FI57412B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(tienyl-3'-amino)-1,3-diazasyklopenten-(2)-foereningar och deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(tienyl-3'-amino)-1,3-diazasyklopenten-(2)-foereningar och deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI57412B FI57412B FI224770A FI224770A FI57412B FI 57412 B FI57412 B FI 57412B FI 224770 A FI224770 A FI 224770A FI 224770 A FI224770 A FI 224770A FI 57412 B FI57412 B FI 57412B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- thienyl
- defined above
- amino
- group
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
ΙΛΤί-'Ί ΓβΙ m,KUULUTUSjULKAISU C9410 J®Ta LBJ (11) UTLÄGGNINGSSKMFT 5 741 2 ^ v ^ (51) Kv.lk.3/lnt.ci.3 C 07 D 409/12 SUOMI—FINLAND (21) 22U7/70 (22) Hsksmlspllvl — AnsBkningsdsg lU.08.70 ' ' (23) AlkuptM—Glltighstsdtg lU.08.70 (41) Tulkit Julklssksi — Bllvlt offsrtllg γ q2 γ^_ j. »klMrih.···»» ,n nl. Rn
Patent- och ragittentyralaan Amekan utl*fd och uti.>krift*n pubikwnd JU. 04. ου (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus —B«|<rd prtorltet l6.08.69
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 19UI76I.9 (71) Hoechst Aktiengesellschaft, 6230 Frankfurt/Main 80, Postfach 80 03 20,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Robert Rippel, Hofheim/Taunus, Heinrich Ruschig, Bad Soden/Taunus,
Ernst Lindner, Frankfurt/Main, Manfred Schorr, Frankfurt/Main,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 2-(tienyyli-3'-amino)- l,3-diatsasyklopenteeni-(2)-yhdisteiden ja niiden happoadditiosuolo-jen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt användbara 2-(tienyl-3'-amino)-l,3~diazasyklopenten-(2)-föreningar och deras syraadditionssalter Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 2-(tienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on
^N-CHRU
R2 -T"NH"CC 1
1 ^NH-CH2 I
r3 2 57412 jossa merkitsee vety-, kloori-, bromi- tai jodiatomia tai metyyliryhmää, Rg merkitsee vety- tai klooriatomia tai metyyliryhmää, merkitsee vety-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja on vetyatomi tai metyyliryhmä sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että a) tienyyli-3-isotiuroniumsuolan, jonka kaava on r2-t—r-™-c-s" ·“ ΧΓ ^ R3 r, jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R,. on alempi alkyyliryhmä ja X on happoanioni, tai b) tienyyli-3-tiovirtsa-aineen, jonka kaava on R2-|i-if—NH'cC 111 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) tienyyli-3-guanidiinin, jonka kaava on
R„—n-n—RH-C
I IV
jossa R1, Rg ja R^ merkitsevät sameta kuin edellä, tai 3 57412 d) tienyyli-3-nitroguanidiinin, jonka kaava on
^NH
R7~i-— NH-C^ I I NHN02 R3/^XS·^ ri jossa R^, R2 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) tienyyli-3-syanämidin, jonka kaava on
R2—-Γ NH-CN
/\ Jk VI
V s R1 jossa R^, Rj ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida alkyleenidiamiinin kanssa, jonka kaava on
H2N-CHR4-CH2-NH2 VII
jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, ja joka mahdollisesti on monosuolan muodossa, tai f) kuumennetaan N-(3'-tienyyli)-N'-aminoalkyyli-tiovirtsa-ainetta, jonka kaava on R,—Π-1—NH-C-NH-CHRa-CH9-NH9
1 I £ * 1 1 VIII
jossa A on happi-tai rikkiatomi, ja R^, R£, R^ ja R^ merkitsevät semaa kuin edellä, tai g) aminotiofeenin, jonka kaava on R9“T-T“NH9
IX
* 57412 jossa R^, R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida 2-alkyylimerkapto-l,3-diatsasykloalkeenin kanssa, jonka kaava on
^N—CHR
Rc-S-C | X
^nh-ch2 jossa R^ ja R,. merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) kaavan IX mukaisen aminotiofeenin annetaan reagoida bis-(2-okso-l,3-diatsasykloalkyyli)-fosfiini-kloridin kanssa, jonka kaava on R^H-CH2 o /CH2-CHRu
HN /N-P-N^ .NH XI
N C ' r.
»Cl n 0 o jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai i) tiofeeni-3-isosyanidi-dihalogenidin, jonka kaava on .Hai
Vt-f—N*C
^Hal XII
jossa R^, R2 ja Rg merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai on kloori tai bromi, annetaan reagoida kaavan VII mukaisen alkyleenidiamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste, jossa vähintään yksi ryhmistä , R2 ja Rg on vety, haluttaessa halogenoidaan ja/tai se muutetaan happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa.
Kaavan I mukaisten uusien yhdisteiden valmistus voidaan suorittaa suoritusmuodon a) mukaan yksinkertaisesti kuumentamalla (1/2 - 3 tuntia) kaavan II mukaisia isotiouraniumsuoloja kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien kanssa 80 - 200°C lämpötilassa. Alkyleenidiamiineina tulevat kysymykseen esim. etyleenidiamiini, 1,2-propyleenidiamiini tai 1,3-propyleenidiamiini. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös liuottimen läsnäollessa 60 ja 140°C välillä olevassa lämpötilassa. Liuottimina voidaan käyttää ennen kaikkea 5 57412 sellaisia, jotka sisältävät polaarisia ryhmiä, kuten vettä tai pienimolekyylisiä alkoholeja, esim. metanolia, etanolia, n-propa-nolia ja iso-propanolia. Kuitenkin täytyy liuottimien läsnä ollessa kuumentaa pitempiä aikoja (5 - 20 tuntia) ja mieluimmin korotetussa paineessa. Molemmissa tapauksissa käytetään sopivasti ylimäärä (110 - 150 %) alkyleenidiamiinia.
Kaavan II mukaisia isotiuroniumsuoloja valmistetaan tunnetulla tavalla kuumentamalla vastaavia kaavan III mukaisia tiovirtsa-aineita pienimolekyylisen alkyylihalogenidin tai dialkyylisulfaatin kanssa liuottimessa, esim. alemmassa alkoholissa. Tiovirtsa-aineita voidaan valmistaa samoin kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (Houben-Weyl, osa 9, s. 887 alk.) vastaavasti substituoiduista aminotiofeeneista.
Isotiouroniumsuolojen asemasta voidaan myös suoraan kaavan III mukaisia tiovirtsa-aineita kuumentaa yhdessä yleisen kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien kanssa, edullisesti tyhjössä 100 ja 200°C:n välisissä lämpötiloissa. Tällöinkin käytetään edullisesti 1,2-alkyleenidiamiinin ylimäärää.
Samoin voidaan uusia yhdisteitä saada myös antamalla kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien tai niiden monosuolojen vaikuttaa kaavan IV mukaisiin tienyyli-3-guanidiineihin tai niiden suolohin epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Myös tällöin voidaan reaktio suorittaa yhtä hyvin liuottimien läsnäollessa kuin ilman liuottimia. Tarpeelliset lämpötilat ovat 100 - 200°C, edullisimmin 130 - 150°C. Liuottimina käytetään korkeampia alkoholeja, nitro-bentseeniä jne. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista ovat hydro-kloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sulfaatit ja nitraatit; orgaanisista suoloista ovat bentseeni- ja toluoeenisulfonaatit sopivia.
Tienyyli-3-guanidiinien sijasta voidaan myös käyttää vastaavia kaavan V mukaisia nitroguanidiineja lähtöaineina ja kuumentaa niitä yleisen kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien kanssa sopivissa liuottimissa, kuten esim. Etanolissa, propanolissa, butanolissa tai amyylialkoholissa. Lähtöaineet voidaan saada vastaavan amino-tiofeenin reaktiolla N-metyyli-N-nitroso-N'-nitroguanidiinin kanssa ohjeena Journal of the American Chemical Society, osa 69, s. 3028 (1947).
6 57412
Reaktio kaavan VI mukaisten tienyyli-3-syanamidien ja kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien tai niiden monosuolojen välillä voidaan suorittaa edullisesti lämpötilassa 50 - 200°C, erikoisesti 100 - 150°C, liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Silloin on edullista käyttää alkyleenidiamiinin tai sen suolojen ylimäärää ja valita liuotin siten, että reaktio tapahtuu homogeenissa faasissa. Liuottimina tulevat kysymykseen korkeammat alkoholit, kuten butanoli, amyylialkoholi tai heksanoli; sopivia alkyleenidiamiinisuoloja ovat esim. monohydrojodidit tai mono-p-tolueenisulfonaatit. Tienyyli-3-syanamideja voidaan valmistaa vastaavista tienyyli-3-tiovirtsa-aineista ja kuparisulfaatista alkaalisessa liuoksessa.
Kaavan VIII mukaisia N-O'-tienyylD-N'-CaminoalkyylD-tio-virtsa-aineita tai -virtsa-aineita, jotka ovat lähtöaineita menetelmässä f), voidaan valmistaa ohjeen mukaisesti, joka on annettu Journal of Organic Chemistry, osa 24, s. 818 (1959):ssa, vastaavasti substituoitujen tienyyli-3-isosyanaattien tai -isotiosya-naattien reaktiolla kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien kanssa. Renkaan sulkeutuminen saadaan aikaan kuumentamalla lämpötiloihin välillä 150 - 200°C joko liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä; silloin työskennellään mieluimmin suojakaasuatmosfäärissä, esim. typessä.
Kaavan IX mukaisten 3-amino-tiofeenien reaktio kaavan X mukaisten alkyylimerkapto-l,3-diatsasykloalkeenien kanssa voidaan samoin suorittaa liuottimen läsnäollessa tai ilman sitä. Täytyy kuitenkin valita tarpeeksi korkea lämpötila alkyylimerkaptaanin poistamiseksi reaktioseoksesta. Yleensä työskennellään välillä 70 - 20Q°C olevissa lämpötiloissa. Liuottimina tulevat kysymykseen: korkealla kiehuvat eetterit, alkoholit, kuten esim. metanoli, etanoli ja propanoli, tyydytetyt sykliset hiilivedyt kuten syklohek-saani, ja metyylisykloheksaani, aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni, ja klooratut hiilivdyt kuten kloori-ja diklooribentseeni.
Tarvittavia yleisen kaavan X mukaisia alkyylimerkapto-1,3-diatsasykloalkeeneja, joita käytetään niiden suolojen muodossa, esim. hydrojodideina, voidaan valmistaa tunnetulla tavalla alky-loimalla vastaavia alkyleenitiovirtsa-aineita, ks. Organic Syntheses III, s. 394.
7 57412
Vielä eräs suoritusmuoto yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on kaavan XI mukaisten bis-(2-okso-l,3-diatsa-sykloalkenyyli)-fosfiinikloridien kuumentaminen kaavan IX mukaisten aminotiofeenien kanssa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten ksyleenissä tai mesityleenissä, noin 100 - 200°C lämpötiloissa. Kaavan XI mukaisia lähtöaineita voidaan saada tunnetulla tavalla vastaavasti substituoitujen 1,3-diatsasykloalkanonien-(2) reaktiolla fosforipentakloridin kanssa kloroformissa lämpötiloissa 20 ja 40°C välillä (vrt. Bull. Soc. Chim. France, 1969, s. 2114).
Myös kaavan XII mukaiset tiofeeni-3-isosyanidi-dihalogenidit soveltuvat uusien yhdisteiden valmistukseen. Reaktio kaavan VII mukaisten alkyleenidiamiinien kanssa saadaan silloin parhaiten aikaan orgaanisessa liuottimessa lämpötilassa, joka on 0°C:n ja käytetyn liuottimen kiehumispisteen välillä. Liuottimena voidaan käyttää dioksaania, alkoholeja, kuten esim. metanolia, etanolia, propanolia tai butanolia, ketoneja, aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, toluoeenia, ksyleeniä ja halogenoituja alifaattisia tai aromaattisia hiilivetyjä. Näissä reaktioissa syntyy isosyanidi-dihalogeeni-moolia kohti 2 moolia halogeenivetyä, joka voidaan sitoa ylimääräisellä alkyleenidiamiinilla, kalium- tai natriumkarbonaatilla tai tertiäärisillä amiineilla, kuten trimetyyliamiinilla, trietyyli-amiinilla, tributyyliamiinilla, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinilla.
Haluttaessa voidaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa ainakin yksi substituenteista R^, R? tai R^ merkitsee vetyä, haloge-noida. Siten päästään yhdisteisiin, joissa R^ ja/tai R2 ja/tai R3 tarkoittavat yhtä tai useampaa halogeeniatomia. Halogenoimisaineina tulevat tässä kysymykseen alkuaine- kloori, -bromi, sulfuryyliklo-ridi, N-kloorisukkiini-imidi, bromisukkiini-imidi, 1,3-dikloori- 5,5-dimetyylihydantoiini ja jodimonokloridi. Silloin työskennellään riippuen halogenoimisaineesta eetterissä, metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetrakloridissa, rikkihiilessä, jääetikassa, nitro-bentseenissä, tionyylikloridissa tai sulfuryylikloridissa 0°C:seen ja kysymyksessä olevan liuottimen kiehumapisteen välillä olevassa lämpötilassa, mahdollisesti lisäämällä katalysaattoreita, kuten esim. aluminiumkloridia tai rauta-II-kloridia.
8 57412
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa vastaaviksi happoadditio-suoloiksi tavallisilla menetelmillä. Suolanmuodostuksessa tulevat kysymykseen epäorgaaniset ja orgaaniset hapot, esim. etikkahappo, maitohappo, propionihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, viinihappo, sitruunahappo, asetuurihappo, askorbii-nihappo, oksietaanisulfohappo, kloorivetyhappo tai brcmivetyhappo.
Keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet ovat niin vapaina kuin suolojensa muodossa arvokkaita lääkeaineita, joilla on kiintoisia farmakologisia, varsinkin verenpainetta alentavia ominaisuuksia» Niistä voidaan saada tavanomaisten apuja kantaja-aineiden avulla kaikkiin farmaseuttisiin tarkoituksiin käytettyjä valmistemuotoja.
Farmakologiset kokeet ja niiden tulokset A. Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja vertai-luyhdisteen (klonidiini = 2-(2',6'-dikloorifenyyli)-amino-l,3-diatsasyklopentee-ni-(2)) verenpainetta alentava vaikutus. Koe-eläiminä käytettiin rottia ja hiiriä (Evipan® -narkoosissa). Tutkittavat yhdisteet annettiin aivojen sivukammioon (menetelmän ovat kuvanneet Hayden, J.F., Jonson, L.D., ja Maickel, R.P., Life Science, 1966, 1509.
Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
Taulukko I
Verenpainetta alentava vaikutus Akuuttinen myrkyl
lisyys id Q
(mg/kg i.v.).
Tutkittu Annos Eläinten Verenpaine (keskiarvo) yhdiste ^.g/eläin lukumäärä mm Hg
Alussa Lopussa Erotus 2-(2',lt'-dikloc- 2 2 127,5 120 7,5 50 ritienyyli-3’- , 5 η , amino)-l,3-diat- ^ 2 127,5 91,5 31 sasyklopenteeni- 8 2 123,5 82,5 11 (2)
Klonidiini 2 5 130 113 17 29 U 5 128 105 23 8 5 135 105 30 2-(2'-jodi-U*- 1 1 155 100 55 i+0 ^ ^ metyylitienyyli- 3’ -amino)-l,3-di- 2’5 1 120 58 72 atsasyklopenteeni- (2)
Klonidiini 1 1 132 85 1*7 17,6 ^
Koe-eläimenä rotta YV ) „ , M ,
Koe-eläimenä hiin 9 57412
Kuten taulukosta I ilmenee, keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on yhtä hyvä verenpainetta alentava vaikutus kuin vertailuaineella, ja niillä on pienempi akuuttinen myrkyllisyys.
B. Määritettiin keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden ja verta iluyhdi st een (klonidiinin) verenpainetta alentava vaikutus. Aikaansaatiin kohonnut verenpaine kuristamalla koe-eläimen (rotan) munuaisvaltimot. Verenpaine mitattiin rekisteröivällä mittarilla kevyessä eetterinarkoosissa (Lindner, E., Arzneimittelforschung 16, 1966, 628). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.
10 5 741 2
"H
αι H o o o
M H OT OJ CVJ CM
p O g ^ "·»
S S3 O t~- CD
•H « CO
tO Ai
h -¾ H
tö -p ^ -jf 3* S3 3 £ .M ^ ie mM uc < ? p o m a cm ΐ 0 a g ή cm £3 s s s _ 03 3 2 03
•H
<U fr- H O O O O \
»H
O
ä r cd A4 'cö 5 ai x
h £ n· n· n· n· CM
•H
CO
IS
CO
0 -p t> O σ\ H CO H ΙΛ fjj ^ H on oq oo
♦H
-M ^ tn o)
01 CO
M Pt} CO
M — 0 0\ O CM CM C—
P< OO OQ CO OH
O 01 ^ H <H H CM H
^ '5 H Ph cd g a m td ai to E-· co p g aoHao ro cm g ai h oho en o
-P > CM CM CM CM CM
g
M
»H
aJ ö > ai
H
cd C :a)
> HP
cd >cd >cd P H :td g ai i a> i g co co co ia p h ai m td .0 3 ►<H H cd H P 01 a ^ ai
•H P H
Sh
Ö to bO
ai o M ö
P a-'.OHCMH H CM
S S Ϊ5
I I • »H
-3 H I
i >» en •H λ * I ' · P Ci H O CM O 01 I H .—* ·Η I Ö
g H -P O >»H H
-p ai m ·η e to a ·η -P -P I H'rt O 01 Ό •h ω - s e ίο o ·η M H cmSS-p+j ö
P Ti — Hl cd C O
g xi i ai - h ai H
H>> c\i S cog ft k 11 5741 2
Kuten taulukosta II ilmenee, tunnetulla yhdisteellä on tosin 2-3 kertaa voimakkaampi vaikutus kuin uudella yhdisteellä, mutta tunnettu yhdiste aiheuttaa kuitenkin verenkierron huononemisen ja silmävaurioita (sarveiskalvon samenemista), ja se on lisäksi melko myrkyllinen. Kuten taulukosta II ilmenee, uusien yhdisteiden myrkyllisyys on vain noin 6-osa tunnetun yhdisteen myrkyllisyydestä.
Myös niillä keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä, joita ei ole esitetty taulukoissa I ja II, on vastaavia arvokkaita ja yllättäviä ominaisuuksia.
Seuraavat esimerkit selventävät tarkemmin keksintöä:
Esimerkki 1 a) 2-{tienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-( 2) 30,0 g S'-tienyyli-S-metyyli-isotiouroniumhydrojodidia (sp. 113-H5°C), jota saadaan N-3-tienyylitiovirtsa-aineesta (sp. l85_l87°C) ja metyylijodidista absoluuttisessa metanolissa, ravistetaan autoklaavissa 20 tuntia 100°C:ssa 10,8 ml:n etyleenidiamiinia ja 125 ml:n metanolia kanssa. Jäähdytyksen jälkeen tislataan metanoli pois vakuumissa, jäännös liuotetaan suolahappoon, erotetaan liukenemattomasta suodattamalla, ja vesipitoinen suolahappofaasi ravistellaan useita kertoja metyleenikloridilla. Sen jälkeen suodatetaan vesifaasi hiilen läpi ja tehdään väkevällä natronlipeällä alkaaliseksi samalla jäähdyttäen. Saostunut emäs imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen bentsolista (sp. 155~ 156°C). Vapaasta emäksestä saadaan eetterisuolahapolla 2-(3'-tienyyliamino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2):a, joka kiteytetään uudelleen isopropanoli/petrolieet-teristä, (sp. l8T-l88°C).
Vastaavalla tavalla saadaan: b) 2-(U,-metyylitienyyli-3,-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) (sp. 156-158°C; hydrokloridin sp. 200-202°C), käyttäen lähtöaineina 1+'-metyylitienyyli-3'-5-metyyli-isotiouroniumhydrokloridia (sp. 119-120°C) ja etyleenidiamiinia; c) 2-(1+ '-metyylitienyyli-3*-amino)-l,3-diatsa-U-metyylisyklopenteeni-(23) (sp. 172-175°C; hydrokloridin sp. 132-133°C), lähtien l+'-metyylitienyyli-3'-5-metyyli-isotiouroniumhydrojodidista (sp. 119~120°C) ja 1,2-diaminopropaanista; d) 2-(l+,-klooritienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) (sp., 17*+-175°C; hydrokloridin sp. 205°C), lähtien U’-klooritienyyli-l'-i-metyyli-isotiuro-niumhydrojodidista (sp. 86-89°C) ja etyleenidiamiinista; e) 2-(2+,1+ '-dimetyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) (sp. 210-215°C, hydrokloridina), lähtien 2',U'-dimetyyli-3,-5-metyyli-isotiuro-niumhydrojodidista (sp. 180-190°C) ja etyleenidiamiinista; f) 2-(2' ,l+,-diklooritienyyli-3,_amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) (hydrokloridin hajoamispiste 295°C alkaen), lähtien 2,,U,-diklooritienyyli-3’“5-metyyli-isotiuroniumhydrojodidista (sp. l65-l68°C) ja etyleenidiamiinista; g) 2-( 2’-kloori-h'-metyyli-ti enyyli-3'-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) (sp. 152°C) (hydrokloridin sp. 228-299°C), lähtien 2'-kloori-l+'-metyylitienyyli-3*-5-metyyli-isotiuroniumhydrojodidista (sp. 157~l60C) ja etyleenidiamiinista;
12 5741 2 I
i; i t, h) 2-(2'-kloori-U1-metyylitienyyli-3'-amino)-1,S-öiatsa-^-nietyylisyklo- penteeni-(2) (hydrokloridin sp. l68-l69°C), lähtien 2’-kloori-i*'-metyylitienyyli- , 3'-5“inetyy.li-isotiuronii:mhydrojodidist& (sp. 157-l60°C) ja 1,2-diamiinopropaar.is- 1, ta i) 2-(2* ^'-cLikloori-V-metyylitienyyli-S'-eminoJ-ljS-diatsa-syklopenteeni- (2) (hydrokloridin sp. l67-l68°C), käyttäen lähtöaineina 2*^'-dikloori-U'-metyy-litienyyli-3’-5_metyyli-isotiuroniurahydrojodidia (sp. 127-129 C] ja etyleenidi-amiiniaj ' j) 2-(2'-klooritienyyli-3,-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) (hydrokloridin sp. l8l-i82°C), käyttäen lähtöaineina 2,-klooritienyyli-3'-5-metyyli-iso-tiuroniumhydrokloridia (sp. 13^-137°C) ja etyleenidiamiiniaj k) 2-(2'-jodi-U'-metyylitienyyli-3'-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) (hydrokloridin sp. 215-2l6°C), käyttäen lähtöaineina 2,-jodi-4,~metyylitienyyli-3'-5“iaetyyli-isotiuronivimhydrojodidia (sp. 1^9-15^°C) ja etyleenidiamiiniaj l) 2-(2',5'-dij odi-U'-metyylitienyyli-3’-amino)-1,3-diat sasyklopenteeni-(2) (hydrokloridin sp. 20li-205°C), käyttäen lähtöaineina 2’,5,-dijodi-H'-metyyli-tienyyli-3’-5-metyyli-isotiuroniumhydrokloridia (sp· 175*'18U°C) ja etyleenidi-amiinia.
Esimerkki 2 2-(U'-metyylitienyyli-3'-amino)-1,3-diatsa-^-metyyli-syklopenteeni-i2) 31,3 g U'-raetyylitienyyli-S'-S-metyyli-isotiouronium-hydrojodidia (sp. 119-120°C), jota saadaan U-metyylitienyyli-3-tiovirtsa-aineesta (sp. 158-159°C) ja metyylijodidista vedettömässä metanolissa, kuumennetaan yhdessä 8,2 g:n kanssa 1,2-diaminopropaania yhden tunnin ajan 130-150°C:ssa, jolloin kehittyy runsaasti metyyliaerkaptaania. Jäähtymisen jälkeen käsitellään jäännöstä laimealla suolahapolla, erotetaan suodattamalla liukenemattomasta, hapan liuos ravistellaan useita kertoja metyleenikloridilla ja suodatetaan hiilen läpi. Senjälkeen tehdään emäksiseksi väkevällä natrorjlipeällä jäähdyttäen samalla jäiden avulla. Saostunut emäs imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään isopropanolista (sp. 173-17^°C). Hydrckloridi, joka saadaan emäksestä eetterisuolahapolla, sulaa 132-133°C:ssa (iscpropanoli/petrolieetteristä).
Esimerkki 3 2-(2 *,51-dihromi-l*1-metyylitienyyli-3'-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) 1,8 g 2-(1*' -me+.yylitienyyIi-3'"amino)-l,3-diatsnsyklopenteeni-(2) :a liuotetaan 15 ml:aan jääetikkaa ja siihen lisätään samalla sekoittamalla huoneenlämpötilansa txpoittain liuosta, joku sisältää 1,02 ml bromia 15 ml:saa jääetikkaa. Sekoitetaan vielä 20 min, suspensioon lisätään 50 ml jäävettä ja saat'.) liuon tehdään ulkaaliseksi jäähdyttäen seinällä jäiden avulla. Saostuva emäs imusuodate-taan, pestään jäavedellä, kuivataan ja muutetaan eetterisuolahapolla hydroklori-diksi . Ifiopropanoli /eetteristä kiteyttäminen jälkeen Kolaa 2- (2' , 5' -d ibr omi metyylitienyyli-3'-amino)-l.3-diatsasyklonenteeni-(2) 22k-225°C:&sa.
13 5741 2
Esimerkki 4 2-(2'-kloori-U'-metyyli-tienyyli-3'-amino)-1,3~diat sasyklopenteeni-(2) 10 g 2-(U’-metyyli-tienyyli-3,-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2):a liuotetaan 125 ml:aan kloroformia ja siihen lisätään 0°C:ssä tipoittain liuosta, joka sisältää 7,5 ml sulfuryylikloridia 15 ml:ssa kloroformia. Sitten pidetään kaksi tuntia kiehumapisteessä. Jäähtymisen jälkeen tislataan tyhjössä pois kloroformi ja ylimääräinen sulfuryylikloridi. Jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon, suolahappoinen faasi ravistellaan useita kertoja metyleenikloridilla ja suodatetaan senjälkeen hiilen läpi. Hapan liuos tehdään jäähdyttämällä samalla jäillä alkaaliseksi 6-n natronlipeällä ja emäs uutetaan heti metyleenikloridilla. Mety-leenikloridikerros kuivataan, liuotin tislataan pois tyhjössä, jäännös liuotetaan suureen eetterimäärään ja hydrokloridi saostetaan eetteri-suolahapolla ja kiteytetään isopropanoli/petrolieetteristä, jolloin se sulaa 228-229°C:ssa. Vapaan emäksen sp. on 152°C (kiteytetty metyylisykloheksaani/bentsolista).
Esimerkki 5 2-(2’-j odi-U' -metyylitienyyli-3'-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) 1,8 g 2-(U'-metyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2):a sekoitetaan 30 ml:aan jääetikkaa ja huoneenlämpötilassa siihen lisätään tiputtamalla 1,63 g jodimonokloridia 17 ml:ssa jääetikkaa. Sen jälkeen lisätään 75 ml vettä, kuumennetaan 20 min. aikana 80°C:een ja jätetään tähän lämpötilaan, kunnes jodin väri häviää. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään aktiivihiiltä, suodatetaan ja tehdään alkaaliseksi natronlipeällä samalla jäähdyttäen. Kiinteä jäännös 1" 5741 2 liuotetaan eetteriin, tehdään happameksi eetteri-suolahapolla, liuotin poistetaan, jäännös keitetään asetonissa ja sitten se imu-suodatetaan . 2-(2 ' -j odi-4' -metyylitienyyli- 3' -amino)-1,3-diatsa-syklopenteeni-(2) sulaa etanoli/di-isopropyylieetteristä kiteytettynä 215 - 216°C:ssa.
Esimerkki 6 2-(2 ' ,5 '-dikloori-4 *-me tyylit ienyy li-3 '-amino)-1,3-diatsa-syklopenteeni-(2) 5 g 2-(4,-metyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2):n hydrokloridia suspendoidaan 10 ml:aan bentseeniä ja siihen tiputetaan 5 ml sulfuryylikloridia. Sen jälkeen kuumennetaan 2 tuntia kiehvimapisteessä, bentsoli tislataan pois, jäännös keitetään asetonissa ja imusuodatetaan. Etanoli/isopropyylieetteristä kiteyt-tämisen jälkeen sulaa 2-(2',5'-dikloori-4-metyylitienyyli-3'-amino)- 1,3-diatsasyklopenteeni-(2):n hydrokloridi 167 - 168°C:ssa.
Esimerkki 7 2-(4'-metyylitienyyli-3’-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) 2,4 g 4-metyylitienyyli-3-guanidiinia (hydrokloridin sp.
201 - 202°C) ja 4 g etyleenidiamiini-mono-p-tolueenisulfonaattia kuumennetaan 25 ml:n kanssa etanolia 48 tuntia kiehuvana. Liuotin tislataan pois tyhjössä, jäännökseen lisätään laimeata natronli-peätä ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kuivataan nat-riumsulfaatilla ja imusuodatetaani trituroidaan eetterillä ja erotetaan kiinteä jäännös suodattamalla. Eetteri-suolahapolla saadaan vapaasta emäksestä 2-(4'-metyylitienyyli-3’-amino)-l,3-diatsasyklo-penteeni-(2):n hydrokloridi, joka sulaa 200 - 202°C:ssa.
Esimerkki 8 2-(4'-metyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) 2,2 g N-(4-metyylitienyyli-3)-N'-(aminoetyyli)-tiovirtsa-ainetta (sp. 128 - 9°C) liuotetaan 25 ml:aan etanolia, 4 g lyijy-II-oksidia lisätään ja ravistetaan autoklaavissa 100°C:ssa 4 tuntia. Syntynyt lyijysulfidi suodatetaan pois ja etanoli tislataan pois. Jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon, suodatetaan aktiivihiilellä ja hapan liuos tehdään alkaaliseksi natronlipeällä samalla jäähdyttäen. Vapaa emäs suodatetaan eroon ja kuivataan. Sulamispiste on isopropanolista kiteyttämisen jälkeen 156 - 158°C. Hydrokloridin sp. on 200 - 202°C.
15 5741 2
Esimerkki 9 2-(4'-metyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) 2,6 g 4-metyylitienyyli-3-nitroguanidiinia (sp. 188 - 189°C) ja 0,85 g etyleenidiamiinia kuumennetaan 24 tuntia 50 ml:ssa etanolia kiehuvana. Liuottimen tyhjössä poistislaamisen jälkeen saatetaan öljymäinen jäännös kiteytymään pienen vesimäärän avulla ja imusuodatetaan. Hydrokloridin valmistamiseksi liuotetaan emäs mety-leenikloridiin, suodatetaan aktiivihiilellä ja lisätään eetteri-suolahappoa. Liuottimen haihduttamisen jälkeen öljymäinen jäännös kiteytyi asetonilla käsiteltäessä. Sp. 200 - 202°C (isopropanolista).
Esimerkki 10 2-(4’-metyylitienyyli-3'-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) 3,1 g etyleenidiamiinin mono-p-toluolisulfonaattia liuotetaan 20 ml:aan amyylialkoholia. Kiehuvaan liuokseen tiputetaan 1 g 4-metyylitienyyli-3-syanamidia (sp. 97 - 98°C) 20 ml:aan amyylialkoholia liuotettuna ja kuumennetaan edelleen 5 tuntia kiehuvana. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan muodostunut sakka, se uutetaan eetterillä ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös liuotetaan laimeaan suolahappoon suodatetaan aktiivihiilellä ja saostetaan vapaa emäs natronlipeällä samalla jäähdyttäen. Emäs sulaa 156 - 8°C isopropanolista kiteytettynä. Hydrokloridin sp. on 200 - 202°C.
Esimerkki 11 2-(4'-metyylitienyyli-31-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) 1,8 g 4-metyyli-3-aminotiofeenihydrokloridia ja 1,4 g 2-metyyli-merkapto-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) kuumennetaan 20 tuntia 60 - 70°C lämpötilassa. Seokseen lisätään laimeata suolahappoa, kunnes saadaan kirkas liuos, suodatetaan aktiivihiilellä, ja tehdään suodos emäksiseksi 5-n natronlipeällä. Saostunut emäs uutetaan metyleenikloridiin. Puhdistetaan uute kromatografoimalla alumiini-oksidilla. Saadaan 2-(4'-metyylitienyyli-31-amino)-1,3-diatsasyklo-penteeni-(2); sp. 156 - 158°C (isopropanolista). Hydrokloridin sp. 200 - 202°C.
Esimerkki 12 17,2 g 4-metyylitienyyli-3-tiovirtsa-ainettä (sp. 105-187°C) ja Θ0 ml metanolia, 44,6 g lyijy(II)oksidia ja Θ ml etyleenidiamiinia kuumennetaan autoklaavissa 4 tuntia 100°C:ssa samalla sekoittaen.
Tämän jälkeen reaktioseoksesta poistetaan lyijysulfidi suodattamalla, metanoliliuos haihdutetaan puoleen tilavuuteensa ja lisätään 5-n nat-riumhydroksidia, jolloin 2-(4-metyylitienyyli-3’-amino)-1,3-diatsa-syklopenteeni-(2) saostuu. Erotetaan tuote suodattamalla ja kuivataan se; saanto 6 g; sp. 156-15Ö°C (uudelleenkiteytettynä isopropanolista).
16 5741 2
Esimerkki 13 2-(4 r-metyylitienyyli-3-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) 5,1 g N,N'-bis-(imidatsolidinyyli-2-oni)-fosforyylikloridia ja 11,5 g 4-metyyli-3-aminotiofeenia emulgoidaan 100 ml:aan vedetöntä ksyleeniä (sekoitus) ja kuumennetaan 4 tuntia palautusjäähdyttäen. Tislataan liuotin pois, ja poistetaan sen jälkeen jäljellä oleva aminotiofeeni vesihöyrytislaamalla. Jäännökseen lisätään 120 ml suolahappoa ja sekoitetaan voimakkaasti. Suodatetaan, suodokseen lisätään 2-n natronlipeää, kunnes liuos on emäksinen, ja uutetaan muodostunut sakka kloroformiin. Kuivataan kloroformiliuos, haihdutetaan liuotin pois ja lisätään jäännökseen eetteriä. Trituroimalla saadaan jäännös kiteytymään. Suodatetaan saostunut emäs eroon, ja kiteytetään uudelleen metyylisykloheksaanista ja, haluttaessa, pienestä määrästä isopropanolia. Saadaan 2-(4'-metyylitienyyli-3-amino)- 1,3-diatsasyklopenteeni-(2):a, sp. 156 - 158°C; hydrokloridin sp.
200 - 202°C.
Esimerkki 14 2 — (2',5?-diklooritienyyli-3-amino)-l,3-diatsasyklopenteeni-(2) 13 g 4-metyyli-3-formyyliamino-tiofeenia lisätään pienissä erissä ja sekoittaen ja jäävedellä jäähdyttäen 50 ml:aan vastatis-lattua tionyylikloridia ja sekoitetaan 15 minuuttia. Lisätään hitaasti 36 ml sulfuryylikloridia sekoittaen ja jäähdyttäen (lämpötila alle 5°C). Sekoitetaan seos tunnin ajan 0°C:ssa, sitten tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja lopuksi 5 tuntia 60°C:ssa. Haihdutetaan reak-tioseos alennetussa paineessa, lisätään 150 ml tolueenia ja haihdutetaan jälleen. Ruskea öljymäinen jäännös liuotetaan 100 ml:aak tolueenia, ja jäähdytetään seos 0°C:een. Lisätään liuos, jossa on 5 g etyleenidiamiinia 50 ml:ssa tolueenia, hitaasti, sekoittaen ja jäähdyttäen. Lämmitetään reidetioseos huoneenlämpötilaan ja sitten vielä tunnin ajan 30°C:ssa. Tislataan tolueeni eroon alennetussa paineessa, jäännökseen lisätään 100 ml 1-n suolahappoa, sekoitetaan voimakkaasti ja suodatetaan. Hapan suodos tehdään emäksiseksi nat-riumhydroksidiliuoksella ja uutetaan metyleenikloridiin. Haihdutetaan metyleenikloridi pois, liuotetaan jäännös 150 ml:aan metanolia ja puhdistetaan kromatografisesti (piihappogeelikolonni; eluointi seoksella, jossa on 300 ml metanolia ja 16 ml väkevää ammoniakkia). Saatu 2-(2',5'-diklooritienyyli-3-amino)-1,3-diatsasyklopenteeni-(2) muutetaan hydrokloridiksi; sp. 167 - 168°C.
Claims (3)
17 5741
2 Patenttivaatimus: Menetelmä uusien, terapeuttisesti käytettävien 2-(tienyyli-3'-amino)- 1,3-d.iatsasyklopenteeni-(2)-yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on ^ e-el®!* 'XX *3 3 R1 jossa merkitsee vety-, kloori-, bromi- tai jodiatomia tai metyyliryhmää, Rg merkitsee vety- tai klooriatomia tai metyyliryhmää, R^ merkitsee vety-, kloori-, bromi- tai jodiatomia, ja R^ on vetyatomi tai metyyliryhmä, sekä näiden yhdisteiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että a) tienyyli-3-isotiuroniumsuolan, jonka kaava on Vjj-ii— NH‘<^ ·“ 11 A1·, ’ jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä ja R,. on alempi alkyyliryhmä ja X on happoanioni, tai b) tienyyli-3-tiovirtsa-aineen, jonka kaava on ,'2ΊΗΓ,Η'ν»»* jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai c) tienyyli-3“guanidiinin, jonka kaava on S* R3 R1 IV 18 5741 2 jossa R^, Rg ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai d) tienyyli-3-nitroguanidiinin, jonka kaava on ^nh Rc—T,-NH-C V AA R3 R1 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai e) tienyyli-3-syanamidin, jonka kaava on Rg-1|-j-NH-CN VI ΑβΑ R3 R1 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida alkyleenidiamiinin kanssa, jonka kaava on HgN - CHR^ - CH2 - NH2 VII jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, ja joka mahdollisesti on monosuolan muodossa, tai f) kuumennetaan N-(3,-tienyyli)-N'-aminoalkyyli-tiovirtsa-ainetta, jonka kaava on R2-- NH - C - NH - CHR^ - CH2 -NHg VIII AsK 1 R3 R1 jossa A on happi- tai rikkiatomi, ja R^, R2, R^ ja merkitsevät samaa kuin edellä, tai g) aminotiofeenin, jonka kaava on R2 |j-pNH2 XI n ^ S _ R3 R1 19 5741 2 jossa R^, Rg ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida 2-alkyyli-merkapto-l,3-diatsasykloalkeenin kanssa, jonka kaava on -CHR^ Rc - S - C X 5 \ NH-CH2 jossa R^ ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, tai h) kaavan IX mukaisen aminotiofeenin annetaan reagoida bis-(2-okso-l,3-diatsasykloalkyyli)-fosfiini-kloridin kanssa, jonka kaava on Ri CH-CH0 CH —CHR. I \ 0 / i XI - f - N-c/NH ί ^ 8 jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä, tai i) tiofeeni-3-isosyanidi-dihalogenidin, jonka kaava on R2—j-rj-N - C XII /A, jossa R^, R2 ja merkitsevät samaa kuin edellä, ja Hai on kloori- tai bromi-atomi, annetaan reagoida kaavan VII mukaisen alkyleenidiamiinin kanssa, jonka jälkeen saatu yhdiste, jossa vähintään yksi ryhmistä R^, Rg ja R^ on vetyatomi, haluttaessa halogenoidaan ja/tai se muutetaan happoadditiosuolaksi saattamalla se reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. 20 5741 2 Förfarande för framställning av nya, terapeutista användbara 2-(tienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-2(2)-föreningar med formeln ^X-CMU E,-r-τ-ΗΗ-CT I (I jl v K3^ 8 \ där R^ betecknar en väte-, klor-, brom- eller jodatom eller en metylgrupp, R2 betecknar en väte- eller kloratom eller en metylgrupp, R^ betecknar en väte-, klor-, brom- eller jodatom, och R^ är en väteatom eller en metylgrupp, samt av dessa föreningars syraadditionssalter, kännetecknat därav, att a) ett tienyl-3-isotiuroniumsalt med formeln Vjj-Tl- »H-C--- II XX R3 Rx där R^, Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare och R^ är en lägre alkylgrupp och X är en syraanjon, eller b) en tienyl-3-tiokarbamid med formeln S f E— n-T-EH-C.__ III I j där R^, Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller c) ett tienyl-3-guanidin med formeln ^ira Βπ ai 5741 2 där R^, Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller d) ett tienyl-3-nitroguanidin med formeln Rp-n-n— NH-C ^NHNOg V R3 R1 där R^, Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller e) ett tienyl-3~cyanamidin med formeln R0~*5-— NH-CN li vi
3 R, där R1> Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare, omsättes med en alkylendiamin med formeln HgN-CHR^-CHg-NHg VII där betecknar detsamma som tidigare, och som möjligen är i form av ett monosalt, eller f) en N-(3'-tienyl)-N'-aminoalkyl-tiokarbamid med formeln Rg—t-n NH - C - HH- CHR^ - CHg - NHg VIII (' I A h Ri där A är en syre- eller svavelatom, och R^, Rg, R^ och R^ betecknar detsamma som tidigare, eller g) en aminotiofen med formeln R2 jj Γ ^2 X8X «3 R, där R^, Rg och R^ betecknar detsamma som tidigare, omsättes med en 2-alkylmerkapto- 1,3-diazocykloalken med formeln -CHRU r, - s - e I x \ .. :iH-en.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19691941761 DE1941761C3 (de) | 1969-08-16 | 2-(Thienyl-3 '-amino) -1.3-diazacyclopentene und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1941761 | 1969-08-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI57412B true FI57412B (fi) | 1980-04-30 |
FI57412C FI57412C (fi) | 1980-08-11 |
Family
ID=5742998
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI224770A FI57412C (fi) | 1969-08-16 | 1970-08-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(tienyl-3'-amino)-1,3-diazasyklopenten-(2)-foereningar och deras syraadditionssalter |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5416500B1 (fi) |
BR (1) | BR6915362D0 (fi) |
DK (1) | DK144035C (fi) |
ES (2) | ES410034A1 (fi) |
FI (1) | FI57412C (fi) |
IE (1) | IE34428B1 (fi) |
IL (1) | IL35093A (fi) |
NO (1) | NO129573B (fi) |
PL (1) | PL81180B1 (fi) |
SU (2) | SU423297A3 (fi) |
YU (1) | YU34295B (fi) |
ZA (1) | ZA705543B (fi) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10224892A1 (de) * | 2002-06-04 | 2003-12-18 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Thiophene, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1969
- 1969-12-19 BR BR21536269A patent/BR6915362D0/pt unknown
-
1970
- 1970-07-31 IE IE99070A patent/IE34428B1/xx unknown
- 1970-08-11 ZA ZA705543A patent/ZA705543B/xx unknown
- 1970-08-11 IL IL35093A patent/IL35093A/xx unknown
- 1970-08-13 YU YU206970A patent/YU34295B/xx unknown
- 1970-08-14 NO NO311170A patent/NO129573B/no unknown
- 1970-08-14 DK DK419670A patent/DK144035C/da not_active IP Right Cessation
- 1970-08-14 SU SU1723840A patent/SU423297A3/ru active
- 1970-08-14 SU SU1723841A patent/SU404244A3/ru active
- 1970-08-14 FI FI224770A patent/FI57412C/fi active
- 1970-08-15 PL PL14272270A patent/PL81180B1/pl unknown
- 1970-08-17 JP JP7169970A patent/JPS5416500B1/ja active Pending
-
1972
- 1972-12-26 ES ES410034A patent/ES410034A1/es not_active Expired
- 1972-12-26 ES ES410035A patent/ES410035A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL81180B1 (fi) | 1975-08-30 |
ES410034A1 (es) | 1975-12-01 |
BR6915362D0 (pt) | 1973-01-04 |
YU206970A (en) | 1978-10-31 |
ES410035A1 (es) | 1975-12-01 |
FI57412C (fi) | 1980-08-11 |
NO129573B (fi) | 1974-04-29 |
JPS5416500B1 (fi) | 1979-06-22 |
ZA705543B (en) | 1971-04-28 |
SU423297A3 (fi) | 1974-04-05 |
IE34428L (en) | 1971-02-16 |
YU34295B (en) | 1979-04-30 |
IL35093A0 (en) | 1970-10-30 |
IL35093A (en) | 1974-01-14 |
SU404244A3 (fi) | 1973-10-26 |
IE34428B1 (en) | 1975-05-14 |
DK144035C (da) | 1982-04-26 |
SU399126A3 (fi) | 1973-09-27 |
DK144035B (da) | 1981-11-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11053239B2 (en) | Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents | |
CA2178272C (en) | Antiviral monocyclic polyamines | |
US10399978B2 (en) | Imidazopyridine thioglycolic acid derivatives as potent inhibitors of human urate transporter 1 | |
US8188133B2 (en) | Imidazole derivatives, preparation and user thereof as medicine | |
CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
PT100132A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,4-diaminoquinazolina, uteis para aumentar a actividade antitumoral | |
NO146335B (no) | Boelgegenerator av stempeltype | |
EP0409048B1 (de) | Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
US8202997B2 (en) | Compositions and methods for treating or preventing hypoxic or ischemic injury | |
Tanaka et al. | Synthesis of pyrophosphate-containing compounds that stimulate VγVδ2 T cells: application to cancer immunotherapy | |
FI57412C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(tienyl-3'-amino)-1,3-diazasyklopenten-(2)-foereningar och deras syraadditionssalter | |
SU1251805A3 (ru) | Способ получени гетероциклических амидов | |
CN107001276B (zh) | 一种尿酸转运蛋白抑制剂的钠盐及其结晶形式 | |
DK156722B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-piperazinopyrimidinderivater | |
KR840000763B1 (ko) | 2-아미노-3-벤조일-페닐아세트아미드의 제조방법 | |
JPS6019789A (ja) | イミダゾ〔1,5−a〕ピリミジン誘導体 | |
RU2387642C2 (ru) | Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение | |
SE444314B (sv) | Forfarande for framstellning av bensimidazolderivat | |
CN101602750B (zh) | 萘基、(取代)芳基、哌嗪基脒类化合物 | |
PL231063B1 (pl) | Pochodne 1-(podstawionej sulfonylo)-2-aminoimidazoliny jako środki przeciwnowotworowe | |
WO2024146631A1 (zh) | 一种parp7抑制剂的制备方法 | |
US6320079B1 (en) | Process for the preparation of S(ω-aminoalkylamino) alkyl aryl sulfide dihydrochlorides | |
Cheptea et al. | New Derivatives of 5-Nitro-Indazole with Potential Antitumor Activity | |
WO2017168442A1 (en) | Novel stable salts of pemetrexed | |
WO1994003450A1 (en) | Furylthiazole and their use as h2-receptor antagonists and antimicrobial agents |