SI22446A

SI22446A - Nov postopek za sintezo pramipeksola in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli

Info

Publication number: SI22446A
Application number: SI200700029A
Authority: SI
Inventors: Matej Živec; Stanislav Gobec; Borut Anžič; Rok Zupet; Ivanka Kolenc
Original assignee: Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date: 2007-02-07
Filing date: 2007-02-07
Publication date: 2008-08-31
Also published as: CN101622235A; EP2125761A1; WO2008097203A1; EA200900982A1; CN101622235B; UA93945C2; EP2125761B1; SI2125761T1; EA015818B1

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nov postopek sinteze pramipeksola, ki je prikazan v sledeči sintezni shemi:

Description

NOV POSTOPEK SINTEZE PRAMIPEKSOLA IN NJEGOVIH FARMACEVTSKO

SPREJEMLJIVIH SOLI

Tehnično področje, v katero spada izum

Predloženi izum spada na področje organske kemije in se nanaša na nov postopek sinteze pramipeksola in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli.

Pramipeksol, prednostno njegov dihidroklorid monohidrat, je spojina, ki se uporablja za zdravljenje Parkinsonove bolezni.

Tehnični problem

Obstajala je potreba po novem ekonomičnem postopku, ki bo zagotavljal visoke izkoristke in ki bo hkrati industrijsko sprejemljiv.

Stanje tehnike

Pramipeksol, s kemijskim imenom S(-)-2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-6-propilaminobenztiazol, spada v družino bioizosterov hidroksitetralina in ergolina ki so bili razviti kot agonisti dopaminskih receptorjev. Pramipeksol se uporablja za zdravljenje znakov in simptomov Parkinsonove bolezni in sindroma nemirnih nog.

Pramipeksol je predmet patenta EP 186087, ki opisuje več možnih sinteznih postopkov a) reakcija cikloheksanona s formulo

V , kjer je X halogen, s tiosečnino s formulo

Ri

R?

, kjer sta Ri in R₂ lahko H, alkyl, alil in druge skupine

b) reakcija cikloheksanona s formulo

s formaamidin disulfidom

c) odcep zaščitne skupine s spojine s formulo

R ' ² kjer vsaj eden od Rf , R₂' , R3' , R4' predstavlja amino zaščitno skupino

d) redukcija acilne or fenilacilne skupine z uporabo kovinskega hidrida v topilu pri Čemer dobimo ustrezno alkil ali fenilalkilno skupino

e) reakcija spojine s formulo

spojino s formulo Rs-Zkjerje R5 alkil in Z z nukleofilom zamenljiva skupina.

Obstaja tudi serija patentov kjer je opisano ločevanje racemnega pramipeksola, primeri opisani v EP, 1318987 kjer gre za ločevanje diastereoizomemih soli s kristalizacijo, WO 2006/003471, kjer gre za ločevanje s kiralno kromatografijo, WO 2006/012276, kjer je opisana resolucija s tekočinsko kromatografijo, WO 2006/120268, kjer je opisano ločevanje z derivati vinske kisline.

Postopki, ki opisujejo postopke za pripravo pramipeksola z reduktivnim aminiranjem diaminskega intermediata s formulo

so opisani v WO 2005/092871, WO 20067003677, WO 2006/070349, WO 2006/097014.

Postopek po predloženem izuma predstavlja nov inventiven pristop k reševanju sinteze, ki zagotavlja visoko stopnjo konverzije intermediatov in postopek pri kateri se izognemo tvorbi neželenih stranskih produktov. Prednost postopka po predloženem izuma je ta, da se v vseh stopnjah ohrani visoka optična čistost in da v nobeni stopnji ne pride do racemizacije.

Opis izuma

Predmet predloženega izuma je postopek za pripravo Pramipeksola, ki obsega postopek sinteze prikazan v shemi 1

Shema 1

Postopek po predloženem izumu obsega :

(i) reakcijo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[</]tiazol-2,6-diamina s formulo I z nitro ali halogeno substituiranim aril sulfonil kloridom s formulo II pri čemer dobimo sulfonamidni intermediat s formulo III (ii) reakcijo intermediata s formulo III s spojino s formulo IV, kjer je X lahko izbran izmed Cl, Br, I, ali drugo z nukleofilom zamenljivo skupino, kot so OTs, OMs, pri čemer dobimo intermediat s formulo V (iii) pretvorba intermediata s formulo V s selektivnim reagentom z odcep sulfonilne zaščite v pramipeksol s formulo VI, (iv) opcijsko lahko pramipeksol pretvorimo v farmacevtsko sprejemljivo sol.

Reakcija spojine I s spojino II poteka v prisotnosti anorganske ali organske baze v organskem topilu. Organsko bazo lahko izberemo iz skupine terciarnih aminov, kot je trimetil amin, trietil amin, diizopropiletil amin, tri-n-propil amin, tri-n-butil amin, N,N,N',N'-tetrametil-l,3propandiamin, N-metil morfolin, Ν,Ν'-dimetilpiperazin, l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan. 1,5diazabiciklo[4.3.0]-5-nonen; l,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen; heterocikični aromatski amini izbrani izmed piridina, pirolidina, kot je N-metil pirolidin, dimetilpirolidin, 4-dimetilamino piridin, kolidin, lutidin; prednostno trietil amin. Anorgansko bazo lahko izberemo izmed alkalijskih in zemljoalkalijskih hidroksidov, kot je NaOH, KOH, LiOH, Mg(OH)₂, karbonatov, hydrogenkarbonatov, kvartemih amonijevih hidroksidov kot so tetrabutil amonijev hidroksid, tetraetilamonijev hidroksid ali alkoksidov.

Organsko topilo lahko izberemo izmed ketonov kot je aceton, metiletil keton; etrov kot je THF, dietil eter ; nitrilov kot je acetonitril; amidov kot je dimetil acetamid, dimetil formamid; pirolidonov kot je n-metilpirolidon; halogenirani alkani kot je metilen klorid, kloroform.

Prednostno reakcija poteče na način, da nitrosubstituiranarilsulfonil klorid raztopimo v topilu, ohladimo na temperaturo od -20°C do 10, prednostno pod 0°C, dodamo bazo in nato spojino s formulo I ter pustimo, da se reakcijska temperatura postopoma dvigne na sobno temperaturo.

Kot nitrosubstitiiranarilsulfonil klorid lahko uporabimo mono-, di- ali tri nitro substituirani benzen sulfonil klorid kot so 2-nitrobenzensulfonil klorid, 4-nitrobenzensulfonil klorid 2,4-; 2,3-; 2,5-; 2,6-dinitrobenzensulfonil klorid, 2,4,6-trinitrobenzensulfonil klorid, prednostno 2nitrobenzensulfonil. Kot halogenosubstituiranearilsulfonil kloride lahko uporabimo 4-Br-, 4Cl- in 4-F-benzensulfonil kloride.

Izolacija intermediata s formulo III poteka na način da po razsolitvi uparimo raztopino do suhega ostanka, ki ga prelijemo z vodo in ob mešanju izpade rumena oborina, ki jo speremo z dietil etrom in posušimo.

Reakcija intermediata III z intermediatom IV poteče v organskem topilu v prisotnosti baze, opcijsko v prisotnosti katalizatorja kot je KI, pri čemer dobimo intermediat V.

Kot bazo lahko uporabimo organsko ali anorgansko bazo. Kot organske baze lahko uporabimo primarne, sekundarne in terciarne amine kot so trietil amin, diizopropil amin, metil amin, piridin, pirolidin, piperazin, pirimidin. Anorgansko bazo lahko izberemo izmed alkalijskih in zemljoalkalijskih hidroksidov, kot je NaOH, KOH, LiOH, Mg(OH)₂, karbonatov kot je K2CO3, CS2CO3, hiydrogenkarbonatov, kvartemih amonijevih hidroksidov kot so tetrabutil amonijev hidroksid, tetraetilamonijev hidroksid ali alkoksidov, prednostno kalijev karbonat, cezijev karbonat.

Kot topilo lahko uporabimo ketone kot je aceton, metiletil keton, dietilketon; etre kot je THF, dietil eter, dioksan ; nitrile kot je acetonitril, propionitril; alkohole, kot je propanol; amide kot je dimetil acetamid, dimetil formamid; pirolidone kot je N-metilpirolidon, aromatske ogljikovodike kot so toluen, ksilen;sulfokside kot je dimetilsulfoksid

Kot reagent s formulo IV lahko uporabimo propilbromid, propiljodid, propilklorid, propiltozilat, propil metansulfonat, propil sulfat, prednostno propilbromid.

Izolacija intermediata V poteka na način, da reakcijsko zmes razsolimo, raztopino uparimo do suhega in ostanek topimo v diklorometanu. To raztopino spiramo z alkalno vodno raztopino, nasičeno vodno raztopino NaCI ter posušimo z Na₂SO4. Po uparitvi dobimo oljnati produkt.

Dobljeni intermediat V se pretvori v pramipeksol z uporabo reagenta za selektivno odstranitev arilsulfonilne skupine. Kot reagent za selektivno odstranitev nitrobenzen sulfonilne skupine se uporablja tiol v prisotnosti baze ali alkoksid. Kot tiol lahko uporabimo tiofenol, tioglikolno kislino, merkaptoetanol, prednostno tioglikolno kislino. Kot bazo lahko uporabimo organsko ali anorgansko bazo. Kot organske baze lahko uporabimo primarne, sekundarne in terciarne amine kot je trimetilamin, trietil amin, diizopropiletilamin, tri-n-propil amin, tri-n-butilamin, N,N,N',N'-tetrametil-l,3-propandiamin, N-metil morfolin, N,N'-dimetilpiperazin, 1,4diazabiciklo[2.2.2]oktan. 1,5-diazabiciklo[4.3.0]-5-nonen; 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-7-undecen; heterocikični aromatski amini izbrani izmed piridina, pirolidina, kot je N-metil pirolidin, dimetilpirolidin, 4-dimetilamino piridin, kolidin, lutidin; prednostno trietil amin.. Kot anorganske baze lahko uporabimo hidrokside, karbonate, hidrogenkarbonate, alkokside alkalijskih ali zemljoalkalijskih kovin, prednostno kalijev karbonat, cezijev karbonat. Kot alkoksid lahko uporabimo alkokside, kot so metoksidi, etoksidi, propoksidi, prednostno metokside, alkalijskih ali zemljoalkalijskih kovin.

Reakcija lahko poteka v organskem topilu kot so ketoni kot je aceton, metil etil keton, dietil keton; etri kot je THF, dietil eter, metil etil eter, dioksan, dimetoksietan ; nitrili kot je acetonitril, propionitril; amidi kot je dimetil acetamid, dimetil formamid; pirolidoni kot je Nmetilpirolidon, aromatski ogljikovodiki kot so toluen, ksilen, sulfoksidi kot je dimetilsulfoksid, halogenirani alkani.

Reakcija poteka pri temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa reakcijske zmesi, prednostno pri temperaturi od 40-70°C.

Prednostna izvedba reakcije po predloženem postopku je ta, da reagent za odstranjevanje zaščite predhodno aktiviramo tako da ga mešamo skupaj z bazo od 10 minut do lure, prednostno 30 minut, pred dodatkom intermediata s formulo V.

Kot izhodno spojino I lahko uporabimo produkt dobljen po kateremkoli poznanem postopku npr. EP 186087, WO 2004/041797, EP 1731514.

Reakcijo spremljamo običajno z analitskimi metodami kot so tenkoplastna kromatografija, HPLC, plinska kromatografija in podobne, ko se potrdi odsotnost izhodne spojine je reakcija končana.

Izolacijo izvedemo, tako, da zmesi proste baze pramipeksola in topila dodajamo HCI v obliki plina, oz. raztopine HCI plina v topilu. Pramipeksol kristalizira iz raztopine v obliki dihidrokloridne hidratizirane oblike. Topila primerna za izolacijo so alkoholi, prednostno metanol, etanol, izopropanol, 2-butanol, estri, prednostno metilacetat, etilacetat. Izolacijo pramipeksola v obliki dihidroklorida lahko izvedemo s preobarjanjem z antitopili.

Produkt lahko izoliramo z liofilizacijo, oz. hitrim odparavanjem vodnih raztopin pramipeksola dihidroklorida.

Pramipeksol v obliki dihidroklorida hidrata prekristaliziramo iz alkoholov ali zmesi alkoholov, prednostno iz metanola z dodatkom etanola.

Pramipeksol bazo pridobljeno po postopku po predloženem izumu lahko nadalje pretvorimo v dihidroklorid po postopkih opisanih v EP 186087, WO 2006/070349, EPI318987, WO 2006/012276.

Spojino pridobljeno po postopku, ki je predmet predloženega izuma, lahko uporabimo kot terapevtsko učinkovino, ki jo skupaj z farmacevtsko sprejemljivim nosilcem lahko uporabimo kot zdravilo. To se lahko uporablja za zdravljenje s Parkinsonovo boleznijo povezanih simptomov, kakor tudi za zdravljenje sindroma nemirnih nog..

Spojino pridobljeno po postopku po predloženem izumu lahko vgradimo v farmacevtsko formulacijo, ki poleg učinkovine vsebuje farmacevtsko sprejemljive pomožne snovi, ki so v splošnem poznane povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije kot npr. opisano EP 1318987, WO 2006/015944, WO 2006/015942, WO 03/053402, IPCOM000145762D. Farmacevtsko formulacijo lahko pripravimo po postopkih, ki so znani povprečnemu strokovnjaku s področja farmacije kot so direktno kompaktiranje, suha granulacija ali mokra granulacija.

Reakcije lahko spremljamo in čistost produktov kontroliramo z naslednjima metodama:

a) Kromatografska čistost

Tekočinska kromatografija visoke ločljivosti, HPLC, procentna metoda

Kolona: Gemini C-l 8 110A 150 mm x 4,6 mm, 5 um delci

Mobilna faza:

-puferna raztopina A: 0,0IM KH2PO4 (pH=10)

-puferna raztopina B: CH₃CN : CH₃OH : H₂O = 600 : 300: 100 (pH=10)

-gradient:

Cas (min)	% A	%B
0,0	80	20
18	50	50
24	30	70
40	30	70
41	80	20
post time	7 min

Pretok: približno 1,0 ml/min

Detekcija: UV, valovna dolžina: 263 nm

Injiciranje: 20 μΐ

Temperatura: 25 °C (sobna temperatura)

b) Enantiomerna čistost

Tekočinska kromatografija visoke ločljivosti, HPLC.

Metoda vrednotenja: površinski %

Kolona: Chiralpak IA 250 mm x 4,6 mm, 5 pm delci

Mobilna faza: heksan/etanol/DEA v razmerju 75/25/0,05

Temperatura kolone: 25°C

Pretok: 0,8 ml/min

Detekcija: UV, 263nm

Injiciranje:

μΐ

Predloženi izum je ponazorjen z naslednjimi izvedbenimi primeri, ne da bi bil omejen z njimi.

Primeri

Primer 1

Sinteza N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-nitrobenzensulfonamida

H₂N

/)^nh₂ ⁺

N

SO₂CI no₂

TEA, THF,O°C

/>—NH₂

N o-Nitrobenzensulfonil klorid (8.865 g, 40 mmol) raztopimo v 100 ml THF ter med mešanjem ohladimo na -10°C (led + sol). Nato najprej dodamo 3 ekv. trietilamina (ΕΐβΝ) (120 mmol,

16.8 ml) in nato še 1.1 ekv. 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[</]tiazol-2,6-diamina (7.605 g, 45 mmol). Nastalo suspenzijo med mešanjem postopoma segrejemo na sobno temperaturo ter počakamo, da reakcija poteče do konca. Poleg topnega produkta nastane med reakcijo v THF netopen Et3N⁺CF, ki ga po koncu reakcije odfiltriramo s presesavanjem ter reakcijsko zmes na rotavaporju uparimo do suhega. Preostanek prelijemo s 300 ml H₂O, pri čemer na dnu bučke dobimo oranžno viskozno tekočino. Po drgnjenju s stekleno palčko začne izpadati rumena oborina (JV-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[if]tiazol-6-il)-2-nitrobenzenesulfonamid).

Oborino odfiltriramo, speremo s 100 ml hladnega etil etra ter posušimo. Izkoristek reakcije 95%.

Primer 2

Sinteza N-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-6-il)-2-nitro-Npropilbenzensulfonamida

,N

NO nS

O₂

NH₂

Postopek A:

jV-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[<7]tiazol-6-il)-2-nitrobenzenesulfonamid (1,770 g, 5 mmol) ter K2CO3 (2,856 g, 20 mmol) suspendiramo v 40 ml acetonitrila ter med mešanjem segrejemo na 60°C. Nato dodamo propil bromid (1,65 ml , 18 mmol) ter reakcijo pustimo potekati čez noč (potek spremljamo z ustrezno metodo).

Po koncu reakcije prisotno oborino odfiltriramo s presesavanjem. Reakcijsko zmes uparimo do suhega ter zaostanek raztopimo v 150 ml diklorometana. Organsko fazo spiramo z IM NaOH (3x50 ml), z nasičeno raztopino NaCI (2x50 ml) ter posušimo z Na₂SO4. Po odparitvi diklormetana dobimo oranžen oljast produkt A-(2-amino-4,5,6,7tetrahidrobenzo[i/]tiazol-6-il)-2-nitro-N-propilbenzensulfonamid

Postopek B:

TV-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[i/]tiazol-6-il)-2-nitrobenzenesulfonamid (1,770 g, 5 mmol), Cs₂CO3 (3,909 g, 12 mmol) in KI (0,415 g, 2,5 mmol) suspendiramo v 40 ml acetonitrila ter segrejemo na 60°C. Nato dodamo propil bromid (0,9 ml, 10 mmol) ter potek reakcije spremljamo z ustrezno metodo..

Postopek izolacije je enak kot v postopku A.

Primer 3

Sinteza if-propil-j 5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2,6-diamina

Postopek A:

K₂CO₃ (2,073 g, 15 mmol) suspendiramo v 20 ml DMF (hranjen nad molekularnimi siti) dodamo tioglikolno kislino (SHCH₂COOH, 0,6 ml, 7,5 mmol) ter mešamo 30 min. Nato dodamo v 20 ml DMF raztopljen jV-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[<i]tiazol-6-il)-2-nitro-Npropilbenzensulfonamid ( 0,99 g, 2,5 mmol) ter reakcijo pustimo potekati čez noč. Po koncu reakcije DMF odparimo, zaostanek pa prelijemo s 100 ml H2O in 200 ml IM NaOH. Vodno fazo nato spiramo z diklorometanom (3x80 ml) in združene organske frakcije posušimo z Na2SO4. Po odparitvi topila dobimo oljast zaostanek oranžno-rdeče barve (možno, daje prisoten DMF)

Postopek B:

LiOH (0,5 g, 20 mmol) suspendiramo v 20 ml DMF (hranjen nad molekularnimi siti) dodamo tioglikolno kislino (SHCH2COOH, 0,6 ml, 7,5 mmol) ter mešamo 30 min. Nato dodamo v 20 ml DMF raztopljen V-(2-amino-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[i/]tiazol-6-il)-2-nitro-Npropilbenzensulfonamid ( 0,99 g, 2,5 mmol) ter reakcijo pustimo potekati čez noč (raztopina je obarvana oranžno-rdeče).

Po koncu reakcije DMF odparimo, zaostanek pa prelijemo s 100 ml H2O in 200 ml IM NaOH. Vodno fazo nato spiramo z diklormetanom (3x80 ml) in združene organske frakcije posušimo z Na2SO4. Po odparitvi topila dobimo oljast zaostanek oranžno-rdeče barve

Primer 4

Pramipeksol dihidroklorid monohidrat

9,15 g (43,28 mmol) (5)-(-)-2-Amino-6-(V-propilamino)-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazola v 500 mL bučki raztopimo v 30 mL etanola in dodamo 0,78 g (43,33 mmol) vode. Raztopino ohladimo na ledeni kopeli na 0°C in prepihamo z plinastim HCl(_g); pri tem izpade bela oborina. Bučko zamašimo in mešamo čez noč pri sobni temperaturi. Naslednji dan oborino odfiltriramo s presesavanjem in speremo z malo brezvodnega etanola. Oborino prenesemo v 100 mL bučko in dodamo 50 mL brezvodnega etanola. Suspenzijo segrejemo na 45°C in etanol odparimo na rotavaporju. Postopek ponovimo še dvakrat, da izženemo ves prebitni HCI. Produkt prekristaliziramo iz metanola: sol raztopimo v 70 mL metanola pri 45°C, odparimo cca 40 mL metanola in dodamo 20 mL etanola. Ohladimo na sobno temperaturo in nastalo oborino filtriramo s presesavanjem, speremo z nekaj ohlajenega brezvodnega etanola in sušimo v vakuumu nad P2O5 in NaOH.

Izkoristek: 11,631 g (89,01 %)

Claims

Patentni zahtevki

1. Postopek za pripravo pramipeksola, kije označen s tem, da obsega :

(i) reakcijo 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[i/]tiazol-2,6-diamina s formulo I s substituiranim aril sulfonil kloridom s formulo II /SO₂CI

Ar

II pri čemer dobimo sulfonamidni intermediat s formulo III (ii) reakcijo intermediata s formulo III s spojino s formulo IV kjer je X lahko izbran izmed Cl, Br, I, ali drugo z nukleofilom zamenljivo skupino, kot so OTs, OMs, pri čemer dobimo intermediat s formulo V

V (iii) pretvorbo intermediata s formulo V s selektivnim reagentom za odcep sulfonilne zaščite v pramipeksol, (iv) opcijsko pretvorbo pramipeksola v farmacevtsko sprejemljivo sol.
2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da reakcija med intermediatom I in II poteče v prisotnosti baze.
3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem da se kot nitro substituirani aril sulfonil klorid s formulo II uporabi mono-, di- ali tri nitro substituirani benzen sulfonil klorid.
4. Postopek po zahtevku 1 kjer reakcija med intermediatom III in spojin s formulo IV poteka v prisotnosti baze.
5. Postopek po zahtevku 1 kjer s e kot selektivni reagent uporablja tiol v prisotnosti baze ali alkoksid.
6. Postopek po zahtevku 5, kjer se kot tiol uporabi tiofenol ali tioglikolna kislina v prisotnosti baze.
7. Spojina s formulo III H , kjer Ar pomeni nitro ali halo substituiran aril.
8. Spojina s formulo V

V , kjer Ar pomeni nitro ali halo substituiran aril