NO129573B

NO129573B -

Info

Publication number: NO129573B
Application number: NO311170A
Authority: NO
Inventors: R Rippel; H Ruschig; E Lindner; M Schorr
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1969-08-16
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1974-04-29
Also published as: PL81180B1; ES410034A1; BR6915362D0; YU206970A; ES410035A1; FI57412C; FI57412B; JPS5416500B1; ZA705543B; SU423297A3; IE34428L; YU34295B; IL35093A0; IL35093A; SU404244A3; IE34428B1; DK144035C; SU399126A3; DK144035B

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av 2-(tienyl-3 '-amino)-1,3-diazacykloalkener med blodtrykksenkende virkning.

Oppfinnelsens gjenstand er en analogifremgangsmåte

til fremstilling av nye 2-(tienyl-3<1->amino)-l,3-diazacykloalkener med blodtrykksenkende virkning og med den generelle formel

hvor ■ ....■ ... ■ .....; ■>■:.■■:■■:-■■■■ Rj_> R206 R3 Detegner hydrogen, lavmolekylært alkyl, halogen,; cyan eller fenyl,

R2 og R^ tilsammen betegner en trimetylen- eller tetrametylenkjede, Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med

2-4 C-atomer, hvorav 2-3 C-atomer befinner seg i ringen samt deres syreaddisjonssalter.

Fremgangsmåten som anvendes ifølge oppfinnelsen er karakterisert ved at man

a) omsetter tienyl-3-isotiuroniumsalter, -tioureaforbindelser, -guanidiner, -nitroguanidiner eller -cyanamider med

formel II

hvor R betegner gruppene R^ betegner lavmolekylært alkyl og X betegner et syreanion, fortrinnsvis anionet til en hydrogenhalogenidsyre, med alkylendiarainer med formel III

eventuelt i form av deres monosalter, eller

b) ringslutter N-(3'-tienyl)-N'-aminoalkyl-tioureaforbindelser med formel IV

hvor A betegner oksygen eller svovel, eller

c) omsetter aminotiofener med formel V

med 2-alkylmerkapto-l,3-diazacykloalkener med formel VI

fortrinnsvis i form av deres salter,

og eventuelt halogenerer fremstilte forbindelser hvor minst en av restene R^, Ro eller R^ betegner hydrogen, og/eller overfører produktene til syreaddisjonssalter med fysiologisk anvendelige syrer..

a) Fremstilling av de nye forbindelser med formel I ifølge fremgangsmåte a) kan foretas ved enkel oppvarming (0,5 - 3 timer)

av isotiuroniumaaltér med formel Ila med alkylendiaminer med formel

III ved temperaturer mellom 80 og 200°C. Som alkylendiamin kan man f.eks. bruke etylendiamin, 1,2-propylendiamin eller 1,3-pro-pyelndiamin, 2,3^diaminobutan, 1,3-diaminobutan eller 1,2-diamino-, butan. Reaksjonen kan også gjennomføres i et oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 60 og 140°C. Som oppløsningsmiddel kan man fremfor alt bruke oppløsningsmidler inneholdende polare grupper, som vann eller lavere alkoholer av typen metanol, etanol, n- og iso-propanol. Imidlertid må man oppvarme lengre tid i nærvær av oppløsningsmiddel (5 - 20 timer) og fortrinnsvis arbeide under trykk. I begge tilfeller anvendes fortrinnsvis et overskudd av alkylendiamin (110 - 150%).

Isotiuroniumsalter med formel III får man på kjent måte ved oppvarming av tilsvarende tioureaforbindelser msd formel II med et lavere alkylhalogenid henholdsvis dialkylsulfat i et oppløsningsmiddel, f.eks. en lavalkohol. Tioureaforbindelsene kan man også fremstille etter den fremgangsmåte som er kjent i litteraturen (se Houben-WeylJ bind 9> side 887 og følgende) fra de tilsvarende substituerte aminotiofener.

I stedet for isotiuroniumsalter kan man også omsette tioureaforbindelsene med formel II b direkte sammen med alkylendiaminer med generell formel III, fortrinnsvis i vakuum, ved oppvarming til temperaturer mellom 100 og 200°C. Man benytter fortrinnsvis et overskudd av 1,2-alkylendiamin.

Likeledes kan produktene fremstilles ved innvirkning av alkylendiaminer med generell formel III og deres monosalter på tienyl-3-guanidiner med formel lic eller deres salter med uorganiske eller organiske syrer. Omsetningen kan også i dette tilfelle skje både med og uten oppløsningsmiddel. Temperaturene ligger mellom 100 og 200°C, fortrinnsvis I30 til 150°C. Som oppløsningsmiddel brukes høyere alkoholer, nitrobenzen osv. Eksempler på uorganiske salter er hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater

og nitrater, organiske salter kan være benzen- eller toluensulfonater.

I stedet for tienyl-3-guanidiner kan man også bruke

de tilsvarende nitroguanidiner med formel Ild som utgangsstoffer, og omsette disse med alkylendiaminer med generelle formel III i egnede oppløsningsmidler somf.eks. etanol, propanol, butanol eller amylalkohol. ' Utgangsstoffene kan frems-tilles ved omsetning av tilsvarende aminotiofen med N-metyl-N-nitroso-N'-nitroguanidin ifølge Journal of the ALmerican Chemical Society, bind 69, side 3028 (1947).

Omsetningen av tienyl-3-cyånamider med formel Ile med alkylendiaminer.eller deres monosalter foretas fortrinnsvis ved •temperaturer mellom 50 og 200°C, spesielt 100 til 150°C, med eller uten oppløsningsmiddel. Det er en fordel å tilsette overskudd av alkylendiamin eller alkylendiamin-salt og velge oppløsningsmidlet slik at omsetningen kan foregå i homogen fase. Som oppløsnings-middel kan man bruke høyere alkoholer som butanol, amylalkohol eller heksanol, og egnede salter av alkylendiaminer er f.eks. mono-hydrojodidene eller mono-p-toluensulfonater.. Tienyl-3-cyanamider kan også fremstilles fra tilsvarende tienyl-3-tioureaforbindelser og kobbersulfat i alkalisk oppløsning.

b) N-(3,-tienyl)-N'-(aminoalkyl)-tioureaf6rbindelsene eller -ureaforbindelsene med formel IV, som er utgangsstoffer for'

fremgangsmåten ifølge b), fremstilles som angitt i Journal of Organic Chemistry, bind 24, side 8l8 (1959) ved omsetning av tilsvarende substituerte tienyl-3-isocyanater eller -isotiocyanater med alkylendiaminer med formel III. Ringslutningen skjer ved oppvarming til temperaturer mellom I50 og 200°C i nærvær eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis arbeides under inergass-atmosfære, f.eks. nitrogen.

c) Omsetningen av 3-amino-tiofener med formel V med alkyl-merkapto-1,3-diazacykloalkener med formel VI kan likeledes skje

med eller uten oppløsningsmiddel. Man må imidlertid velge til-strekkelig høy temperatur til at alkylmerkaptaner kan fjernes fra reaksjonsoppløsningen.. I alminnelighet brukes temperaturer mellom 70 og 200°C. Som oppløsningsmiddel kan man benytte høyere kokende

etere, alkoholer som f.eks. metanol, etanol, propanol, mettede cykliske hydrokarboner som cykloheksan og metylcykloheksan, aroma-tiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen og klorerte hydrokarboner som klor- og diklorbenzen.

Alkylmerkapto-1,3-diazacykloalkenene med generell ' formel VI, som brukes i form av deres salter, eksempelvis hydro-jodidene, kan som kjent fremstilles ved alkylering av de tilsvarende alkylentioureaforbindelser ifølge Organic Syntheses III, side 394.

Om ønsket kan forbindelser med formel I hvor minst en av substituentene R-p Rg eller R^ betegner hydrogen, halogeneres. Man kommer da til forbindelser hvor R-^ og/eller R ? og/eller R^ betegner ett eller flere halogenatomer. Som halogeneringsmiddel kan man bruke elementært brom, klor, sulfurylklorid, N-klorsuccin-imid, bromsuccinimid, l,3-diklor~5,5-dimetylydantoin eller jodmonoklorid. Alt etter halogeneringsmidlene benytter man da eter, metylenklorid, kloroform, tetraklorkarbon, karbondisulfid, iseddik, nitrobenzen, tionylklorid eller sulfurylklorid som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom 0°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, eventuelt under tilsetning av katalysatorer som f.eks. aluminium-klorid eller jern-III-klorid.

Forbindelsene med generell formel I kan overføres etter vanlige metoder til tilsvarende syreaddisjonssalter. Man kan bruke uorganiske eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, melkesyre, propionsyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, åcetur-syre, ascorbinsyre, oksyetansulfonsyre, saltsyre eller hydrobrom-syre.

Forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen .utgjør både i fri form og i form av deres salter verdifulle terapeutiske midler med interessante farmakologiske egenskaper, særlig blodtrykksenkende virkning. De kan bearbeides ved hjelp av de vanlige hjelpestoffer og bærestoffer til alle vanlige preparatformer for farmasøytiske formål.

Nedenstående eksempler skal illustrere oppfinnelsen ytterligere:

Eksempel 1.

a) 2-( tienyl- 3'- amino)- l. 3- diazacyklopenten-( 2)

30>0 6 3'-tienyl-S-metyl-isotiouroniumhydrojodid (smeltepunkt 113 - 115°C), fremstilt fra N-3-tienyltiourea (smeltepunkt 185 - 187°C) og metyljodid i absolutt metanol, rystes sammen med 10,8 ml etylendiamin og 125 ml metanol i 20 timer ved 100°G i en autpklav. Etter avkjøling avdestilleres metanolen ivakuum, residuet oppløses i fortynnet saltsyre, man frafiltrerer uoppløselig stoff og ryster den vandige saltsure fase flere ganger med metylenklorid. Deretter filtreres vannfasen på aktivkull og innstilles alkalisk under avkjøling med konsentrert natronlut. Den utfelte-base frafiltreres, 'tørkes og omkrystalliseres fra benzen (smeltepunkt 155 ~ 156°^)• Av den frie base får man med eterisk saltsyre hydrokloridet av 2-(3'-tienylamino)-l,3~diazacyklopenten-(2), som omkrystalliseres fra isopropanol/petroleter (smeltepunkt 187 - 188°C).

På analog måte får man:

b) 2-(4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2) (smeltepunkt I56 - 158°cj, hydroklorid (smeltepunkt 200 - 202°C). c) 2-(4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metyl-cyklopenten-(2) (smeltepunkt 172 - 173°C), hydrokloridet: smeltepunkt I32 - 133°C. d) 2-(4'-klortienyl-3'-amino)-lj3~diazacyklopenten-(2) (smeltepunkt 174 - 175°C), hydrokloridet: smeltepunkt 205°C.

e) 2-(2',4'-dimetyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten*(2). ;f) 2-(2',4,-diklortienyl-3,-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2), ■ dekomponeringstemperatur for hydrokloridet fra 295°C« ;g ) 2-( 2! -klor-4' -mety-ltienyl-3'' -amino )-l ,'3-diazacyklopenten-( 2 ), ;smeltepunkt. 1529C, hydrokloridet: smeltepunkt 228 - 229°C.: ;h) 2-(5'.-metyltienyl-3'-amino )-l, 3-diazacyklopehten-(2). ;i) 2-(4',5'-dimetyltienyl-3'-amino)-ly3-diazacyklopenten-(2). ;k). 2-.(4' -etyl-5,-mety.ltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2). ;1) 2-(5'-f enyltienyl-3'-amino )-l,3_diazacyklopent:en-( 2 )." ;m) 2-(4' ,5'-tetrametylentiényl-3'-amino)-l,3-diåzacyfclopenten-(2). n ) 2- (4' -f enyl-5' -metyltienyl-3' -amino )-l, 3-diazac'yklopenten- (2 ). ;o) 2-(2i klor-4'-metyltienyl-3'-amino )!-l;, 3-dlaza-4-metylcyklopenten-(2), hydrokloridsalt: smeltepunkt 168 - l69°C. ;p ) 2-( 2' , 5' -diklor-4' -metyltienyl-3' -amino )-l^ 3-diaza;cykiopenten-( 2). ;hydrokloridsalt : smeltepunkt I67 — l68°C. q) 2^(2'-klortleny 1-3''-amino )-l, 3-diaza'cyklo'pentén-( 2 ), hydrokloridsalt: smeltepunkt l8l - l82°C.. ;r) 2-( 2' - jo'd-4' -metyltienyl-3' -amino )-l;,"3-diazacyklopenteh- ( 2 ),: ;HCl-salt: smeltepunkt 215 - 216 C. ;s ) 2-(2', 5''"dijod-4' -metyltienyl-3' -amino')-l, 3-diazacyklopent en- (2 ), ;hydrokloridsalt: smeltepunkt 204 - 2O50C. Eksempel 2 . ' .... 2-( 4'- metyltienyl- 3'- amino)- I, 3Ldiaza- 4- metylcyklopenten-( 2). ;31> 3 g 4' -metyltienyl-3' -S-metyl-isotiouronium-hydro-jodid-, (smeltepunkt. 119 - 120°C), fremstilt fra 4-metyitienyl-3-" tiourea (sméltepunkt 158 - 159°C) og metyljodid i absolutt metanol, oppvarmes med 8,2-g -1-,2-diaminopropan i 1 time ved 130 - 150°C. Det inntrer en kraftig- Utvikling av-métylmerkåptan.- ■ Etter av-kjøling -behandles'residuet med fortynnet' saltsyre , man f raf Utrerer uoppløselig stoff, ryster-den sure oppløsning'flere ganger med metylenklorid og filtrerer på- aktivkull. Deretter innstilles alkalisk med konsentrert hatronlut under isavkjøling. Den utfelte base frafiltreres, vaskes med en liten mengde isvann, tørkes og omkrystalliseres fra isopropahol (smeltepunkt 173 - 174°c)' Hydrokloridet får man med eterisk saltsyre fra basen, og dette smelter ved I32 - 133°C (fra isopropanol/petroleter). ;Analogt eksempel 2 kan man fremstille de forbindelser som er' oppført" under eksempel-1. ;Eksempel 3. ■ .l... ;a ) 2- 2' , 5' - dibrom- 4' - metyltienyl- 3' - amino )- l. :3- diazacyklopenten-( 2 ) ;1,8 g 2-(4'-metyltienyl-3r'-amino )-l,3-diazacyklopénten-(2) oppløses i 15 ml iseddik og tildryppes under, omrøring ved .. værelsetemperatur en oppløsning av 1,02 ml brom i 15 ml iseddik.. Deretter røres videre i 20 minutter, suspensjonen helles ut på 50 ml isvann og oppløsningen, innstilles alkalisk under isavkjøling. Den utfelte base frafiltreres, vaskes med isvann, tørkes og over-føres til hydrokloridet med eterisk saltsyre. Etter omkrystallisering fra isopropanol/eter smelter 2-(2',5'-dibrom-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2) ved 224-225°C. ;På samme måten som under eksempel 3 kan man fremstille de følgende forbindelser: ;b) 2-(2',5'-dibrom-tienyl-3'-aminoJ-l,3-diazacyklopenten-(2). ;c) 2-(2',5'-dibrom-4'-klortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2). d) 2-(2'-brom-4',5'-dimetyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2). e) 2-(2-L brom-4'-etyl-5'-metyltienyl-3'-amino )-l,3-diazacyklopenten-(2). f) 2-(2',5'-dibromtienyl-3'-amino)-l,3_diazacykloheksen-(2). Eksempel 4. ;a ) 2-( 2' - klor- 4' - metyl- tienyl- 3' - amino )- l,■ 3- diazacyklopent en-( 2.) ;10 g 2-(4'-metyl-tienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2) oppløses-i 125 ml kloroform og tilsettes ved 0°C dråpevis en oppløsning av 7>5 ml sulfurylklorid i 15 ml kloroform. Man oppvarmer i to timer ved kokepunktet. Etter avkjøling avdestilleres kloroformen og overskytende sulfurylklorid i vakuum. Residuet oppløses i fortynnet saltsyre, den saltsure fase rystes flere ganger ut med metylenklorid og.filtreres på aktivkull. Den sure oppløsningen stilles alkalisk under isavkjøling med 6-N natronlut og basen ekstraherees med metylenklorid. Metylenkloridsjiktet tørkes, oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i mye eter og hydrokloridet utfelles med eterisk saltsyre, omkrystalliseres deretter fra isopropanol/petroleter og smelter da ved 228 - 229°C. Smeltepunktet for den frie base er 152°C (fra metylcykloheksan/benzen). ;På lignende måte får man:, ;b) 2-(2' ,4'-diklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2), de-komponeringspunkt for hydrokloridet fra 295°C. ;c) 2-(2'-kior-5'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2). ;d ) 2-( 2' -klor-4,5-dimetyltienyl-3' -amino )-l,3-diazacyklopenten-(2) -. - ;e ) 2-(2',-klor-4' -etyl-5' -metyltienyl-3' -amino )-l,3-diazacyklopenten-(2 j. ;f) 2-(2'-klor—4'-metyltienyl-3-' -amino )-l,3-diazacykloheksen-(2), hydrokloridets smeltepunkt er 208 - 209°C. g) 2-(2'-klor-4',5'-tetametylentienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2). h) 2-(2' -klor-4'-metyltienyl-3' -amino )-l,3-diaza-4-metylcyklopenten-(2), hydrokloridets smeltepunkt er 168 - l69°C. ;i) 2-(2'-klortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2), hydrokloridets smeltepunkt er l8l - l82°C. ;k) 2-(2'-klor-4'-etyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2 ). Eksempel 5»;a) 2-( 4' - metyltienyl- 3'- amino )- l, 3- diazacykloheksen-( 2) ;7,9 g 4'-metyltienyl-3'-S-metylisotiouronium-hydrojodid ;(smeltepunkt 119 - 120°C), fremstilling se eksempel 2, rystes sammen med 2,1 g 1,3-diaminopropan og 25 ml metanol i 20 timer ved 100°C i en autoklav. Opparbeidelsen skjer på samme måte som an- ;gitt i eksempel 1. Den frie base smelter ved 166 - l67°C omkry-stallisert fra isopropanol, hydrokloridet smelter ved 154 - 155°C- ;På analog måte får man: ;b) 2-(4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). ;c) 2-(tienyl~3'-amino )-l,3-diazacykloheksen-(2 ). ;d) 2-(4' -klortienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2 ). ;e) 2-(2',4'-dimetyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). ;f) 2-(2',4'-diklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). ;g) 2-(5'-metyltienyl-3'-amino)-l,3~diazacykloheksen-(2). ;h) 2-(4',5'-dimetyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). ;i) 2-(4'-etyl-5<*->metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2).

k) 2-(5' -fenyltienyl-3'-amino )-l,3-diazacykloheksen-(2 ).

1) 2-(4' >5'-tetrametylentienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2).

m) 2-(4'-fenyl-5'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). Eksempel 6.

a ) 2- ( 3' -. jod- 4' - metyltienyl- 3' - amino )- l, 3- diazacyklopenten- ( 2 ).

1,8 g 2-(4'-metyltienyl-3'-emino)-l,3-diazacyklopenten-(2.) oppløses i 30 ffll iseddik og tildryppes ved romtemperatur en oppløsning av 1',63 g jodmonoklorid i 17 ml iseddik. Deretter tilsettes 75 ml vann, man oppvarmer til 80<r>G i løpet av .20 minutter

og lar blandingen stå ved denr a ..temperatur til jod.far.gen, for-svinner. Etter avkjøling."tilsettes aktivkull, filtrerespg innstilles alkalisk med natronlut under avkjøling, per faste rest. oppløses i eter, surgjøres med eterisk saltsyre, oppløsningsmidlet inndampes;og man koker residuet opp.med,aceton,og filtrerer. Hydrokloridet av 2-( 2' - jod-4' -metyltienyl-3' -amino )-l, 3,-diazacyklopenten-(2) smelter,..omkrystallisert. fra etanol/diisopropyleter, ved 215 - 2l6°C.

På. analog måte- får man:.

b) 2-( 2'- jodtienyl-3.'-amino )-l,3-diazacyklopenten-.( 2 ). ,

c) 2-(2'-jod-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metylcyklopenten-(2).

d) 2-(2' -jod-4' -klortienyl-3.'.-amino )-l,.3-diazacyklopenten-( 2 ).

e) 2-(2' - jod-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2).

f) 2-(2'-jod-5'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2).

g) 2- (2.' - jod-4' >5' -dimetyltienyl-3' -amino )-l,3-diazacyklopenten-(2). h) 2-(2'-jod-4',5'-tetrametylentienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten- (2 ).. i) 2-(2'-jod-4',5'-tetrametylentienyl-3'-amino.)-l,3-diazacykloheksen-(2). k) Brukes i eksempel 6a :3j25 € jodmonoklorid, får man produktet .: 2-(2' ,5' -dijod-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2 ).

Analogt får man: (Smeltepunkt for hydrokloridsaltet

er 204 - 205°C) ...........

1) 2-(2' ,5'-dijodtienyl73.'-amino )-l, 3-diazacyklopenten-(.2.).

m) 2-(2',5'-dijod-4v<->metyltienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metylcyklo-

n) 2- (2' ,5' -dijod-4' -metyltienyl-3' -amino )-l,3-d.iazacykloheksen-(2 ). o) 2-(2',5'-dijod-4'-klortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2).. p ) 2-( 2' ,5.' -dijod-4' -klortienyl-3'-amino.)-l, 3-diazacykloheksen-(2 ). q ) 2-( 2' , 5' -di jod-4' -klortienyl-3' -ami.no-)-l, 3-diaza-4-metylcyklo-p'enten-(2)..■

Eksempel 7. r. ;:' -1 . ;

a) 2-( 2'. V- diklor- 4'- metyltienyl- 3'- amino)- l, 3- diazacyklopenten-( 2). 5._g hydroklorid av 2-( 4' -metyltienyl-3-' -amino )-l,,3-diazacyklopentenr (2) suspenderes i; 10 ml benzen -og-man tildrypper 5 ml sulfurylklorid. Deretter-.oppvarmes .i- 2 ..timer til koking, benzenet avdestilleres, residuet ,,kokes/opp.-med aceton rog filtreres.

fitter omkrystallisering fra etanol/diisopropyleter smelter hydrokloridet av 2-(2',5'-diklor-4--metyltienyi-3'-amino )-l, 3-diazacyklopenten-(2) ved I67 - 168°C.

På analqg måte får man:

b) 2-(2',5,-diklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopénten-(2).

c ) 2-(2',4',5'-triklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2).

d) 2-(2',5'-diklortienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metylcyklopenten-(2). e) 2-(2',5'-dliklor-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2). f) 2-(2',5'-diklor-4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metylcyklopenten-(2).

g) 2-(2',5'-diklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2).

h) 2-(2',4',5'-triklortienyl-3'-amino)-l,3-diaza-4-metylcyklopenten-(2).

i) 2-(2',4',5'-triklortienyl-3'-amino)-l,3-diazacykloheksen-(2 ). Eksempel 8.

2-( 4' - metyltienyl- 3' - amino )- l. 3- diazacyklopent en- ( 2 ).

2,4 g 4~metyltienyl-3-guanidin (hydrokloridets smeltepunkt 201 - 202°C) og 4 g etylendiamin-mono-p-toluensulfonat oppvarmes i 25 ml etanol i 48 timer ved kokepunktet. Oppløsnings-midlet avdestilleres i vakuum, residuet tilsettes fortynnet natronlut og ekstraheres flere ganger med metylenklorid. Etter tørking over natriumsulfat inndampes oppløsningsmidlet og det faste resi-duum fradestilleres etter utgnidning med eter. Med eterisk saltsyre får man fra den frie basen hydrokloridet av 2-(4'-metyltienyl-3' -amino)-l,3-diazacyklopenten-(2)- som smelter ved 200 - 202°G.

På analog måte kan man også fremstille forbindelsene angitt under eksempel 1.

Eksempel Q.

2-( 4'- metyltienyl- 3'- amino )- l, 3- diazacyklopenten-( 2).

2,2 g N-(4-metyltienyl-3)-N'-(aminoetyl)-tiourea (smeltepunkt 128 - 129°C) oppløses i 25 ml etanol, tilsettes 4 g bly-II-oksyd og rystes 4 timer i autoklav ved 100°C. Det dannede blysulfidet frafiltreres og etanolen avdestilleres. Residuet opp-løses i fortynnet saltsyre, filtreres gjennom aktivkull og den sure oppløsning innstilles alkalisk under isavkjøling med natronlut. Den frie basen frafiltreres og tørkes. Smeltepunkt etter omkrystallisering fra isopropanol I56 - 158°C. Hydrokloridets smeltepunkt er 200 202°C.

På analog måte kan man også fremstille de forbindelser som er oppført under eksempel 1.

Eksempel 10»

2-( 4'- metyltienyl- 3'- amino )- l, 3- diazacyklopenten-( 2).

2,6 g 4-metyltienyl-3-nitroguanidin (smeltepunkt 188 - l89°C y og 0,85 g etylendiamin oppvarmes i 24 timer i 50 ml etanol ved kokepunktet. Etter avdestillering av oppløshingsmidlet i vakuum, bringes den oljeaktige rest til krystallisasjon med en liten mengde vann, og frafiltreres. For fremstilling av hydrokloridet opptas basen i metylenklorid, filtreres gjennom aktivkull og tilsettes eterisk saltsyre. Etter avdamping av oppløsnings-midlet krystalliserer den oljeaktige rest ved behandling med aceton. Smeltepunkt 200 - 202°C, fra isopropanol.

Analogt eksempel 10 kan man også fremstille forbindelsene anført under eksempel 1.

Eksempel 11.

2-( 4'- metyltienyl- 3'- amino)- l, 3- diazacyklopenten-( 2).

3,1 g mono-p-toluensulfonat av etylendiamin oppløses

i 20 ml amylalkohol. Til den kokende oppløsing tildryppes en opp-løsning av 1 g 4-metyltienyl-3-cyanamid (smeltepunkt 97 - 98°C)

i 20 ml amylalkohol og man oppvarmer i ytterligere 5 timer under koking. Etter avkjøling frafiltreres uoppløselige stoffer, residuet vaskes med eter og filtratet inndampes i vakuum. Residuet oppløses i fortynnet saltsyre, filtreres gjennom aktivkull og den frie base utfelles med natronlut under isavkjøling. Basen smelter etter omkrystallisering fra isopropanol ved 156 - 158°C. Hydrokloridets smeltepunkt er 200 - 202°C.

Eksempel 12.

2-( 4'- metyltienyl- 3'- amino)- l, 3- diazacyklopenten-( 2).

1,8 g 4_metyl-3~aminotiofenhydroklorid oppvarmes med 1,4 g 2-metylmerkapto-l,3-diazacyklopenten-(2) i 20 timer ved 60 - 70°C. Deretter oppløses i fortynnet saltsyre, filtreres med

aktivkull og gjøres alkalisk med 5 N natronlut. Den utfelte base ekstraheres med metylenklorid. Til ytterligere rensning kromato-graferes over en aluminium.oksydsøyle. Man får således 0,05 g 2-(4'-metyltienyl-3'-amino)-l,3-diazacyklopenten-(2) av smeltepunkt 156 - 158°G (fra isopropanol). Hydrokloridets smeltepunkt 200 - 202°C:

Claims

Analogifremgangsmåte til fremstilling av 2-(3'-tienyl-amino)-l,3-diazacykloalken-(2 )-derivater med blodtrykksenkende virkning og med generell formel

hvor

R^, R£ og R^ betegner hydrogen, lavmolekylært alkyl, halogen, cyan eller fenyl,

Rg og R^ tilsammen danner en tri- eller tetrametylenkjede,

Z betegner en rettkjedet eller forgrenet alkylenrest med 2-4 C-atomer, hvorav 2-3 C-atomer befinner seg i ringen,

samt deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at man a) omsetter tienyl-3-isotiuroniumsalter, -tioureaforbindelser, -guanidiner, -nitroguanidiner eller -cyanamider med formel II hvor R kan betegne gruppene R^ betegner lavmolekylært alkyl og X betegner et syreanion, fortrinnsvis syreanionet til en hydrogenhalogenidsyre,

med alkylendiaminer med formel III

eventuelt i form av deres monosalter, eller b) ringslutter N-( y -tienyl)-N'-aminoalkyl-tioureaforbindelser med formel IV

hvor A betegner oksygen eller svovel, eller c) omsetter aminotiofener med formel V

med 2-alkylmerkapto-l,3-diazacykloalkener med formel VI

fortrinnsvis i form av deres salter,

eventuelt halogenerer fremstilte forbindelser hvor minst en av gruppene R^, Rg eller R^betegner hydrogen, og/eller overfører produktene til syreaddisjonssalter ved hjelp av fysiologisk god-tagbare syrer.