JP4708792B2 - 2,6−ジアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールの生産方法 - Google Patents
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Description
本発明の一態様において、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールの合成方法を提供し、該方法は、下記工程を含む:(i)臭素と4-アセトアミド-シクロヘキサノン溶液水とを反応させ、2-ブロモ-4-アセトアミド-シクロヘキサノンを製造する工程:(ii)工程(i)の後、チオ尿素を加え、6-アセチルアミノ-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-二臭化水素酸塩を製造する工程;(iii)工程(ii)の後、臭化水素酸の水溶液を加え、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを製造する工程;及び(iv)工程(iii)の後、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール遊離塩基を単離する工程である。
本発明の重要な特徴は、工程(ii)において製造される、6-アセチルアミノ-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールの単離を行わずに、工程(iii)を行うことである。従って、全ての合成を、一つの反応器内で行うことができる。好ましくは、工程(i)〜(iv)の少なくとも3つの連続工程を、一つの反応器内で行う。
該酸化反応を、酸化剤を用いて行うことができ、例えば、ジョーンズ試薬、次亜塩素酸ナトリウム、二酸化マンガン、重クロム酸ピリジニウム、又は過マンガン酸カリウムがある。
工程(i)において、好ましくは、該4-アセトアミド-シクロヘキサノン溶液と該臭素とを、該反応器中、5℃〜75℃の範囲内の温度で、さらに好ましくは、15℃〜40℃の範囲内の温度で、最も好ましくは、室温(約25℃)で混合する。好ましくは、該臭素を、該4-アセトアミド-シクロヘキサノン溶液に滴下して加える。好ましくは、該臭素と該4-アセトアミド-シクロヘキサノン溶液とを混合した後に、好ましくは、該混合液を、30℃〜80℃の範囲内の温度に、さらに好ましくは、40℃〜50℃の範囲内の温度に、最も好ましくは、約45℃の温度に加熱し、かつ該臭素化が完了するまで、この温度、又はそれに近い温度に維持する。該臭素化の完了は、該臭素の特徴的茶褐色が消えることにより示される。
工程(iii)において、好ましくは、該反応混合液を還流する。
工程(iv)において、好ましくは、該反応混合液を、1℃〜35℃に、さらに好ましくは、5℃〜20℃に、最も好ましくは、約10℃に冷やし、かつ次いで、該混合液を中和する。通常、該中和を、苛性アルカリ溶液(NaOH)を用いて行うが、他のアルカリを使ってもよい。中和後に、該生成物2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを単離する。該単離を、濾過、遠心分離、又は他の適切な方法により行うことができる。単離後に、好ましくは、該生成物を、冷水で洗浄する。
上述の化合物2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールは、プラミペキソール、及び関連する化合物の製造中間体として有用なものである。
本発明の他の態様において、プラミペキソールの合成方法を提供し、該方法は、下記工程を含む:本発明の方法により、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを形成し、次いで、それをプラミペキソールに変換する工程である。
2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールからプラミペキソールへの変換は、当業者にとって周知であり、かつ例えば、米国特許第4,731,374号に記載されている。米国特許第4,731,374号中に記載されている、すべての方法を、本発明に使用することができる。
2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール、及びプラミペキソールの両方は、不斉炭素原子を有し、かつ相異なる2種のエナンチオマーとして存在する:S(-)異性体、及びR(+)異性体である。しかし、プラミペキソールの該S(-)異性体の薬理活性は、該R(+)異性体の薬理活性に比べて、2倍強く、かつ一般的に使用される該名称、プラミペキソールとは、光学的に純粋なS(-)形態のことを言う。本明細書中において、“2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール”とは、各該R(+)、及びS(-)エナンチオマー、及び該ラセミ混合物を含む、これらの混合物すべてのことであり、かつ該用語“プラミペキソール”とは、各該R(+)、及びS(-)エナンチオマー、及び該ラセミ混合物のことである。
該プラミペキソールラセミ化合物の分割方法は、Schneider、及びMierauにより記載されている(J. Med. Chem. 30,494 (1987))。この方法は、基質として、(±)-4,5,6,7-テトラヒドロ-N6-プロピル-2,6-ベンゾチアゾールジアミンの該ジアミノ誘導体、及び分割剤として、L(+)酒石酸を使用する。分割後に、プロピオン無水物との反応工程、続いて、該プロピオニル中間体の還元工程を含む、該ジアミノ前駆体の1種のエナンチオマーの二段階プロピル化より、光学活性プラミペキソールを調製することができる。
さらに、次の実施例を参照して、本発明を記載する。
室温下、臭素(112 g)を、水500 ml中の4-アセトアミドシクロヘキサノン(100 g)溶液に滴下して加えた。該混合液を約45℃に暖め、かつ、該臭素の色がなくなるまで、この温度を維持した。これに、チオ尿素(125 g)を加え、かつ該混合液を、約80℃に加熱した。これに、臭化水素酸水溶液(100 ml)を加え、かつ該反応器の内容液を還流した。次いで、該内容液を、約10℃に冷やし、かつ苛性アルカリ溶液で中和した。該生成物2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを、濾過により単離し、かつ冷水で洗浄し、かつ乾燥した。該生成物は、オフホワイト色であり、収量は、重量において、約60 gであった。
アセトン(1 L)中の4-アセトアミド-シクロヘキサノール(100 g)の溶液に、10-15℃で、ジョーンズ試薬(酸化クロム68.5 g、硫酸105 g、及び水400 mlから調製されている。)を加えた。該試薬の過剰量を、イソプロパノール(400 ml)を加えてクエンチし、かつ該溶媒を、減圧下で除去した。酢酸エチル(600 ml)を加え、該内容液を、10分間撹拌し、かつ該下の水相部分を、取り除いた。酢酸エチルを、減圧下で濃縮し、かつ該残留物を、水(500 ml)中に溶解した。臭素(112 g)を、滴下により加え、かつ次の反応を、実施例1に記載されているように行った。
水(300 ml)中の4-アセトアミド-シクロヘキサノール(100 g)の懸濁液に、10%次亜塩素酸ナトリウム(500 ml)の溶液を加え、かつ該内容液を室温で、12時間攪拌した。これに、液体の臭素(112 g)を加え、かつ次の反応を、実施例1に記載されているように行った。
上述の本発明を、変更することができることは、明らかであろう。
Claims (17)
- 2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールの生産方法であって:(i)臭素と4-アセトアミド-シクロヘキサノン水溶液とを反応させ、2-ブロモ-4-アセトアミド-シクロヘキサノンを製造する工程;(ii)チオ尿素を加え、6-アセチルアミノ-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを製造する工程;(iii)臭化水素酸の水溶液を加え、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを製造する工程;及び(iv) 2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを単離する工程;を順次含み、該工程(iii)が工程(ii)において製造される該6-アセチルアミノ-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを単離せずに行われる、前記方法。
- 工程(i)〜(iv)のいずれか3つの連続工程を、一つの反応器内で行う、請求項1記載の方法。
- 工程(i)〜(iv)を、一つの反応器内で行う、請求項1又は2記載の方法。
- さらに、工程(i)の前に、4-アセトアミド-シクロヘキサノールを酸化して、4-アセトアミド-シクロヘキサノンを製造する工程を含む、請求項1、2又は3記載の方法。
- 4-アセトアミド-シクロヘキサノールを酸化して、4-アセトアミド-シクロヘキサノンを製造し、かつ工程(i)〜(iv)の少なくとも3つの連続工程を、一つの反応器内で行う、請求項4記載の方法。
- 工程(i)において、該4-アセトアミド-シクロヘキサノン水溶液と臭素とを、15℃〜40℃の温度で混合する、請求項1〜5のいずれか1項記載の方法。
- 該臭素と該4-アセトアミド-シクロヘキサノン溶液とを混合した後に、該混合液を、40℃〜50℃の温度に加熱し、かつ該臭素化が完了するまで、この温度、又はそれに近い温度に維持する、請求項1〜6のいずれか1項記載の方法。
- 工程(ii)において、該温度を、70℃〜90℃に上げる、請求項1〜7のいずれか1項記載の方法。
- 工程(iii)を、還流条件下で行う、請求項1〜8のいずれか1項記載の方法。
- 工程(iii)終了後、工程(iv)の前に、該反応混合液を、5℃〜20℃に冷やし、次いで中和する、請求項1〜9のいずれか1項記載の方法。
- さらに、工程(iv)で単離した、該2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを、そのR(+)、及びS(-)エナンチオマーに分割し、かつ該R(+)、及び/又はS(-)エナンチオマーを回収する工程を含む、請求項1〜10のいずれか1項記載の方法。
- プラミペキソールの合成方法であって:請求項1〜11のいずれか1項記載の方法により、2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを形成し、かつそれをプラミペキソールに変換する工程を含む、前記方法。
- 2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールを、ハロゲン化プロピオニルを用いた反応により、プラミペキソールに変換する、請求項12記載の方法。
- 該2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールが、該R(+)エナンチオマーである、請求項12又は13記載の方法。
- 該2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールが、該S(-)エナンチオマーである、請求項12又は13記載の方法。
- 該2,6-ジアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾールが、ラセミ混合物である、請求項12又は13記載の方法。
- さらに、該プラミペキソールを、そのR(+)、及びS(-)エナンチオマーに分割し、かつ該R(+)、及び/又はS(-)エナンチオマーを回収する工程を含む、請求項13記載の方法。
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