SU423297A3 - - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-(ТИЕНИЛ-3-АМИНО)-1,3-ДИАЗОЦИКЛОАЛ КЕНОВ

1

Изобретение относитс  к способу получени  не описанных в литературе 2-(тиенил-3амино )-1,3 - диазоциклоалкенов общей формулы

NH-C Z

W

где RI, R2 и Кз - водород, низший алкил, галоид , циан или фенил «ли Rz и Ra вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;

Z - Cz-С4-алкилен с -пр мой или разветвленной цепью, в котором 2-3 атома углерода наход тс  в кольце, которые обладают физиологической активностью и могут найти применение в медицине в качестве фармацевтических препаратов.

Известен способ получени  2-ариламино1 ,3-диазоциклоалкенов, обладающих физиологической активностью, взаимодействием изотиурониевых солей с алкилендиамином при 100-200°С.

Предлагаемый способ получени  патентуемых соединений заключаетс  в том, что амиотиофен общей формулы

NH,

В Кл Т,

где RI, R2 и Rs имеют указанные выше з-начени , обрабатывают 2-алкилмерка1Пто-1,3-диазоциклоалкеном общей формулы

RrS-C 7

т

где R4 - низший алкил; Z - как указано выше , или его солью, в случае необходимости полученные соединени , в которых по меньшей мере один из радикалов Ri, Rz или Rs- водород, галоидируют известными приемами, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде соли.

Реакцию можно проводить в присутствии растворител  или без него при температуре 70-200°С. Растворител ми могут служить высококип щие эфиры, -спирты, например метанол , этанол, пропанол, насыщенные циклические углеводороды, такие, как циклогексан

и метилциклогексан, ароматические углеводороды , например бензол, толуол, «снлол, и хлорированные углеводороды, такие, как хлорбензол И дихлорбензол.

Исходный алиилмеркапто-1,3 - диазоциклоалкен , используемый в форме соли, например йодгидрата, можег быть получен известным путем, в ча-стадости алкил рованием соответствующей алкилентиомочевины.

При галоидировании целевого продукта, в котором по меньшей мере один из заместителей RI, R2 .или :Кз - водород, получают соединени , в которых RI, и/или R2, и/или Ra представл ют собой один или несколько атомов галогена. В качестве галоидирующего агента используют элементарные бром или хлор, хлористый сульфурил, N-хлорсукцинимид, Nбромсукцинимид , 1,3-Д|ИХлор-5,5 - диметилгидантоин и йодмонохлорид. В зависимости от характера галоидирующего агента реакцию провод т в эфире, метиленхлориде, хлороформе , четыреххлористом углероде, сероуглероде, лед ной уксусной кислоте, нитробензоле, тионилхлориде или хлористом сульфуриле в интервале температур от 0°С до температуры кипени  растворител , иногда в присутствии катализатора, например хлористого алюмини  или хлористого железа.

Полученные целевые продукты могут быть переведены обычными способами в Соответствующие соли при использовании неорганических и органических кислот, например уксусиой , молочной, пропионовой, малеиновой, фумаровой , винной, лимонной, ацетиловой, аскорбиновой , оксиэтансульфоновой, сол ной или бромистоводородной.

Оример 1. К раствору 1,8 г 2-(4-метилтиенил-З-амино ) -1,3-диазоциклопентена- (2) в 15 мл лед ной уксусной кислоты при помешивании и комнатной температуре добавл ют по капл м раствор 1,02 мл брома в 15 мл лед ной уксусной кислоты, перемешивают 20 мин, вливают суспензию в 50 мл лед ной воды и полученный раствор подщелачивают при охлаждении льдом. Осадок отдел ют, промывают лед ной водой, сушат и перевод т в хлоргидрат, использу  эфирный раствор сол ной кислоты. После перекристаллизации из смеои изопропанол-эфир выдел ют 2-(2,5дибром-4-метилтиенил-3-амино ) - 1,3-диазоциклопентен- (2). Т. пл. 224-225°С.

Аналогично получают 2-(2, 5-дибромтиенил-З-амино ) - 1,3-диазоциклопентвн - (2); 2-(2, 5 - дибром - 4 - хлортиенил-З-амино)1 ,3-диазоц|иклопентен- (2); 2- (2-бром-4,5диметилт1иенил-3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2-(2-бром-4-этил-5- метилтиенил - 3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен-(2) и 2-(2, 5 - дибромтиенил-3-амино)-1,3-диазоциклогексен- (2).

Пример 2. К раствору 10 г 2-(4метилтиенил - 3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентена (2) в 125 мл хлороформа при 0°С по капл м добавл ют раствор 7,5 мл хлористого сульфурила в 15 мл хлороформа, кип т т 2 час.

охлаждают, отгон ют в вакууме хлороформ и избыток хлористого сульфурила, раствор ют остаток в разбавленной сол ной кислоте, несколько раз экстрагируют метиленхлоридо.м и фильтруют через уголь. Кислый раствор при охлаждении льдом подщелачивают 6 н. раствором едкого натра и осадок сразу экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат, отгон ют растворитель в вакууме, раствор ют

остаток в большом количестве эфира и, использу  эфирный раствор сол ной кислоты, выдел ют хлоргидрат, который перекристаллизовывают из смеси изопропанол-петролейный эфир. Т. пл. 228-229°С. Т. пл. 2-(2хлор-4-метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентена- (2) 152°С (метилциклогексанбензол ).

Аналогичным образом получают 2-(2,4дихлортиенил-3 - амино) - 1,3-диазоциклопентен- (2), т. разл. хлоргидрата 295°С; 2-(2хлор - 5 - метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклопентен- (2); 2- (2-хлор-4, 5-диметилтиенил-3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен (2); 2- (2 - хлор - 4 - этил - 5 - метилтиенил3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2хлор - 4 - метилтиенил - 3 - амино) - 1,3-диазоциклогексен- (2), т. пл. хлоргидрата 208- 209°С; 2-(2-хлор-4, 5 - тетраметилентиенил3 - амино) - 1,3 - диазоциклопентен-(2); 2(2хлор-4 - метилтиенил - 3 - амино)-1,3-диазо4-метилциклорентен- (2), т. пл. хлоргидрата 168-169°С; 2-(2-хлортиенил-3-амино)-1,3 диазоциклопентен- (2), т. пл. хлоргидрата 181-182°С, и 2-(2-хлор-4-этилтиенил-3-амино )-1,3-диазоциклопентен-(2).

Пример 3. К раствору 1,8 г 2-(4-метилтиенил-З-амино ) - 1,3-диазоциклопентена-(2) в 30 мл лед ной уксусной кислоты при комнатной температуре прикапывают раствор

1,63 г йодмонохлорида в 17 мл лед ной уксусной кислоты, приливают 75 мл воды, в течение 20 мин нагревают до 80°С и при этой температуре выдерживают до исчезновени  окраски йода. К охлажденному раствору прибавл ют активированный уголь, фильтруют и при охлаждении подщелачивают раствором едкого натра. Твердый остаток раствор ют в эфире, подкисл ют эфирным раствором сол ной кислоты, отгон ют растворитель, кип т т

с ацетоном и последний отсасывают. После перекристаллизации из смеси этанол-диизопропиловый эфир выдел ют хлоргидрат 2-(2йод-4-метилтиенил - 3 - амиио)-1,3-диазоциклопентена- (2), т. пл. 215-216°С.

Аналогичным путем получают 2-(2-йодтиенил-З-амино ) - 1,3 - диазоциклопентен - (2); 2-(2-йод - 4 - метилтиенил - 3 - амино)-1,3диазо-4-метИлциклопентен- (2); 2-(2-йод-4 хлортиенил-З-амино ) - 1,3 - диазоциклопентен - (2); 2-(2-йод - 4 - метилтиенил - 3 амино ) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2-йод5-метилтиенил-3-амино ) - 1,3 - диазоциклопентен- (2); 2- (2-йод-4,5-диметилтиенил-3амино )-1,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2-йод4 , 5-тетраметилеитиенил - 3 - амино) - 1,3 диазоциклопентен- (2); 2-(2-йод - 4, 5-тетраметилентиенил-3 - амино) - 1,3-диазоциклогексен- (2); 2-(2, 5 - дийодтиенил-З-амино)1 ,3 - диазоциклопентен-(2); 2-(2, о-дийод4-метилтиенил-3-амино ) - 1,3 - диазо - 4-метилциклопентен- (2); 2- (2, 5-дийод-4-метилтиенил-З-амино ) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2, 5-дийод-4-хлортиенил - 3 - амино)-1,3диазоциклопентен- (2); 2-(2, 5 - дийод-4хлортиенил-3-амино )-1,3 - диазоциклогексен (2) и 2-(2, 5 - д«йод-4-хлортиенил-3-амино)1 ,3-диазо-4-метилциклопентен- (2).

При использовании 3,25 г йодмонохлорида получают 2- (2,5-дийод-4-метилтиенил-3-амино ) - 1,3-диазоциклапептен-(2), т. тек. хлоргидрата 204-205°С.

Пример 4. 5 г хлоргидрата 2- (4-метилтиенил-3-амино )-1,3-диазоциклопентена - (2) суспендируют в 10 мл бензола и по капл м добавл ют 5 мл хлористого сульфурила, нагревают 2 час до Кипени , отгон ют бензол, кип т т остаток с ацетоном и последний отсасывают. После лерекристаллизации из смеси этаполдиизолропиловый эфир выдел ют хлоргидрат 2- (2, 5 - дихлор-4-метилтиен«л-3-амино) -1,3диазоциклопентена- (2), т. пл. 167-168°С.

Аналогично получают: 2-(2, 5-дихлортиенил-З-амино ) - 1,3 - диазоциклопентен - (2); 2-(2,4..5-трихлортиенил-3-амино)-1,3 - диазоциклопентен- (2); 2-(2, 5 - дихлортиенил - 3амино ) - 1,3 - диазо - 4 - метилциклопентен (2); 2-(2, 5-дихлор-4-метилтиенил - 3-ам«но ) - 1,3 - диазоциклогексен-(2); 2-(2, 5-дихлор-4-метилтиенил - 3 - амино)-1,3-диазо-4метил-циклопентен- (2); 2- (2, 5-дихлортиеиил-З-амино ) -1,3-диазоциклогексен- (2); 2- (2, 4, 5 - трихлортиенил - 3 - амино) - 1,3-диазо4-метилциклопентен- (2) и 2- (2, 4, 5-трихлортиенил-3 - амино) - 1,3-диазоциклогексен-(2).

Пример 5. 1,9 г гидрохлорида 4-метнл-Заминотиофена и 1,4 г 2-метилмеркапто-1,3-диазоц«клопентена- (2) нагревают 20 час до 60-80°С, раствор ют в разбавленной сол ной кислоте, фильтруют на активированном угле и подщелачивают 5 п. раствором едкого

натра. Осадок экстрагируют хлористым метиленом , хроматографируют на колонне с окисью алюмини  и получают 0,05 г 2-(4-метилтиенил-3-амино )-1,3 - диазоциклопентена (2), т. пл. 156-158°С (изопропанол). Т. пл. гидрохлорида 200-202°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  2-(тиенил-3-амино) 1 ,3-диазоциклоалкенов общей формулы

где Ri, R2 и Кз - водород, низший алкил, галоид , циан или фенил или R2 и Rs вместе образуют три- или тетраметиленовую цепь;

Z - С2-С4-алкилен с пр мой или разветвленной цепью, в котором 2-3 атома углерода наход тс  в кольце, отличающийс  тем, что аминотиофен общей формулы

NH

K-i

где RI, R2 и Ra имеют указанные выше зна30 чени , подвергают взаимодействию с 2-алкилмеркапто-1 ,3 - диазоциклоалкеном общей формулы

,N

Hf

W

где R4 - низший алкил;

Z - как указано выше, или его солью,

при необходимости полученные соединени , в которых ПО меньшей мере один из радикалов RI, R2 или Rs - водород, галоидируют известными приемами с последующим выделением целевого продукта известным способом в

свободном виде или в виде соли.