/MA27534A1/fr unknown
- 2005-06-02 IS IS7882A patent/IS7882A/is unknown
- 2005-06-03 EC EC2005005835A patent/ECSP055835A/es unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ALLINGER N.L. et al. Conformational analysis. II. The 2-bromo-4-t-butylcyclohexanones. J. Am. Chem. Soc. V.80, n.20, 1958, pp.5476-5480 ALLINGER N.L. et al. The conformers of 2-bromocyclohexanone, Tetrahedron. V.2, 1958, pp.64-74. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2454409C2 (ru) * | 2007-03-14 | 2012-06-27 | Нопп Ньюросайенсиз, Инк. | Синтез хирально очищенных замещенных бензотиазолдиаминов |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2305097C2 (ru) | Способ получения 2,6-диамино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазола | |
| EP1318986B1 (en) | Process for preparation of 2-amino-6-(alkyl) amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles | |
| WO2008104847A2 (en) | Processes for the preparation of pramipexole and salts thereof | |
| EP1907396B1 (fr) | Procede de preparation de la 4 -amino-4'-demethyl-4-desoxypodophyllotoxine | |
| EP3580199B1 (fr) | Procédé de préparation monotope de composés organo-iodés | |
| US7323584B2 (en) | Process for preparing N-(4′-cyano-3′-trifluoromethylphenyl)-3-(4″-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropionamide | |
| JP2011098975A (ja) | キラル純ｎ−（トランス−４−イソプロピル−シクロヘキシルカルボニル）−ｄ−フェニルアラニン及びそれらの結晶構造変性体の生成方法 | |
| FR2571366A1 (fr) | Procede de preparation de la l-carnitine et de ses sels | |
| EP0947499B1 (fr) | Procédé de préparation de la sertraline racémique | |
| US20110144347A1 (en) | Process for the epimerization of atovaquone isomer, atovaquone intermediates and mixture thereof | |
| CA1239408A (en) | Process for isolating levamisole from tetramisole | |
| EP0546306B1 (en) | 5-(2-Chloroalkyl)-4-methylthiazoles, their preparation and their use, and intermediates for their preparation | |
| JP4812434B2 (ja) | 光学活性（ｓ）−２−メチル−６−オキソヘプタン酸の製造方法 | |
| RU2339631C1 (ru) | Способ получения эзомепразола | |
| US4672126A (en) | Process for isolating levamisole from tetramisole | |
| CH653324A5 (fr) | Derives aromatiques d'acide acetique substitue en alpha par un groupe sulfo et leur procede de fabrication. | |
| EP1443044A1 (fr) | Procédés de préparation de dérivés de iodo-chromones fongicides | |
| JP2000080062A (ja) | 光学活性１―アリ―ルアルキルアミン類の製造方法およびその中間体 | |
| JP2001226330A (ja) | 光学活性１−（４−ハロゲノフェニル）エチルアミン類の製造方法 | |
| JP2001139516A (ja) | 光学活性α−アルキル−１−フェニル酢酸類の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20131104 |