NO177993B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO177993B
NO177993B NO895023A NO895023A NO177993B NO 177993 B NO177993 B NO 177993B NO 895023 A NO895023 A NO 895023A NO 895023 A NO895023 A NO 895023A NO 177993 B NO177993 B NO 177993B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
group
methyl
morpholinophenyl
mixture
Prior art date
Application number
NO895023A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177993C (no
NO895023D0 (no
NO895023L (no
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO895023D0 publication Critical patent/NO895023D0/no
Publication of NO895023L publication Critical patent/NO895023L/no
Publication of NO177993B publication Critical patent/NO177993B/no
Publication of NO177993C publication Critical patent/NO177993C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater som er egnet som antidiabetika, spesielt som hypoglykemiske midler.
Foreliggende oppfinnelse fører til forbindelser med
formel I:
og farmasøytisk akseptable salter derav,
hvor n = 0 eller 1;
% og R2, som kan være like eller forskjellige, er (a) en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy, eller en alkenylgruppe inneholdende 2 til 3 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy (b) en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer eller (c) ^ og R2 sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en eventuelt substituert heterocyklisk ring med formel II
hvor R8 er H eller en alkylgruppe inneholdene 1 til 3 karbonatomer og B er en gruppe -(CH2)2-, CHMeCH2-, o-fenylen, -(CH2)3-, -CH2CHMeC<H>2-, -(<C>H2)4~, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2-, -CH2NMeCH2- eller -CH=CHCH2-;
R3 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en gruppe med formel III
hvor R4 og R'4, som er like eller forskjellige, ér H eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; R5 er H eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy, eller en rett eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy; R6 er (a) H, (b) en rett eller forgrenet alkylgruppe eller alkenylgruppe med hver opptil 6 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy eller acetoksy med en alkoksygruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer, med en alkyltiogruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer, med en eventuelt alkylert aminogruppe, med en karbocyklisk gruppe som inneholder 3 til 7 karbonatomer eller med cyano, eller (c) en cykloalkylring som inneholder 3 til 7 karbonatomer; eller gruppen R3 og gruppen R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel IV hvor R6 er som tidligere definert, R9 og <R>10, som er like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy og D er en oksyetylengruppe hvor oksygenatomet er bundet til det karbonatom som bærer gruppene R9 og R10, eller en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med én eller flere alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer; eller gruppen R3 og gruppen R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel V hvor R6 er som tidligere definert, R12 er H eller en alkylgruppe som inneholder l eller 2 karbonatomer, og E er en alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper som inneholder 1 til 3 karbonatomer; forutsatt at, når NRXR2 er dialkylamino og R3 er en gruppe med formel III, da er minst en av R4, R4', R5 eller R6 forskjellig fra H; eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel VI hvor G er gruppe valgt fra -(CH2)4-, <->(CH2)5<->, -(CH2)20(CH2)2 f -(C<H>2)2S(SH2)2-, -(CH2)2NMe(C<H>2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2- eller
-CH2CHMeOCHMeCH2-; og
R7 er H eller én eller flere eventuelle substituénter valgt fra halogen, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metyltio, alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkyltiogrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkylsulfinylgrupper med l til 3 karbonatomer,
alkylsulfonylgrupper med 1 til 3 karbonatomer,
alkoksykarbonylgrupper som totalt inneholder 2 eller 3 karbonatomer, trifluormetyl eller cyano.
I foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0, er ^ og R2, som kan være like eller forskjellige, valgt fra (a) alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, eventuelt substituert med metoksy (b) allylgrupper eller (c) cykloheksylgrupper. I særlig foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0, er Rj og R2 begge alkyl, allyl eller 2-metoksyety1, eller R2 metyl og R2 2-metoksyetyl eller cykloheksyl. I spesielt foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0, er gruppen NRXR2 dimetylamino, dietylamino, diallylamino, (2-metoksyetyl)metylamino, cykloheksylmetylamino eller bis(2-metoksyetyl)amino.
I foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0 og hvor gruppen NRXR2 er en heterocyklisk ring representert med formel II, utgjør R8 H eller metyl og B en gruppe valgt fra -(CH2)2-, -CHMeCH2-, 0-fenylen, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2<S>CH2-, -CH2S(O)CH2~, -CH2NMeCH2~ eller -CH=CHCH2-. I spesielt foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 0 og gruppen NR1R2 er en gruppe med formel II, er gruppen NR1R2 1-pyrrolidinyl, 2-metyl-l-pyrrolidinyl, piperidino, 4-metylpiperidino, l-heksahydroazepinyl, morfolino, 2,6-dimetylmorfolino, tiamorfolino, tiamorfolino-1-oksyd, 2-isoindolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl eller 1-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridyl. I foretrukne forbindelser med formel I hvor n = 1, er gruppen NR1R2 morfolino eller tiamorfolino.
I foretrukne forbindelser med formel I hvor R3 er en alkylgruppe, inneholder gruppen R31 til 5 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, t-butyl eller pentyl). I foretrukne forbindelser med formel I hvor gruppen R3 er en cykloalkylgruppe, er cykloalkylgruppen cykloheksyl.
I foretrukne forbindelser med formel I hvor- R3 er en gruppe med formel III, er R4 og R4' H, metyl eller etyl (R3 er således for eksempel amino, metylamino, dimetylamino eller etylamino).
I foretrukne forbindelser med formel I hvor gruppen R5 ikke danner en del av en heterocyklisk ring, er gruppen R5 H eller en alkylgruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer (f.eks. metyl eller etyl), eventuelt substituert med metoksy (f.eks. er R5 metoksyetyl) eller allyl.
I foretrukne forbindelser med formel I er R6 H eller en rett eller forgrenet alkylgruppe som inneholder 1 til 5 karbonatomer (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl eller pentyl) eventuelt substituert med hydroksy (f.eks. er R6 2-hydroksyetyl, 3-hydroksypropyl, 2-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 2-hydroksy-2-metylpropyl, eller 2,3-dihydroksypropyl), med acetyloksy (f.eks. er R6 2-acetyloksyetyl) med metoksy (f.eks. er R6 2-metoksyetyl), med metyltio (f.eks. er R6 2-metyltioetyl), med dimetylamino (f.eks. er R6 2-dimetylaminoetyl), med fenyl (f.eks. er R6 benzyl eller 2-fenyletyl) eller med cyano (f.eks. er R6 2-cyanoetyl) eller utgjør R6 en rett eller forgrenet alkylengruppe som inneholder 3 til 6 karbonatomer (f.eks. er R6 allyl eller 2-metylallyl).
I foretrukne forbindelser med formel I hvor R6 er en cykloalkylgruppe, inneholder R6 5 eller 6 karbonatomer (f.eks. er R6 cyklopentyl eller cykloheksyl).
I særlig foretrukne forbindelser med formel I hvor gruppene R3 og R5 sammen med nitrogen- og karbonatomene som de er tilknyttet, ikke danner en heterocyklisk ring, er gruppen
-N=C(R3)NR5R6:-
acetamidino,
N-metylacetamidino,
N,N-dimetylacetamidino,
N,N-dietylacetamidino,
N-(2-acetyloksyetyl)acetamidino,
N-butylacetamidino,
N-pentylacetamidino,
N-metylpropionamidino, N,N-dimetylpropionamidino, N-etylpropionamidino, butyramidino, N-metylbutyramidino, N,N-dimetylbutyramidino, N-etylbutyramidino, isobutyramidino, N-metylisobutyramidino, N,N-dimety1isobutyramidino, valeramidino, N-metylvaleramidino, N,N-dimetylvaleramidino, pivalamidino, N-metylpivalamidino, N,N-dimetylpivalamidino, N-metylkaproamidino, N-metylcykloheksankarboksamidino, diaminometylenamino, N-metylguanidino, N, N-dimetylguanidino, N, N'-dimetylguanidino, N-etylguanidino, N-butylguanidino, N-etyl-N-metylguanidino, N,N-dietylguanidino, N,N'-dietylguanidino, N,N',N'-trimetylguanidino, 1,1,3,3-tetrametylguanidino, N-ety1-N'-metylguanidino, 1-etyl-l,3,3-trimetylguanidino, 1-butyl-l,3,3-trimetylguanidino, N-mety1-N-propylguanidino, N-buty1-N-metylguanidino, N-sek-butyl-N'-metylguanidino, N-tert-butyl-N'-metylguanidino, N-isobutyl-N'-metylguanidino, N-butyl-N'-metylguanidino, N-buty1-N'-etylguanidino, N-mety1-N'-pentylguanidino, N-cyklopenty1-N'-metylguanidino, N-(2-metoksyetyl)guanidino, N-(2-metoksyetyl)-N-metylguanidino, N-(2-metoksyetyl)-N'-metylguanidino, N-etyl-N-(2-metoksyetyl)guanidino, N,N-bis(2-metoksyety1)guanidino, N-metyl-N-(2-metyltioetyl)guanidino, N-allyl-N-metylguanidino, N-ally1-N'-metylguanidino, 1- allyl-l,3,3-trimetylguanidino, N,N-diallylguanidino.
I en gruppe foretrukne forbindelser med formel I hvor gruppene R3 og R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel IV, utgjør formel IV:-
2- pyrrolidinyliden,
1-mety1-2-pyrro1idinyliden, 3- mety1-2-pyrrolidiny1iden, 1-etyl-2-pyrro1idiny1iden, 1-cykloheksy1-2-pyrrolidinyliden, 1-(2-metoksyetyl)-2-pyrrolidinyliden, 1,3-dimetyl-2-pyrrolidinyliden, 5,5-dimetyl-2-pyrrolidinyliden, 1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinyliden, 1,5,5-trimetyl-2-pyrrolidinyliden, 3-isopropyl-l-metyl-2-pyrrolidinyliden, 1- etyl-3,3-dimetyl-2-pyrrolidinyliden, 3,3-dietyl-l-metyl-2-pyrrolidinyliden, 2- piperidinyliden,
1-mety1-2-piperidinyliden, 1,3-dimetylpiperidinyliden, l-etyl-2-piperidinyliden, 1-isopropy1-2-piperidinyliden, 1-(2-cyanoetyl)-2-piperidinyliden,
1- (2-acetoksyetyl)-2-piperidinyliden, 3-(2-metoksyetyl)-l-metyl-2-piperidinyliden, 2- heksahydroazepinyliden,
1- metyl-2-heksahydroazepinyliden,
2- oktahydroazocinyliden eller
3- morfolinyliden.
I en annen gruppe foretrukne forbindelser med formel I hvor gruppene R3 og R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel V, utgjør formel V:-
2-imidazolidinyliden,
l-metyl-2-imidazolidinyliden,
4- metyl-2-imidazolidinyliden,
4,5-dimetyl-2-imidazolidinyliden,
1-ety1-2-imidazolidinyliden,
l-propyl-2-imidazolidinyliden, 1-isopropy1-2-imidazolidinyliden, l-(n-butyl)-2-imidazolidinyliden, l-isobutyl-2-imidazolidinyliden, l-pentyl-2-imidazolidinyliden, l-allyl-2-imidazolidinyliden, 1-(2-metylally1)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-hydroksyety1)-3-mety1-2-imidazolidinyliden, 1-(2-acetoksyetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-benzoyloksyetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-benzoyloksyetyl)-3-metyl-2-imidazolidinyliden, 4,5-dimetyl-l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-metoksyetyl)-3-metyl-2-imidazolidinyliden, 1-cykloheksy1-2-imidazolidinyliden, l-benzyl-2-imidazolidinyliden,
1-(2-fenyletyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-dimetylaminoetyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(3-hydroksypropyl)-2-imidazolidinyliden, 1-(2-hydroksypropyl)-2-imidazolidinyliden, l-(2-hydroksy-2-metylpropyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2-hydroksybutyl)-2-imidazolidinyliden,
1-(2,3-dihydroksypropyl)-2-imidazolidinyliden, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinyliden,
1,3-dietyl-2-imidazolidinyliden, l-etyl-3-mety1-2-imidazolidinyliden,
1-buty1-3-mety1-2-imidazolidinyliden,
l-isopropyl-4,4-dimetyl-2-imidazolidinyliden,
1-mety1-2-perhydropyrimidinyliden eller
1,3-diazacykloheptan.
I foretrukne forbindelser med formel I hvor R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel VI, utgjør gruppen -N=C (R3) NR5R6: -N, N- (3-oksapentametylen) guanidino, 1,l-dimetyl-3,3-(3-oksapentametylen)guanidino, N,N-(2,4-dimetyl-3-oksapentametylen)guanidino, N,N-(3-tiapentametylen)guanidino,
N,N-(3-metylpentametylen)guanidino,
N,N-(N-metyl-3-azapentametylen)guanidino,
N-mety1-N',N'-tetrametylenguanidin,
N,N-pentametylenguanidino,
1,l-dimetyl-3,3-pentametylenguanidino.
I foretrukne forbindelser med formel I står R7 for H eller for én eller flere substituenter (fortrinnsvis én eller to substituenter) valgt fra fluor, klor, metyl, etyl, isobutyl, metyltiometyl, metoksy, dimetoksy, metoksykarbonyl, metyltio, metylsulfinyl, metylsulfonyl, trifluormetyl eller cyano.
Spesifikke forbindelser med formel I er
4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1-mety1-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1-ety1-2-piperidiny1idenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-isopropyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(2-heksahydroazapinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1-mety1-2-heksahydroazepinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(2-oktahydroazocinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(2-pyrrolidinylidenamino)feny1]morfolin,
4-[2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1,3-dimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-etyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyljmorfolin, 4-{2-[l-(2-metoksyetyl)-2-pyrrolidinylidenamino]fenyl}morfolin,
4-[2-(l-cykloheksyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(3,3-dimetyl-l-etyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(3,3-dietyl-l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)feny1]morfolin,
4-[2-(3-isopropyl-l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1,3-dimety1-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[3-metyl-2-(2-piperidinylidenamino)feny1]morfolin, 4-[3-metyl-2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-metyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-metyl-2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[5-metyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[6-metyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-etyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[3-klor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-klor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-klor-2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[5-klor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[6-klor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-fluor-2-(2-piperidinylidenamino)feny1]morfolin, 4-[4-fluor-2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-metoksy-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-metoksykarbony1-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[4-metylsulfonyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-{2-[l-(2-acetoksyetyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl}morfolin,
4-{2-[1-mety1-3-(2-metoksyety1)-2-piperidiny1idenamino]fenyl}-morfolin,
4-[2-(3-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(2-morfolinofenyl)-N'-propylacetamidin,
N-(n-butyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin, N-(n-penty1)-N'-(2-morfolinofeny1)acetamidin, N-(2-acetoksyety1)-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin, N,N-dimety1-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N,N-dietyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N-etyl-N'-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N, N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)propionamidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N-etyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)-2-metylpropionamidin, N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)-2-metyl-propionamidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)valeramidin, N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)valeramidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)pivalamidin, N, N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)pivalamidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)heksanamidin, N-metyl-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]butyramidin, N-metyl-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)feny1]pivalamidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)cykloheksan-karboksamidin, N-metyl-N•-(2-piperidinofenyl)pivalamidin,
1-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(1-ety1-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[4-klor-2-(1-mety1-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[3-metyl-2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(1,3-dimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(1-mety1-2-heksahydroazepinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[4-metyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[4-klor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[3-mety1-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[6-mety1-2-(2-piperidinylidenamino)feny1]pyrrolidin, 4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin, 1-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]piperidin, 1-[2-(l-metyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]heksahydroazépin, 2,6-dimetyl-4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-metyl-l-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]piperidin, 1- [2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin, 2- metyl-l-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 2-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]isoindolin, 4-[2-(1-mety1-2-piperidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin, 4-[4-mety1-2-(2-piperidiny1idenamino)feny1]tiamorf olin, N-(2-metoksyetyl)-N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]metylamin,
N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]dimetylamin, N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]diallylamin, N-cykloheksyl-N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]metylamin, N-[ 2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]-bis-(2-metoksyetyl)amin, 4-[2-(l,3,3-trimety1-2-pyrrolidinylidenamino)feny1]tiamorfolin,
l-[2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]piperidin, l-[2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]-4-mety1-piperazin, l-[2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 4-[4-metyl-2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]-morfolin,
1-[2-(1-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)feny1]piperidin, 1-[2-(1,3-dimety1-2-pyrro1idiny1idenamino)fenyl]piperidin, 4-[2-(5,5-dimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[l,5,5-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, N-[2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]bis-(2-metoksyetyl)amin,
N-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(5-mety1-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin,
N-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)isobutyramidin, N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)isobutyramidin,
N-(2-morfolinofenyl)valeramidin,
N-(2-morfolinofenyl)pivalamidin, 4-{2-[l- (cyanoetyl) -2-piperidinylidenamino] f eny l"}"morf olin, 4-[2-(3-morfolinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin,
4-[2-(l-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morfolin, 4-[4-klor-2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin, 4-[2-(1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morfolin, N-mety1-N'-(2-morfo1inomety1fenyl)pivalamidin,
4-[2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-fluorfenyl]-morfolin,
4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-metylfenyl]-morfolin,
4-[2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino)-4-metylfenyl]-morfolin,
4-[2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino)-5-metylfenyl]-morfolin,
4-[4-klor-2-(l,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-morfolin,
4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-metoksyfenyl]-morfolin,
4-[4,5-dimetoksy-2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-morfolin, l-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-metylfenyl]-pyrrolidin,
1-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin, 4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin, 2,6-dimetyl-4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)feny1]-morfolin,
N-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]dietylamin, 1-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-2-metyl-pyrrolidin,
4-[3-klor-2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-morfolin,
1-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-metylfenyl]-pyrrolidin,
N-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-bis(2-metoksyetyl)amin,
4-[2-(1,3-diety1-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)-6-metylfenyl]-pyrrolidin,
4-[2-(l-etyl-3-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-n-butyl-3-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-{2-[l-(2-benzoyloksyetyl)-3-metyl-2-imidazolinylidenamino]-fenyl}morfolin,
2-(2-morfolinofenyl)-1,1,3,3-tetrametylguanidin, l-etyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetylguanidin,
l-allyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetylguanidin, l-n-butyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetylguanidin, l-pentyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetylguanidin, 4-{2-[1-mety1-3-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidiny1idenamino]feny1}-morfolin,
4-{2-[l-metyl-3-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]-fenyl}morfolin,
N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboksamidin, N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)piperidin-l-karboksamidin, 4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin-1-oksyd,
4-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1-mety1-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-etyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-n-propyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-isopropyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-isobutyl-2-imidazolidinylamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-pentyl-2-imidazolidinylamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(l-allyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-4-{2-[1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-morfolin,
4-{2-[1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]-3-metyl-fenyl}morfolin,
4-{2-[l-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin,
4-[2-(l-cykloheksy1-2-imidazolidinylidenamino)feny1]morfolin, 4-[2-(l-benzyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-{2-[l-(2-fenyletyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin,
4-{2-[l-(2-dimetylaminoetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-morfolin,
4-{2-[l-(2,3-dihydroksypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-morfolin,
4-{2-[l-(2-metylallyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin,
N-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]bis-(2-metoksyetyl)amin,
N-{2-[1-(2-hydroksyety1)-2-imidazolidiny1idenamino]fenyl}bis-(2-metoksyetyl)amin,
4-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin, l-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 4-[2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin, 4-[2-(1-mety1-2-imidazolidinylidenamino)-3-metylfenyl]morfolin,
4-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-metylfenyl]morfolin,
l-{2-[l-(2-hydroksyety1)-2-imidazolidiny1idenamino]feny1}-pyrrolidin, 1-{2-[l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-2-metylpyrrolidin, 4-[4-metyl-2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, l-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin, l-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin, 1-[2-(1-mety1-2-imidazolidinylidenamino)-3-metylfenyl]piperidin, 4-{2-[l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-tiamorfolin, l-{2-[l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-piperidin, 4-{2-[1-(3-hydroksypropyl)-2-imidazolidinylidenåmino]fenylO-morfolin, 4-{2-[l-(2-hydroksypropy1)-2-imidaz olidiny1idenamino]fenyl}-morfolin, 4-{2-[l-(2-hydroksybutyl)-2-imidazolidinylidenamino]feny1}-morfolin, 4-{2-[l-(2-hydroksy-2-metylpropy1)-2-imida z o1idiny1idenamino]-fenyl}morfolin, 4-[2-(4-mety1-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(4,5-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-{2-[4,5-dimety1-1-(2-hydroksyety1)-2-imidazolidiny1idenamino]fenyl}morfolin, 4-[2-(l-isopropyl-4,4-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(1-metylperhydropyrimidin-2-ylidenamino)fenyl]morfolin, 2-(2-morfolinofenylimino)-1,3-diazacykloheptan, 1,1-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1,3-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1,3,3-trimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-etyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin,
1,3-dietyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
4-{2-[l-(2-acetyloksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-morfolin,
4-{2-[1-(2-benzoyloksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}-morfolin,
1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, 1-(2-metoksyetyl)-2-(2-piperidinofenyl)guanidin, 1-(2-metyltioetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1-(2-metoksyetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1-(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, 1-(2-metoksyetyl)-3-mety1-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-cyklopentyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboksamidin, 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-etylguanidin, 1,3-dimetyl-2-(5-klor-2-morfolinofenyl)guanidin, l-allyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-3-metylguanidin, 1,3-dimetyl-2-(5-mety1-2-morfolinofenyl)guanidin,
4-{2-[l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamiho]-4-metyl-fenyl}-morfolin,
1-mety1-2-(2-morfolinofeny1)-3-(n-pentyl)guanidin, 1-(n-butyl)-2-(5-mety1-2-morfolinofeny1)-3-metylguanidin, 1-(n-butyl)-2-(6-mety1-2-morfolinofeny1)-3-metylguanidin, 1-(n-butyl)-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, l-(n-butyl)-2-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, l-isobutyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, l-sek-butyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, 1-tert-buty1-2-(2-morfolinofeny1)-3-metylguanidin, l-allyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin, 1- (n-butyl)-2-(2-tiamorfolinofenyl)-3-metylguanidin, 1,l-dimetyl-2-(2-morfolino-5-trifluormetylfenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-cyano-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,3-di-(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 2- (2-morfolinofenyl)guanidin,
1,l-dimetyl-2-(5-mety1-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(6-metyl-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(4-klor-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(3-klor-2-morfolinofeny1)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-metoksy-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(4-mety1-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-etyl-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-metyltiomety1-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dietyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-(n-butyl)-l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-bis(2-metoksyetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, N-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboksamidin, N-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboksamidin, 1,l-dimetyl-2-(2-piperidinofenyl)guanidin,
1,l-dimetyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]guanidin, 1,l-dimetyl-2-(2-tiamorfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(2-dimetylaminofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-{2-[N-(2-metoksyety1)-N-metylamino]fenyl}guanidin,
1,l-dimetyl-2-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)fenyl]guanidin,
N-(2-piperidinofenyl)morfolin-4-karboksamidin, N-(2-piperidinofenyl)morfolin-l-karboksamidin, 1,l-dimetyl-2-(5-metoksykarbonyl-2-morfolinofenyl)guanidin, l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-ety1-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-butyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-etyl-l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-mety1-1-(2-metyltioety1)-2-(2-morfolinofeny1)guanidin, 1-(2-metoksyetyl)-l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-allyl-l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-etyl-l-(2-metoksyetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-diallyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
N-(2-morfolinofenyl)-4-metylpiperazin-l-karboksamidin, N-(2-morfolinofenyl)-2,6-dimetylmorfolin-4-karboksamidin, N-(2-morfolinofenyl)tiamorfolin-4-karboksamidin, N-(2-morfolinofenyl)-4-metylpiperidin-l-karboksamidin, 1,l-dimetyl-2-(5-klor-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(3-mety1-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-isobutyl-2-morfolinofenyl)guanidin, 1,l-dimetyl-2-(5-metylsulfinyl-2-morfolinofenyl)guanidin, 4-[2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin, 4-[4-klor-2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]-morfolin,
N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinometylfeny1)guanidin, N-(2-morfolinometylfenyl)morfolin-4-karboksamidin
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelser med formel I kan foreligge som salter med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på slike salter innbefatter hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, sulfater, nitrater, maleater, acetater, citrater, fumarater, tartrater, succinater, benzoater, pamoater og salter med sure aminosyrer, så som glutaminsyre. Forbindelser med formel I og deres salter kan foreligge i form av solvater (for eksempel hydrater).
Enkelte forbindelser med formel I inneholder ett eller flere asymmetriske karbonatomer og kan forekomme i forskjellige optisk aktive former. Når forbindelsene med formel I inneholder ett chiralt sentrum, kan forbindelsene forekomme i to enantiomere former, og fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse innbefatter fremstillingen av begge enantiomere former og blandinger derav. Når forbindelsene med formel I inneholder mer enn ett chiralt sentrum, kan forbindelsene forekomme i diastereoisomere former. Foreliggende oppfinnelse innbefatter hver av disse diastereoisomere former og blandinger derav.
Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings-eller bæremiddel.
Til terapeutisk anvendelse kan forbindelsene administreres oralt, rektalt, parenteralt eller lokalt, fortrinnsvis oralt. De terapeutiske preparatene kan således ha form av en hvilken som helst kjent farmasøytisk sammensetning for oral, rektal, parenteral eller lokal administrasjon. Farmasøytisk akseptable bæremidler egnet for bruk i slike preparater er velkjent, og kan for eksempel innbefatte glattemidler, for eksempel magnesiumstearat for å fremstille tabletter av blandingen etter kjent metodikk. Tablettene kan formuleres på kjent måte for å gi en forlenget frigjøring av forbindelsen fremstillet i henhold til oppfinnelsen. Slike tabletter kan, om ønsket, etter kjente fremgangsmåter forsynes med et enterisk overtrekk, for eksempel ved bruk av celluloseacetatftalat. På tilsvarende måte kan kapsler, for eksempel hårde eller myke gelatinkapsler, som inneholder virkestoffet med eller uten tilsatte hjelpestoffer, fremstillet på konvensjonell måte, og kan, om ønsket, på kjent måte forsynes med enteriske overtrekk. Tablettene og kapslene kan hensiktsmessig inneholde 50 til 500 mg virkestoff. Andre sammensetninger for oral administrasjon innbefatter, for eksempel vandige oppløsninger som inneholder virkestoffet, vandige suspensjoner som inneholder virkestoffet i et vandig medium i nærvær av et ugiftig suspensjonsmiddel,"så som natriumkarboksymetylcellulose, og oljeaktige suspensjoner som inneholde virkestoffet fremstillet i henhold til oppfinnelsen i en passende vegetabilsk olje, for eksempel jordnøttolje.
I enkelte formuleringer kan det være nyttig å anvende forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen i form av partikler av meget liten størrelse, for eksempel som oppnådd ved bruk av en strålemølle.
I preparatene inneholdende forbindelsene fremstillet i henhold til oppfinnelsen, kan virkestoffet, om ønsket, være kombinert med andre forlikelige farmakologisk aktive ingredienser.
De farmasøytiske preparater som inneholder en terapeutisk virksom mengde av en forbindelse med formel I, kan benyttes for behandling av human hyperglykemi. Ved slik behandling ligger mengden av forbindelsen med formel I i området 50 til 3000 mg. Den foretrukne administrasjonsvei er per os.
Fremgangsmåter i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelser med formel I vil bli beskrevet i det følgende.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved
i) omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII
med
a) et amid eller en ureaforbindelse med formel R3.CO.NR5R6 i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som fosforoksyklorid,
tionylklorid, fosgen, fosforpentaklorid eller benzensulfonylklorid;
for forbindelser med formel I, hvor gruppene R3 og R5 sammen med de karbon- og nitrogenatomer som de er tilknyttet, danner en ring representert med formel IV, kan fremstilles ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII,
b) et laktam med formel VIII
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som fosforoksyklorid,
tionylklorid, cyanursyreklorid, fosgen, karbontetraklorid/- trifenylfosfin, fosforpentaklorid eller benzensulfonylklorid;
c) en forbindelse med formel IX
hvor R12 er klor, -0-POCl2, -0-SOCl, -0C0C1 eller -OS02Ph og B-er et anion, så som halogen (f.eks. Cl<_>) eller P0C14"' d) en forbindelse med formel X
hvor R13 er en alkylgruppe og B er et anion, så som fluorborat
eller metosulfat,
e) når R6 er H, med et ketoksim med formel XI
i nærvær av et sulfonylklorid (for eksempel benzensulfonylklorid); eller for
forbindelser med formel I, hvor gruppene R3 og R5 sammen med de karbon- og nitrogenatomer som de er tilknyttet, danner en ring representert ved formel V, kan fremstilles ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII,
f) en ureaforbindelse med formel XII
i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen, fosforpentaklorid eller benzensulfonylklorid; eller ii) hvor gruppene R3 og R5 sammen med de karbon- og nitrogenatomer som de er tilknyttet, danner en ring representert ved formel V, omsetning av en forbindelse med formel XIII eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrojodidsalt), hvor R14 og R15 er H, med et diamin med formel XIV
eller
iii) hvor R3 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer og gruppen NR5R5 er NH2, omsetning av en forbindelse med formel VII, eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrokloridsalt), med en cyanoforbindelse med formel R3CN, eventuelt i nærvær av aluminiumklorid; eller iv) hvor gruppen R3 er NH2, omsetning av en forbindelse med formel VII, eventuelt i form av et salt (f.eks. et hydrokloridsalt), med en cyanamidforbindelse med formel R5R6NCN, eventuelt i et flytende reaksjonsmedium (for eksempel m-kresol) eller ved å varme opp reaktantene sammen uten flytende bæremiddel; eller
v) hvor gruppen R3 er NH2, omsetning av forbindelser med formel XV
med aminer med formel NHR5R6, eventuelt i et flytende reaksjonsmedium (for eksempel etanol); eller vi) hvor R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H eller alkyl, omsetning av en forbindelse med formel XIII, hvor R14 er gruppen R4 og R15 er gruppen R4', med et amin med formel HNR5R6, eventuelt i et alkoholisk medium (f.eks. etanol eller n-butanol), eventuelt i nærvær av en base, så som pyridin eller trietylamin eller i nærvær av kaliumhydroksyd og blyacetat. Når HNR5R6 er ammoniakk, kan ammoniakken oppløses i det alkoholiske medium, og omsetningen foretas under forhøyet trykk i en forseglet reaksjonskolbe; eller vii) hvor R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H eller alkyl, omsetning av et tiourea med formel XVI
hvor <R>14 er gruppen R4 og <R>15 er gruppen R4' , med et amin med formel HNR5R5, eventuelt i nærvær av en base (så som kaliumhydroksyd eller kaliumkarbonat) og blyacetat. Når HNR5R6 er ammoniakk, kan ammoniakken løses opp i et alkoholisk medium
(f.eks. etanol), og reaksjonen foretas under forhøyet trykk i en forseglet reaksjonskolbe; eller
viii) hvor R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H og hvor R5 er H, omsetning av et karbodiimid med formel XVII
med et amin med formel H2NR6; eller
ix) hvor n = 0 og NR1R2 er en morfolino-, tiamorfolino-, 1-pyrrolidinyl- eller piperidinogruppe, omsetning av en forbindelse med formel XVIII
med en disubstituert forbindelse med formel XIX
hvor K er en utgående gruppe, så som halogen (f ..eks. brom eller klor) eller tosyloksy, og L er -0-, -S-, en direkte binding eller -CH2-.
Forbindelser med formel I, hvor R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er propyl og R4' er H og hvor R5 er H og
R6 er propyl, kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel H2NR6, hvor R6 er propyl, med et tiourea med formel XVI, hvori R14 og R15 begge er metyl, i nærvær av ka liumhydr oksyd og blyacetat. Under denne reaksjon erstatter aminogruppen -NHR6 både tioksogruppen og dimetylaminogruppen.
Forbindelser med formel I, hvor R3 er en gruppe med formel III og hvori R4 er metyl og R4' er H og hvor R5 er H og R6 er metyl, kan fremstilles ved omsetning av et amin med formel H2NR6, hvor R6 er metyl, med en forbindelse med formel XIII hvor gruppen NR14R15 er butylamino. Under denne reaksjon erstatter aminogruppen -NHR6 både metyltiogruppen og aminogruppen -NR14<R>15.
Forbindelser med formel i, hvor NR1R2 er en tiamorfolino-1-oksydgruppe, kan fremstilles ved oksydasjon (for eksempel ved bruk av natrium-metaperjodat) av en forbindelse med formel I, hvor -NRXR2 er tiamorfolino.
Forbindelser med formel I, hvor R6 er substituert med en acyloksygruppe, kan fremstilles ved acylering (f.eks. acetylering eller benzoylering) av den korresponderende forbindelse med formel I, hvor R6 er substituert med hydroksy.
Forbindelser med formel I, hvor R7 er en alkylsulfinyl-gruppe, kan fremstilles ved oksydasjon (for eksempel ved bruk av natrium-metaperjodat) av forbindelser med formel I, hvor R7 er en alkyltiogruppe.
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved reduksjon av nitrogruppen i en forbindelse med formel XX
for eksempel ved (a) bruk av hydrogen og en Raney-nikkel-katalysator, (b) hydrogen og en palladium/kull-katalysator, (c) natriumsulfid, (d) tinnklorid-dihydrat i saltsyre, etylacetat eller etanol eller (e) jern i nærvær av syre.
Forbindelser med formel IX, hvor R12 er en gruppe med formel 0P0C12, 0S0C1, 0C0C1 og OS02Ph, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel VIII, med henholdsvis fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen eller benzensulfonylklorid.
Forbindelser med formel X kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel VIII med alkyleringsmidler, så som dialkylsulfat, trialkyloksonium-fluorborat eller bortrifluorid-eterat/diazoalkaner etterfulgt av alkalisering med natriumkarbonat- eller natriumhydroksydoppløsning.
Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved omsetning av metyljodid med tioureaforbindelser med formel
XVI.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved omsetning av kaliumhydroksyd med forbindelser med formel XIII, hvor R14 og R15 begge er H, eller hvor R14 er benzoyl og R15 er H, i nærvær av blyacetat.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved omsetning av tioureaf orbindelser med formel XVI, hvor R14 og R15 er H, med natriumkloritt i nærvær av en base, så som natriumkarbonat og en kobberkatalysator, så som en blanding av kobber(I)klorid og kobber(II)klorid.
Tioureaf orbindelser med formel XVI, hvor R14 og R15 er H, kan fremstilles ved omsetning av ammoniakk med et isotiocyanat med formel XXI
Forbindelser med formel XVI, hvor R14 er en alkylgruppe og R15 er H, kan fremstilles ved omsetning av et aminofenyl med formel VII med et alkylisotiocyanat med formel R14NCS.
Karbodiimider med formel XVII kan fremstilles ved omsetningen av et tiourea med formel XVI, hvor R14 er gruppen R4 og R15 er H, med natriumkloritt.
Forbindelser med formel XVIII kan fremstilles ved reduksjon, for eksempel med hydrogen og Raney-nikkel, av forbindelser med formel XXII
Forbindelser med formel XX, hvor n = 0 og NR2R2 er en morfolino-, tiamorfolino-, 1-pyrrolidinyl- eller piperidinogruppe, kan fremstilles ved omsetning av et 2-nitroanilin med en forbindelse med formel XIX.
Forbindelser med formel XX, hvor n = 0 og -^^3 er morfolino, tiamorfolino, 1-pyrrolidinyl, piperidino, 1-heksahydroazepinyl eller 4-metyl-l-piperazinyl, kan fremstilles ved omsetning av henholdsvis morfolin, tiamorfolin, pyrrolidin, piperidin, 1-heksahydroazepin og 4-metyl-l-piperazin, med et halogen-nitrobenzen (f.eks. 2-fluornitrobenzen eller 2-klornitrobenzen) i eller uten nærvær av et oppløsningsmiddel, så som benzen, etanol eller acetonitril.
Forbindelser med formel XXI kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel VII med tiofosgen i et flytende reaksjonsmedium, så som dioksan.
Forbindelser med formel XXII kan fremstilles ved omsetning av et amid eller en ureaforbindelse med formel
R3.CO.NR5R6 med et 2-nitroanilin i nærvær av et kondensasjonsmiddel (så som fosforoksyklorid eller tionylklorid). Forbindelser med formel XXII kan fremstilles ved omsetning av et amidin eller guanidin med formel R3.CNH.NR5R6 med et 2-halogen-nitrobenzen (f.eks. 2-fluornitrobenzen eller 2-klornitrobenzen).
Den hypoglykemiske aktivitet av forbindelsene med formel I som er angitt i de følgende eksempler, er fastslått gjennom de følgende undersøkelser. Rotter med en vekt på mellom 150 og 200 g ble fastet i 18 timer og deretter subkutant gitt glukose (800 mg/4 ml/kg) etterfulgt av en oral dose av testforbindelsen (x mg i enten 4 eller 5 ml 0,2% agar/kg). Etter 2 og 4 timer ble blodprøver tatt fra ut fra øyehulen og plasmaglukose bestemt i en Beckman glukose-analysator ved bruk av en spesifikk glukose-oksydase-metode (Kadish A. H., Little R. L. & Sternberg, J. C, Clin. Chem. 14/ 116 [1968]). Den prosentuelle reduksjon av plasmaglukose sammenlignet med verdiene fra kontrolldyr som ikke var gitt testforbindelsen, men som hadde fått 0,2% agarhomogenat, ble deretter beregnet. I denne undersøkelse anses forbindelser å ha hypoglykemisk aktivitet dersom de oppviser 15% eller større reduksjon i plasmaglukose ved en hvilken som helst verdi av x opptil 200 etter to og/eller fire timer.
De oppnådde resultater ved en hvilken som helst verdi av x ble deretter vurdert og den hypoglykemiske aktivitet av hver forbindelse klassifisert etter den etterfølgende skala. Når mer enn ett sett av resultater forekommer for en bestemt x-verdi, benyttes gjennomsnittsverdien av % reduksjon for å klassifisere aktiviteten av forbindelsene.
A Større enn 25% reduksjon ved både 2 og 4 timer.
B Større enn 25% reduksjon ved 2 timer men mindre enn 25%
reduksjon ved 4 timer.
C Reduksjon i området 15 til 25% ved 2 timer men større enn
25% ved 4 timer.
D Reduksjon i området 15 til 25% både ved 2 og 4 timer.
E Reduksjon i området 15 til 25% ved 2 timer men mindre 15%
reduksjon ved 4 timer.
F Mindre enn 15% reduksjon ved 2 timer men større enn 15%
reduksjon ved 4 timer.
Aktivitetene av forbindelsene i de senere beskrevne eksempler er angitt nedenfor i Tabell A.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen vil bli illustrert i de etterfølgende eksempler. Sluttproduktet i hvert eksempel ble karakterisert ved elementanalyse.
Eksempel 1
En oppløsning av delta-valerolaktam (24 g) i tørr benzen (100 ml) ble avkjølt til 10°C i isvann og behandlet med nylig destillert fosforoksyklorid (22,2 ml) under nitrogen i løpet av 10-15 minutter. Det først dannede hvite faststoff gikk over til en klar gul olje i løpet av 3 timer. En oppløsning av 4-(2-aminofenyl)morfolin (36 g) i tørr benzen (150 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 65°C under omrøring i 32 timer. Benzenlaget ble avdekantert, oljen vasket to ganger med benzen (2 x 40 ml) og tilsatt eter (100 ml), hvoretter blandingen ble avkjølt i is og under omrøring behandlet med 10% vandig natriumhydroksydoppløsning til alkalisk pH. Det vandige lag ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml) og de kombinerte eterekstraktene vasket med vann, saltvann og tørket. Oppløsningen ble filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi en tykk olje, som gikk over i fast form ved utgnidning med heksan. Det rå faststoff ble krystallisert fra varm heksan for å gi 4-[2-(2-piperidinyliden-amino) f enyl]morf olin (smp. 89-90°C).
Eksempel 2
En oppløsning av produktet fra Eksempel 1 (10,2 g) i tørr metanol (30 ml) ble behandlet med fumarsyre (4,6 g). Det resulterende faststoff ble frafiltrert og krystallisert fra metanol for å gi 4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin-fumarat som et farveløst krystallinsk faststoff [smp. 210°C (dekomp.)].
Eksempel 3 til 35
På tilsvarende måte som beskrevet ovenfor i Eksempel 1, ble de i Tabell I oppførte forbindelser fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII, hvor NR1R2 er morfolino (A gram i B ml benzen) med en forbindelse med formel VIII (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 60-70°C.
Anmerkninger til Tabell I
(1) Produktet omkrystallisert fra heksan.
(2) Produktet ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av en 1:1 blanding av
diklormetan og heksan som eluent.
(3) Produktet isolert som hydrojodidsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og
eter.
(4) Koblingsreaksjonen utført ved romtemperatur.
(5) Produktet omkrystallisert fra eter.
(6) Forbindelsen med formel VIII ble oppløst i en blanding av benzen (60 ml) og acetonitril (40 ml). (7) Produktet ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved i rekkefølge å benytte de følgende eluenter:- heksan, en 1:9 blanding av diklormetan og heksan, en 3:7 blanding av diklormetan og heksan, en 1:1 blanding av
diklormetan og heksan og diklormetan.
(8) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og
eter.
(9) Produktet ble isolert som monohydrojodidsaltet, som ble omkrystallisert fra en 2:3 blanding av metanol
og eter.
(10) Koblingsreaksjonen foretatt ved romtemperatur i 24 timer og ved 70°C i 8 timer. (11) Produktet isolert som fumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra propan-2-ol. (12) Produktet isolert som sesguifumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og
eter.
(13) Forbindelsen med formel VIII ble oppløst i acetonitril (120 ml). (14) Produktet ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av an 99:1 blanding av diklormetan og metanol som eluent. Produktet ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av dimetoksyetan og heksan.
Eksempel 38
på tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1 og 2, ble l-metyl-3-(2-metoksyetyl)-2-piperidon (2,56 g) i benzen (30 ml) omsatt med 4-(2-aminofenyl)morfolin (2,49 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (1,37 ml) i 12 timer ved 70°C. Det resulterende produkt var 4-{2-[l-metyl-3-(2-metoksyetyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl}morfolin-sesquifumarat (smp. 174°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 39
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1, ble 1-benzyl-3-metyl-2-pyrrolidon (14,17 g) i benzen (80 ml) omsatt med 4-(2-aminofenyl)morfolin (8,9 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (6,86 ml) i 24 timer ved 70°C, for å gi 4-[2-(1-benzy1-3-mety1-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin (smp. 96-97oC), som ble omkrystallisert fra heksan.
Det omkrystalliserte produkt (2 g) fra foregående avsnitt, ble kokt under tilbakeløpskjøling med cykloheksan
(6 ml), 10% Pd/C (1,5 g) og metanol (100 ml) i 4 timer, for å gi 4-[2-(3-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin som en olje. Oljen (1 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og tilsatt en oppløsning av fumarsyre (0,47 g) i metanol for å gi 4-[2-(3-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin-fumarat (smp. 185°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 40- 62
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1, ble forbindelsene oppført i Tabell II fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII (A gram i B ml benzen), med et amid med formel R3.CO.NR5R6 (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 60-70°C.
Anmerkninger til Tabell II
Anmerkningene (1) og (8) har de i Tabell I angitte
betydninger.
(15) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra metanol.
(16) Koblingsreaksjonen foretatt ved 80°C.
(17) Koblingsreaksjonen foretatt ved 75°C.
(18) Produktet oppnådd som et monohydrat.
(19) Produktet omkrystallisert to ganger fra n-pentan. (20) Produktet ble oppnådd som en olje uten at kokepunktet for denne ble bestemt. Oljen ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved i rekkefølge å benytte følgende eluenter:- heksan, en 1:1 blanding av diklormetan og heksan og diklormetan.
Eksempel 63
En blanding av N-metylpivalamid (11,5 g) i benzen
(120 ml) og fosforoksyklorid (9,2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 dager. En oppløsning av l-(2-aminofenyl)piperidin (14 g) i benzen (80 ml) ble tilsatt og blandingen oppvarmet til 65-70°C i 4 dager for å gi N-metyl-N'-(2-piperidinofenyl)pivalamidin (smp. 78°C), som ble omkrystallisert fra heksan. Produktet ble oppnådd som et 0,25 hydrat.
Eksempel 64- 75
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1, ble forbindelsene oppført i Tabell II fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII, hvor NR-^ er 1-pyrrolidinyl (A gram i B ml benzen), med en forbindelse med formel VIII (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 60-70°C.
Anmerkninger til Tabell III
Anmerkningene (1), (4) og (8) har samme betydninger som angitt i Tabell I.
(21) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og
eter.
(22) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av metanol og eter.
Eksempel 76- 91
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1, ble forbindelsene oppført i Tabell IV fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII (A gram i B ml benzen), med et 2-piperidon (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 60-70°C.
Anmerkninger til Tabell IV
Anmerkningene (1), (8), (11) og (21) har de samme betydninger som angitt i Tabell I og III
(23) Koblingsreaksjonen utført ved 75-80°C.
(24) Produktet isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra metanol. (25) Produktet ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av dimetoksyetan og heksan. (26) Produktet ble omkrystallisert fra heksan og deretter fra en blanding av dimetoksyetan og heksan. (27) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av en 49:1 blanding av diklormetan og metanol som eluent. Produktet ble isolert som dihydrojodidsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etanol og
eter.
(28) Koblingsreaksjonen utført ved 90-100°C.
Eksempel 92- 101
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 1, ble
forbindelsene oppført i Tabell V fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII (A gram i B ml benzen) med et metyl-substituert-2-pyrrolidinon (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 60-70°C.
Anmerkninger til Tabell V
Anmerkningene (1) og (4) har de samme betydninger som angitt i Tabell I
(29) Produktet isolert som dihydrojodidsaltet som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og
eter.
(30) Koblingsreaksjonen utført ved romtemperatur i F timer. (31) Produktet isolert som dihydrojodidsalt, som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av etanol og eter.
Eksempel 102
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,34 g), acetonitril (4,52 ml) og vannfri aluminiumklorid (12 g) ble oppvarmet til 160-170°C i 4 timer for å gi N-(2-morfolinofenyl)acetamidin (smp. 140-141°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 103
En blanding av 4-(2-amino-4-metylfenyl)morfolin (5,76 g), acetonitril (3,5 g) og vannfri aluminiumklorid (12 g) ble oppvarmet til 160-170°C i 5 timer for å gi N-(5-metyl-2-morfolinofenyl)acetamidin (smp. 121°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 104
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,34 g), propio-nitril (4,7 g) og vannfri aluminiumklorid (12 g) ble oppvarmet til 160-170°C i 6 timer for å gi N-(2-morfolinofenyl)propion-amidin (smp. 114°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 105
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydroklorid
(7,5 g) og n-butyronitril (20 ml) ble oppvarmet til 170°C i en lukket trykkbeholder av rustfritt stål i 60 timer. Overskudd av n-butyronitil ble fjernet og residuet oppløst i vann, gjort basisk til pH 12 med 10% vandig natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og deretter med saltvann og tørket, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne. Eluering med en 1:1 blanding av diklormetan og heksan fjernet uomsatt utgangsmateriale, hvoretter eluering med en 1:99 blanding av metanol og diklormetan førte til et faststoff, som ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med fumarsyre (0,4 g) for å gi N-(2-morfolinofenyl)butyramidin-monofumarat (smp. 168-170°C), som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 106
Pulverisert vannfri aluminiumklorid (12 g) ble
porsjonsvis tilsatt til en omrørt oppslemming av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,34 g) og n-butyronitril (6 g) ved 40-50°C. Blandingen ble deretter oppvarmet til 160-170°C i 6
timer, hvorpå den fikk avkjøles og ble deretter utrørt med 40% vandig natriumhydroksydoppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med eter og ekstraktet vasket med vann og saltvann og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble krystallisert fra en 1:1 blanding av etylacetat og heksan for å gi N-(2-morfolinofenyl)butyramidin (smp. 131°C), som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 173°C) som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 107
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydroklorid
(10 g) og isobutyronitril (60 ml) ble oppvarmet til 165°C i 26 timer i en lukket trykkbeholder av rustfritt stål, for å gi N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin (smp. 140-141°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 108
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,34 g), isobutyronitril (6 g) og vannfri aluminiumklorid (12 g) ble oppvarmet til 160-170°C i 6 timer for å gi N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin (smp. 138°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 -blanding av etylacetat og heksan.
Eksempel 109
En blanding av 5-metyltio-2-morfolinoanilin (1,8 g), isobutyronitril (1,66 g) og vannfri aluminiumklorid (3,2 g)
ble oppvarmet til 140°C i 2 timer for å gi N-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)isobutyramidin (smp. 155°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 110
En blanding av 5-fluor-2-morfolinoanilin (1,96 g) , isobutyronitril (2 g) og vannfri aluminiumklorid ble oppvarmet til 150°C i 4 timer for å gi N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)-isobutyramidin (smp. 142°C), som ble omkrystallisert fra heksan og omdannet til fumaratsaltet (smp. 172°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 111
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydroklorid
(6,5 g) og valeronitril (35 ml) ble oppvarmet til 160-165°C under nitrogen i 25 timer og deretter avkjølt. Blandingen ble behandlet med vandig natriumhydroksyd, hvorpå den basiske blanding ble ekstrahert med diklormetan. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet destillert under et trykk på 50 mmHg for å fjerne halvparten av det uomsatte valeronitril. Ved avkjøling utskiltes et faststoff som ble frafiltrert, vasket med heksan (50 ml) og omkrystallisert fra heksan for å gi N-(2-morfolinofenyl)valeramidin (smp. 135-136°C).
Eksempel 112
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin (3,56 g), pivalo-nitril (5 g) og vannfri aluminiumklorid (8 g) ble oppvarmet til 160-170°C i 6 timer for å gi N-(2-morfolinofenyl)pivalamidin (smp. 126°C), som ble omkrystallisert fra heksan og omdannet til monofumaratsaltet (smp. 211°C), som ble omkrystallisert fra metanol.
Eksempel 113- 125
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 2, ble forbindelsene fremstillet i de nedenfor angitte eksempler omdannet til deres fumaratsalter, som ble omkrystallisert fra oppløsningsmidlene angitt nedenfor:-
Eksempel 126
Produktet fra Eksempel 1 (2,6 g) ble ved romtemperatur omsatt med overskudd av akrylonitril (5 ml). Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-{2-[l-(2-cyanoetyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl}morfolin (smp. 148°C).
Eksempel 127
En blanding av 3-morfolinon (4 g) i tørr acetonitril
(40 ml), 4-(2-aminofenyl)morfolin (3,6 g) i tørr acetonitril (20 ml) og fosforoksyklorid (3,6 ml) ble oppvarmet i 40 timer til 65-70°C for å gi en olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral aluminiumoksyd (72 g) ved bruk av (a) heksan, (b) diklormetan:heksan (1:1) og (c) diklormetan som eluent. Den resulterende olje ble behandlet med en mettet oppløsning av hydrogenklorid i metanol (25 ml) for å gi et blekgult faststoff, som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter for å gi 4-[2-(3-morfolinylidenamino)fenyl]morfolin-hydroklorid (smp. 262-263°C).
Eksempel 128
En blanding av 2-piperidon (3,6 g) i benzen (30 ml), 4-(2-aminobenzyl)morfolin (5,7 g) i benzen (20 ml) og fosforoksyklorid (3,6 ml) ble oppvarmet til 65-70°C i 48 timer for å gi 4-[2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin (smp. 108-110°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 129
En blanding av 2-piperidon (6 g) i benzen (50 ml), 4-(2-amino-4-klorbenzyl)morfolin (6,8 g) i benzen (50 ml) og fosforoksyklorid (5,5 ml) ble oppvarmet til 60-65°C i 5 timer for å gi 4-[4-klor-2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin (smp. 121-122°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 130
En blanding av l-metyl-2-pyrrolidon (4,8 g) i benzen
(20 ml), 4-(2-aminobenzyl)morfolin (7,6 g) i benzen (50 ml) og fosforoksyklorid (4,8 ml) ble oppvarmet til 65-70°C i 18 timer for å gi en olje som ble oppløst i metanol (30 ml). Behandling med 57% hydrogenjodidsyre (10,1 ml) ga 4-[2-(l-metyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morfolin-dihydrojodid (smp. 230-232°C), som ble omkrystallisert fra etanol.
Eksempel 131
En blanding av 1,3,3-trimetyl-2-pyrrolidinon (3 g) i benzen (20 ml), 4-(2-aminobenzyl)morfolin (3,8 g) i benzen (10 ml) og fosforoksyklorid (2,1 ml) fikk stå ved romtemperatur i 28 timer og ble deretter oppvarmet til 60-65°C i 14 timer for å gi en olje (2,9 g) som ble oppløst i metanol (15 ml). Behandling med 57% hydrogenjodidsyre (2,8 ml) ga 4-[2-(1,3,3-trimety1-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morfolin-dihydrojodid (smp. 256-258°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etanol og.eter.
Eksempel 132
En blanding av N-metylpivalamid (6,2 g) i benzen (50 ml), 4-(2-aminobenzyl)morfolin (9 g) i benzen (40 ml) og fosforoksyklorid (5 ml) ble oppvarmet til 80-85°C i 12 timer for å gi et faststoff som ble oppløst i metanol (25 ml) og behandlet med fumarsyre (1,4 g) for å gi N-metyl-N'-(2-morfolinometylfenyl)pivalamidin-monofumarat (smp. 167-168°C), som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 133
En blanding av 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (7 g) i benzen (45 ml), fosforoksyklorid (6 ml) og 4-(2-aminofenyl)-morfolin (8,5 g) i benzen (30 ml) ble oppvarmet i 30 timer til 65-70°C. Produktet ble omkrystallisert fra heksan for å gi 4-[2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin.
Eksempel 134 til 154
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 133, ble forbindelsene oppført i Tabell VI fremstillet ved omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII (A gram i B ml benzen) med en forbindelse med formel VIII (C gram i D ml benzen) i nærvær av fosforoksyklorid (E ml) i F timer ved en temperatur i området 65-70°C.
Anmerkninger til Tabell VI
(32) Produktet omkrystallisert fra heksan.
(33) Koblingsreaksjonen utført ved 90-95°C.
(34) Koblingsreaksjonen utført ved 70-75°C.
(35) Koblingsreaksjonen utført ved 60-65°C.
(36) Produktet ble isolert som fumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 2:1 blanding av isopropanol
og eter.
(37) Koblingsreaksjonen utført ved 75-80°C.
(38) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter. (39) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av metanol og eter.
(40) Koblingsreaksjonen ble utført ved 80-85°C.
(41) Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av diklormetan som eluent. (42) Koblingsreaksjonen utført ved 80-85°C i 48 timer og ved 90-95°C i 14 timer. Produktet ble renset ved kolonnekromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av en 99:1 blanding av diklormetan og metanol som eluent. (43) Produktet ble isolert som sesquifumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 155
En blanding av N-(2-hydroksyetyl)etylendiamin (31,2 g), urea (23,4 g) og vann (3 ml) ble oppvarmet til 130°C i 3 timer og til 210°C i 8 timer og deretter destillert direkte fra reaksjonsblandingen for å gi 1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinon (30 g) som en olje [(kp. 150-160°C (0,2 mm)] som størknet til et faststoff (smp. 50-51°C).
En blanding av 1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinon
(2,28 g), benzosyre-anhydrid (4,5 g), trietylamin (2,4 g), 4-dimetylaminopyridin (0,1 g) og 1,2-dimetoksyetan (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Mettet natriumbikarbonat-oppløsning (15 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med diklormetan (100 ml). Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann, og ble deretter tørket og filtrert.
Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi 1-(2-benzoyloksyetyl)-2-imidazolidinon (smp. 130-132°C), som ble omkrystallisert fra etylacetat.
En blanding av 1-(2-benzoyloksyetyl)-2-imidazolidinon (2,3 g) og metyl-4-toluensulfonat (2 g) ble oppvarmet til 90-95°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til romtemperatur, behandlet med mettet natriumbikarbonatoppløsning (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (6 x 20 ml). Ekstraktet ble vasket med vann og saltvann og deretter tørket og filtrert. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et oljeaktig residuum (2 g) som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (80 g, 100-200 mesh) ved bruk av en 1:1 blanding av etylacetat og heksan som eluent for å gi 1-(2-benzoyloksyetyl)-3-metyl-2-imidazolidinon som en olje.
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 133, ble 1-(2-benzoyloksyetyl)-3-metyl-2-imidazolidon (8,8 g) i benzen (30 ml) omsatt med 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,2 g) i benzen (20 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (3,3 ml) i 35 timer ved 80-85°C for å gi en olje. Oljen ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med fumarsyre (1,8 g). Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet vasket med eter og deretter oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk til pH 9-10 med vandig natriumkarbonatoppTøsning og ekstrahert med eter for å gi en olje, som ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av diklormetan som eluent. Den rensede base (0,8 g) i metanol
(10 ml) ble behandlet med fumarsyre (0,23 g) for å gi 4-{2-[l-(2-benzoyloksyetyl)-3-metyl-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin-monofumarat (smp. 132-133°C), som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 156
Omsetning av tetrametylurea (10,4 g, 10,7 ml) i tørr benzen (80 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (10,2 g) i tørr benzen (100 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (8,3 ml) i 30 timer ved 65-70°C ga en olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne (100 g) som etter eluering med heksan ga en olje. En oppløsning av denne base (2,5 g) i metanol (10 ml) ble behandlet med 57% hydrogenjodidsyre (1,3 ml) for å gi 2-(2-morfolinofenyl)-1,1,3,3-tetrametylguanidin-hydrojodid som et blekgult krystallinsk faststoff (smp. 215-216°C), som ble omkrystallisert fra en 2:3 blanding av metanol og eter.
Eksempel 157
Omsetning av 3-etyl-l,1,3-trimetylurea (6,57 g) i benzen (70 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (6 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (4,71 ml) i 45 timer ved 65-70°C ga l-etyl-2-(2-morfolinofenyl)-l,3,3-trimetyl-guanidin (kp. 140°C ved 0,2 mm Hg).
Eksempel 158
Omsetning av 3-allyl-l,1,3-trimetylurea (7,17 g) i benzen (50 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (6 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (4,71 ml) i 45 timer ved 70°C ga 1-allyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetyl-guanidin (kp. 148-150°C ved 0,2 mm Hg).
Eksempel 159
Omsetning av 3-n-buty1-l,l,3-trimetylurea (7 g) i benzen (60 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (7,2 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (4 ml) i 18 timer ved 80-85°C, ga l-n-butyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetylguanidin (kp. 162-163°C ved 0,7 mm Hg).
Eksempel 160
Omsetning av 3-pentyl-l,1,3-trimetylurea (7,5 g) i benzen (80 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (6,46 g) i benzen (30 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (4,06 ml) i 45 timer ved 70°C, ga l-pentyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimetyl-guanidin (kp. 98°C ved 1,5 mm Hg).
Eksempel 161
Omsetning av 1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinon (13 g) i tørr dimetylformamid (125 ml) med natriumhydrid (50% suspensjon i paraffinolje 12 g) ved 10°C i 3 timer ble etterfulgt av behandling med metyljodid (35,5 g) i løpet av 1 time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og ga l-metyl-3-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidinon (kp. 110-114°C ved 0,4 mm).
Omsetning av l-metyl-3-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidinon (11,4 g) i benzen (60 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (8,9 g) i benzen (80 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (7,2 ml) i 30 timer ved 80-85°C ga en olje. En porsjon av denne olje (1,8 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med fumarsyre (0,9 g) for å gi 4-{2-[l-metyl-3-(2-metoksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin-monofumarat (smp. 127-129°C), som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 162
Omsetning av l-metyl-3-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinon (13 g) med eddiksyreanhydrid (9,2 g) i diklormetan (60 ml) i nærvær av trietylamin (9 g) og 4-dimetylaminopyridin (0,1 g) i 18 timer ved romtemperatur, ga l-metyl-3-(2-acetoksyetyl)-2-imidazolidinon som en olje.
Omsetning av l-metyl-3-(2-acetoksyetyl)-2-imidazolidinon (13,4 g) i benzen (80 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (10,6 g) i benzen (80 ml) i nærvær av fosforoksyklorid (7 ml) i 30 timer ved 80-85°C, ga 4-{2-[l-metyl-3-(2-acetoksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin.
Omsetning av 4-{2-[l-metyl-3-(2-acetoksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (2,7 g) i dimety1formamid (10 ml) med natriumhydroksyd (0,4 g) i vann (10 ml) il time ved 10°C ga en olje, som ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med fumarsyre (0,4 g) for å gi 4-{2-[l-metyl-3-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (smp. 129-131°C), som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 163
Omsetning av 4-dimetylkarbamoylmorfolin (3,8 g) i benzen (25 ml) med 4-(2-aminofenyl)morfolin (3,5 g) i nærvær av fosforoksyklorid (2,1 ml) i 40 timer ved 80-85°C ga N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboksamidin (smp. 126-128°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 164
Omsetning av 1-dimetylkarbamoylpiperidin (3,7 g) i benzen (25 ml) med 4-(2-morfolinofenyl)morfolin (3,5 g) i nærvær av fosforoksyklorid i 35 timer ved 80-85°C ga N,N-dimetyl-N'-(2-morfolinofenyl)piperidin-l-karboksamidin (smp. 88-90°C) som ble omkrystallisert fra petroleter (kp. 40-60°C).
Eksempel 165
Omsetning av 4-[2-(1,3-dimety1-2-imidazolidinylidenamino) f enyl] tiamorf olin (1,5 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 144) i metanol (20 ml) og natrium-metaper jodat (1,4 g) i vann (4 ml) i 4 timer ved 10°C førte til 4-[2-(l,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]tiamorfolin-l-oksyd-monohydrat (smp. 103-105°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av l,2-dimetoksyetan og heksan.
Eksempel 166
En oppløsning av 2-morfolinofenyl-isotiocyanat (2,3 g) ble behandlet med en mettet oppløsning av ammoniakk i etanol (20 ml) og reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Det resulterende faststoff ble filtrert, vasket med etanol og tørket for å gi l-[2-(4-morfolino)fenyl]tiourea (smp. 194-195°C).
En oppløsning av 1-(2-morfolinofenyl)tiourea (7,2 g) i tørr metanol (30 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling med metyljodid (4,2 g) i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet tilsatt tørr eter (15 ml), hvorpå det etter skraping ble oppnådd 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl) -2 -tiopseudourea-hydro jodid (smp. 151-152°C).
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (5 g) og etylendiamin (2,4 g) i tørr etanol (50 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en olje som ble oppløst i diklormetan (50 ml), avkjølt og gjort basisk med 20% natriumhydroksyd, hvorpå det organiske lag ble vasket suksessivt med vann og saltvann og deretter tørket (Na2S04) , filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et faststoff (4 g), som ved omkrystallisasjon fra etylacetat ga 4-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin (smp. 185-186°C).
Eksempel 167
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), N-metyletylendiamin (2 ml) og absolutt etanol (35 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(l-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin (smp. 156°C).
Eksempel 168 til 2 02
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 167 ble forbindelsene oppført i Tabell VII fremstillet ved å koke en blanding av en forbindelse med formel XIII, hvor R14 og R15 er H, (G gram), et N-substituert etylendiamin med formel H2N(CH2)2NHR6 (H 9rain) i tørr etanol (I ml) under tilbakeløps-kjøling i J timer.
Anmerkninger til Tabell VII
Anmerkningene (32) , (38), (39) og (41) har de samme betydninger som angitt i tidligere tabeller.
(44) Produktet omkrystallisert fra etylacetat.
(45) Produktet isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra metanol. (46) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling A. (47) Produktet isolert som fumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og
propan-2-ol.
(48) Produktet omkrystalllisert fra en 1:4 blanding av 1,2-dimetoksyetan og petroleter (kp. 40-60°C). (49) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling B. (50) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling C. (51) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling D. (52) Produktet isolert fra en 1:2 blanding av etylacetat og heksan. (53) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling E. (54) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling F. (55) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling G. (56) Produktet ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved i rekkefølge å benytte de følgende eluenter:- heksan, en 1:1 blanding av diklormetan og heksan og deretter diklormetan. (57) Fremstillingen av forbindelsen med formel XIV er heretter angitt som Fremstilling H. (58) Produktet omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etylacetat og heksan.
Fremstilling A
Omsetning av 6-metyl-2-morfolinoanilin (9,6 g) i dioksan (25 ml) og vann (100 ml) med tiofosgen (5,7 ml) ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 3 timer ga 6-metyl-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som en olje.
Omsetning av 6-mety1-2-morfolinofenyl-isotiocyanat
(8,8 g) med 33% alkoholisk ammoniakkoppløsning (60 ml) ved romtemperatur i 5 timer ga 1-(6-metyl-2-morfolinofenyl)tiourea (9 g) som et blekgult faststoff (smp. 199°C), som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etylacetat og heksan.
En blanding av 1-(6-mety1-2-morfolinofenyl)tiourea (9 g) og metyljodid (2,5 ml) i tørr aceton (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 90-95°C i 2,5 timer for å gi 2-metyl-l-(6-metyl-2-morfolinofeny1)-2-tiopseudourea-hydrojodid.
Fremstilling B
En oppløsning av N,N-bis(2-metoksyetyl)benzen-1,2-diamin (7,5 g) i dioksan (10 ml) ble tilsatt til en blanding av tiofosgen (4 ml) og vann (60 ml) som var avkjølt til 0°C. Temperaturen i blandingen fikk stige til romtemperatur og blandingen ble deretter omrørt i 4 timer. Isvann (50 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (3 x 20 ml). Ekstraktet ble vasket med vann (50 ml) og saltvann (50 ml), tørket og inndampet for å gi et residuum som ble oppvarmet til 45°C under vakuum (100 mm/Hg) for å gi 2-[bis-(2-metoksyetyl)amino]fenyl-isotiocyanat som en olje.
En mettet oppløsning av ammoniakk i etanol (40 ml) ble i løpet av 40 minutter tilsatt til en blanding av 2-[bis(2-metoksetyl)amino]fenyl-isotiocyanat (7,5 g) og etanol (10 ml), som var avkjølt til 10°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 8 timer og deretter omrørt uten kjøling i 16 timer. Oppløsnings-midlet ble deretter fjernet ved fordampning og residuet renset ved kolonnekromatografi på en silikakolonne eluert med en 1:4 blanding av etylacetat og heksan og deretter med en 1:1 blanding av etylacetat og heksan for å gi 1-{2-[bis(2-metoksyetyl) amino]fenyl}-tiourea (smp. 118-119°C).
En blanding av l-{2-[bis(2-metoksyetyl)amino]fenyl}-tiourea (5 g), metyljodid (1,4 ml) og aceton (25 ml) ble oppvarmet til 40°C i 2 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble utgnidd med eter for å gi 2-metyl-l-{2-[bis(2-metoksyetyl)amino]fenyl}-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 111-112°C).
Fremstilling C
En oppløsning av 2-tiamorfolinoanilin (14,6 g) i dioksan (10 ml) ble i løpet av 15 minutter tilsatt til en blanding av tiofosgen (8,77 ml) og vann (120 ml) som var avkjølt til 0°C. Blandingen ble omrørt og temperaturen fikk stige til romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt i 4 timer og tilsatt is/vann (200 ml). Blandingen ble ekstrahert med eter (2 x 100 ml) og ekstraktene vasket med vann (50 ml) og deretter med saltvann (100 ml), hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi et residuum som ble oppvarmet til 40-45°C under vakuum (100 mm/Hg) i 2 timer for å gi 2-tiamorfolinofenyl-isotiocyanat (smp. 55-56°C).
25% vandig ammoniakkoppløsning (100 ml) ble tilsatt til en blanding av 2-tiamorfolinofenyl-isotiocyanat (14 g) og etanol (40 ml) ved 10°C. Blandingen ble omrørt ved 30°C i 24 timer og deretter avkjølt til 10°C. l-(2-tiamorfolinofenyl)tiourea ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann (100 ml) og tørket (smp. 170-171°C).
En blanding av 1-(2-tiamorfolinofenyl)tiourea (12,6 g), metyljodid (7,1 g) og aceton (60 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 2 1/2 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet tørket under vakuum (5 mm/Hg) for å gi 2-metyl-l-(2-tiamorfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 176-177°C).
Fremstilling D
Benzoylisotiocyanat (10 ml) ble i løpet av 3 0 minutter tilsatt til en blanding av 2-(1-pyrrolidinyl)anilin (10,6 g) og diklormetan (30 ml). Blandingen ble deretter omrørt ved 30°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet tørket under vakuum (5 mm/Hg) i 3 0 minutter og utgnidd med eter. 3-benzoyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og tørket (smp. 172-173°C).
En blanding av 3-benzoyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea (18,1 g), natriumhydroksyd (5 g) og vann (50 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 4 timer. Is og deretter 50% vandig saltsyre ble tilsatt. Blandingen ble filtrert og filtratet behandlet med mettet natriumbikarbonatoppløsning til pH 8. l-[2-(l-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket (smp. 185-186°C).
En blanding av l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea
(12,2 g), aceton (100 ml) og metanol (20 ml) ble oppvarmet til 90-95°C. Metyljodid (8,36 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning for å gi et residuum som ble tørket under vakuum (5 mm/Hg) for å gi 2-metyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 139-141°C).
Fremstilling E
Omsetning av 5-metyl-2-morfolinoanilin (20 g) i dioksan (80 ml) og vann (200 ml) ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 2 timer ga 5-mety1-2-morfolinofenyl-isotiocyanat (smp. 91-92°C).
Omsetning av 5-mety1-2-morfolinofenyl-isotiocyanat (15 g) med 3 3% etanolisk ammoniakkoppløsning i 48 timer ved romtemperatur ga 1-(5-mety1-2-morfolinofenyl)tiourea som et ' blekgult faststoff (smp. 181-182°C) .
En blanding av 1-(5-mety1-2-morfolinofenyl)tiourea
(14 g), metyljodid (7,9 g) i metanol (50 ml) ble kokt under
tilbakeløpskjøling i 2 timer for å gi 2-metyl-l-(5-metyl-2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid som et blekgult faststoff, smp. 157-159°C.
Fremstilling F
En blanding av 2-metyl-l-(2-aminofenyl)pyrrolidin (9,1 g) og benzoyl-isotiocyanat (9,2 g, 7,7 ml) og diklormetan
(100 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer og satt tilside over natten. Fjerning av oppløsningsmidlet og utgnidning med eter ga l-benzoyl-3-[2-metyl-l-pyrrolidinyl) f enyl] tiourea (smp. 105-106°C).
En blanding av l-benzoyl-3-[2-(2-metyl-l-pyrrolidinyl)-fenyl]tiourea (9 g), natriumhydroksyd (1 g, som pellets) og vann (10 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 48 timer for å gi 1-[2-(2-metyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea (smp. 145-148°C) som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved bruk av en 1:1 blanding av etylacetat og heksan som eluent.
En blanding av l-[2-(2-metyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea (3,4 g) og metyljodid (2,1 g) i aceton (60 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 3 timer og oppløsningsmidlet fjernet for å gi 2-metyl-1-[2-metyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,7 g) som en tykk olje.
Fremstilling G
En oppløsning av 2-piperidinoanilin (17,6 g) i dioksan (100 ml) ble i løpet av 25 minutter tilsatt til en blanding av tiofosgen (10,2 ml) og vann (200 ml) som var avkjølt til 0°C. Temperaturen i blandingen fikk stige til romtemperatur og blandingen ble omrørt i 4 timer. Is (200 g) og vann (200 ml) ble tilsatt og blandingen ekstrahert med eter (6 x 50 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket og inndampet for å gi et residuum som ble renset ved kolonnekromatografi på en silikakolonne eluert med heksan for å gi 2-piperidinofenyl-isotiocyanat som en olje.
25% vandig ammoniakkoppløsning (60 ml) ble tilsatt til en blanding av 2-piperidinofenyl-isotiocyanat (12 g) og etanol
(25 ml) som var avkjølt til 10°C. Blandingen ble" omrørt ved 30°C i 24 timer og deretter avkjølt til 10°C. 1-(2-piperidinofenyl)tiourea ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket (smp. 143-145°C).
En blanding av 1-(2-piperidinofenyl)tiourea (10,1 g), metyljodid (5,35 g) og metanol (50 ml) ble oppvarmet til 50-55°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet tørket under vakuum (5 mm/Hg) for å gi 2-metyl-l-(2-piperidinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 160-162°C).
Fremstilling H
Omsetning av 6-metyl-2-piperidinoanilin (6,4 g) i dioksan (20 ml) og vann (65 ml) med tiofosgen (5,7 g) ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 2 timer ga 6-metyl-2-piperidinofenyl-isotiocyanat som en olje.
Omsetning av 6-metyl-2-piperidinofenyl-isotiocyanat
(6,8 g) med 25% vandig ammoniakkoppløsning (65 ml) i etanol (20 ml) i 8 timer ved romtemperatur ga 1-(6-metyl-2-piperidinofenyl)tiourea som et blekgult faststoff (smp. 197-198°C).
En blanding av l-(6-metyl-2-piperidinofenyl)tiourea (7 g) og metyljodid (4,38 g) i tørr metanol (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer for å gi 2-metyl-l-(6-metyl-2-piperidinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid som et blekgult faststoff (smp. 204-205°C).
Eksempel 203
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,8 g, fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), 2-metyletylendiamin (2,2 g) og etanol (45 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(4-metyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyljmorfolin (smp. 173-174°C).
Eksempel 204
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (7,6 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), 1,2-dimetyletylendiamin (5,3 g) og etanol
(90 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 70 timer for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi 4-[2-(4,5-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin (smp. 142-143°C).
Eksempel 205
Etylenoksyd utviklet fra 2-kloretanol (36 g) og kaliumhydroksyd-pellets (20 g) i metanol (60 ml) ble omsatt med 1,2-dimetyletylendiamin (22,6 g) i metanol (50 ml) ved -15°C for å gi N-(2-hydroksyetyl)-1,2-dimetyletylendiamin som en farveløs væske (kp. 89-91°C ved l mmHg).
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea (12,5 g) og N-(2-hydroksyetyl)-1,2-dimetyletylendiamin (8 g) i tørr etanol (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling ved 90-95°C i 6 dager for å gi en mørkebrun olje som ble renset ved kolonnekromatografi på nøytral aluminiumoksyd (250 g) ved bruk av en 1:9 blanding av diklormetan og heksan for å gi 4-{2-[4,5-dimetyl-l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin som et farveløst faststoff (smp. 108-109°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 206
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,8 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), N'-isopropyl-2-metyl-l,2-propandiamin (3,95 g) og etanol (45 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 28 timer for å gi en olje som ble renset ved kolonnekromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne ved bruk av diklormetan som eluent. Den resulterende olje (1,5 g) ble oppløst i metanol (10 ml) og tilsatt fumarsyre (0,5 g) for å gi 4-[2-(l-isopropyl-4,4-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin-monofumarat (smp. 206-208°C) som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av metanol og eter.
Eksempel 207
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,8 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), 3-metylaminopropylamin (2,6 g) og absolutt etanol (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 6 timer for å gi et faststoff som ble omkrystallisert fra eter for å gi 4-[2-(l-metylperhydropyrimidin-2-ylidenamino)fenyl]morfolin (smp. 138-139°C) .
Eksempel 2 08
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (7,6 g) og 1,4-diaminobutan (5,3 g) i etanol (150 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 60 timer for å gi et hvitt faststoff (smp. 135°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat. Faststoffet (2,7 g) ble oppløst i metanol (20 ml) og behandlet med fumarsyre for å gi 2-(2-morfolinofenylimino)-1,3-diazacykloheptan-fumarat (smp. 220-222°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 209
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (lg), dimetylamin (l ml av en 33% oppløsning i etanol) og etanol (2 ml) ble holdt ved romtemperatur i 48 dager. Blandingen ble deretter avkjølt i et isbad. Det resulterende faststoff ble frafiltrert, behandlet med fortynnet vandig natriumhydroksydoppløsning (5 ml) og den resulterende blanding ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). Ekstraktet ble vasket med saltvann, tørket og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi 1,1-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 143-144°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 210
En oppløsning av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,3 g) i diklormetan (25 ml) ble behandlet med metyl-isotiocyanat
(3,2 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 36 timer for å gi 1-(2-morfolinofenyl)-3-metyltiourea (smp. 115-116°C) som ble omkrystallisert fra en 4:1 blanding av etylacetat og heksan.
En blanding av 1-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-tiourea (5 g) og metyljodid (2,8 g) i aceton (30 ml) ble kokt under tilbake-løpskjøling i 4 timer for å gi 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-mety1-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 163-164°C) som ble
omkrystallisert fra en 1:3 blanding av metanol og eter.
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,9 g) og 3 3% metylamin i oppløsning i absolutt etanol (40 ml) ble oppvarmet i 28 timer ved 50-55°C for å gi 1,3-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin som ble omkrystallisert fra heksan (smp. 137-138°C) .
Eksempel 211
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,9 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 210) og dimetylamin (25 ml av en 3 3% oppløsning i etanol) ble holdt ved romtemperatur i 25 dager. Fjerning av oppløsningsmidlet førte til et residuum som ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av en 1:49 blanding av metanol og diklormetan som eluent. Det resulterende faststoff ble oppløst i metanol og behandlet med fumarsyre for å gi 1,3,3-trimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monofumarat (smp. 192-194°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 212
Omsetning av 2-morfolinofenyl-isotiocyanat (3,3 g) med etylamin utviklet fra etylamin-hydroklorid (12,18 g) og natriummetoksyd [fremstillet av fra natrium (3,5 g) og metanol (100 ml)] ga l-etyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 118-120°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etylacetat og heksan.
En blanding av l-etyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (3,2 g) og metyljodid (2 g) i aceton (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å gi 2-metyl-3-etyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid som et blekgult faststoff (smp. 170-172°C) som ble omkrystallisert fra aceton.
En blanding av 2-metyl-3-etyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (6 g) og 3 3% metylamin i absolutt etanoloppløsning (250 ml) ble først oppvarmet i 24 timer ved 45°C og deretter hensatt ved romtemperatur i 14 dager for å gi l-etyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin som et farveløst faststoff (smp. 118-119°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 213
Natrium (23 g) ble tilsatt til etanol (300 ml) og den resulterende oppløsning av natriumetoksyd ble omsatt med etylamin-hydroklorid for å gi en oppløsning av etylamin som ble omrørt ved romtemperatur i 30 dager med 2-mety1-3-ety1-1-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (6 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 212) for å gi 1,3-dietyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 101-102°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 214
Omsetning av 4-{2-[1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (3 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 175) i diklormetan (20 ml) med eddiksyreanhydrid (0,86 g) førte til 4-{2-[l-(2-acetyloksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (smp. 89-91°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 215
Omsetning av 4-{2-[1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (2,9 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 175) i diklormetan (60 ml) med benzosyreanhydrid (2,4 g) i nærvær av tørr trietylamin (2 ml) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg) ga en olje som ble renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av diklormetan som eluent for å gi 4-{2-[1-(2-benzoyloksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl}morfolin (smp. 92-94°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av etylacetat og heksan.
Eksempel 216
En oppløsning av 4-(2-aminofenyl)morfolin (5,8 g) i diklormetan (60 ml) ble behandlet med n-butyl-isotiocyanat
(5 g) og blandingen omrørt ved romtemperatur i 4 dager for å gi 1-(n-butyl)-3-(2-morfolinofenyl)tiourea som et blekgult faststoff (smp. 105°C).
En blanding av 1-(n-butyl)-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (5,8 g) og metyljodid (3,1 g) i aceton (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å gi 2-metyl-3-(n-butyl)-1-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid som et farveløst faststoff (smp. 154-156°C).
En blanding av 2-metyl-3-(n-butyl)-1-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (4,0 g) og 33% metylamin i absolutt etanoloppløsning (200 ml) ble først oppvarmet i 24 timer ved 45°C og deretter satt tilside ved romtemperatur i 21 dager for å gi 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin som en olje; en oppløsning av denne oljen i metanol (25 ml) ved behandling med fumarsyre (0,7 g) ga et farveløst faststoff som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter for å gi 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin-monofumarat (smp. 170-172°C) .
Eksempel 217
En blanding av 2-metyl-l-(2-piperidino)fenyl-2-tiopseudo-urea-hydrojodid (7,5 g fremstillet som beskrevet i Fremstilling G), 2-metoksyetylamin (2 ml) og etanol (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 dager. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble oppløst i metanol og behandlet med fumarsyre for å gi 1-(2-metoksyetyl)-2-(2-piperidinofenyl)guanidin-hemifumarat (smp. 218-220°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 218
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (1,7 g, fremstillet som beskrevet i Eksempel 166), 2-metyltioetylamin (1,8 g) og etanol (25 ml)
ble oppvarmet til 90-95°C i 22 timer for å gi l-(2-metyltioetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 115-116°C)
som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 219
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (7,6 g), 2-metoksyetylamin (2 ml) og etanol (45 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 14 dager for å
gi 1-(2-metoksyetyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 125-128°C) som ble omkrystallisert fra 1,2-dimetoksyetan og omdannet til fumaratsaltet (smp. 136-138°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 220
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (7,8 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 210), n-propylamin (1,3 g) og etanol (50 ml) ble
omrørt ved romtemperatur i 45 dager for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne ved bruk av en 1:99 blanding av metanol og diklormetan som eluent. Den resulterende olje ble oppløst i metanol og behandlet med fumarsyre for å gi 1-(n-propyl)-2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin-monofumarat (smp. 187-188°C)
som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 221
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,9 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 210), 2-metoksyetylamin (0,82 g) og etanol (25 ml)
ble satt tilside ved romtemperatur i tre måneder for å gi en olje som ble oppløst i metanol og behandlet med fumarsyre for å gi l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-(2-metoksyetyl)guanidin-
monofumarat (smp. 158-160°C) som ble omkrystallrsert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 222
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (7,86 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 210), cyklopentylamin (2,9 g), vannfri natriumkarbonat (6,36 g) og etanol (100 ml) ble oppvarmet i en trykkbeholder av rustfritt stål i et oljebad ved 110°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og oppløsningsmidlet delvis fjernet. Residuet ble helt over i is og den resulterende blanding ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og filtrert, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et residuum som ble behandlet med fumarsyre for å gi l-cyklopentyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-guanidin-monofumarat (smp. 220°C) som ble omkrystalllisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 223
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,9 fremstillet som beskrevet i Eksempel 210) , pyrrolidin (1 ml) og etanol (40 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i to uker for å gi en olje som ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne eluert med en 1:1 blanding av diklormetan og heksan og deretter med en 1:9 blanding av metanol og diklormetan for å gi N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboksamidin, som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 168-171°C) som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 224
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-etyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (10 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 212), n-butylamin (2,7 g) og t-butanol (75 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 172 timer for å gi 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-etylguanidin som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 159-160°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Ejcsempei zzs
Omsetning av 5-klor-2-morfolinoanilin (2,8 g) med n-butyl-isotiocyanat (1,5 g) i etanol (20 ml) ved romtemperatur i 60 dager førte til 1-(n-butyl)-3-(5-klor-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 150-152°C).
En blanding av l-(n-butyl)-3-(5-klor-2-morfolinofenyl)-tiourea (2,6 g), metyljodid (1,4 g) og aceton (20 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer for å gi 2-metyl-l-(5-klor-2-morfolinofenyl)-3-(n-butyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 130-132°C).
En blanding av 2-metyl-l-(5-klor-2-morfolinofenyl)-3-(n-butyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,4 g) og en 33% etanolisk oppløsning av metylamin (10 ml) ble satt tilside ved romtemperatur i en lukket beholder i 8 måneder for å gi 1,3-dimetyl-2-(5-klor-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 145-146°C) som ble omkrystallisert fra heksan. I denne reaksjon var butylamino- og metyltiogruppene i utgangsmaterialet erstattet med en metylaminogruppe.
Eksempel 226
Omsetning av 1-(2-aminofenyl)pyrrolidin (10 g) med metyl-isotiocyanat (6,3 g) i diklormetan (45 ml) ved romtemperatur i 4 dager ga l-metyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea (smp. 125-126°C).
En blanding av l-metyl-3-[2-(l-pyrrolidinyl)fenyl]tiourea (18,5 g) og metyljodid (12,3 g) og aceton (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer for å gi 2-metyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-3-mety1-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 161- 162°C).
En blanding av 2-metyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (14,7 g), allylamin (4,45 g) og etanol (65 ml) ble satt tilside ved romtemperatur i 50
dager og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer for å gi en olje som ble behandlet med fumarsyre for å gi 1-allyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-3-metylguanidin-monofumarat (smp. 162- 163°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 227
En oppløsning av 4-(2-amino-4-metylfenyl)morfolin (5,7 g) i diklormetan (30 ml) ble behandlet med metylisotiocyanat (2,8 g) og reaksjonsblandingen holdt ved romtemperatur i 6 dager for å gi l-metyl-3-(5-metyl-2-morfolinofenyl)tiourea som et farveløst faststoff (smp. 107°C).
En blanding av l-metyl-3-(5-metyl-2-morfolinofenyl)tiourea (6,4) og metyljodid (3,8 g) i aceton (60 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å gi 2-metyl-l-(5-mety1-2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid som et blekgult faststoff (smp. 160-161°C).
En blanding av 2-metyl-l-(5-metyl-2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (6 g) og 33% metylamin i absolutt etanoloppløsning (250 ml) ble holdt ved romtemperatur i 21 dager for å gi 1,3-dimety1-2-(5-mety1-2-morfolinofenyl)-guanidin som en olje som ble løst opp i metanol (60 ml) og behandlet med fumarsyre (1,7 g) for å gi 1,3-dimetyl-2-(5-metyl-2-morfolinofenyl)guanidin-fumarat (1,2 g) som et farveløst faststoff som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter (smp. 201-202°C).
Eksempel 228
En blanding av 2-metyl-l-(5-mety1-2-morfolinofenyl)-3-mety1-2-tiopseudourea-hydrojodid (8,4 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 227), N-(2-hydroksyetyl)etylendiamin (6,8 ml) og etanol (80 ml)) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 30 timer til en olje som ble behandlet med fumarsyre i metanol for å gi 4-{2-[1-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]-4-metylfenyl}morfolin-sesquifumarat (smp. 135-136°C).
Eksempel 229
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea (4 g fremstillet fra hydrojodidsaltet beskrevet i Eksempel 210), kaliumhydroksyd (1,7 g), n-pentylamin
(2,1 g), blyacetat-trihydrat (5,8 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 40 minutter for å gi en olje som ble
ekstrahert med heksan for å gi l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-(n-pentyl)-guanidin som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 148-149°C) som ble omkrystallisert fra en 3:5 blanding av metanol og eter.
Eksempel 230
En blanding av 2-metyl-l-(5-mety1-2-morfolinofenyl)-3-mety1-2-tiopseudourea-hydrojodid (12,2 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 227), n-butylamin (2,4 g) og etanol
(80 ml) ble satt tilside ved romtemperatur i 4 måneder. Blyacetat-trihydrat (9 g) ble deretter tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time for å gi 1-(n-butyl)-2-(5-mety1-2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 150°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 231
Omsetning av 6-metyl-2-morfolinoanilin (8,75 g) med metylisotiocyanat (4,7 g) i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur i 4 dager førte til N-metyl-N'-(6-metyl-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 182-183°C).
En blanding av N-metyl-N'-(6-metyl-2-morfolinofenyl)tiourea (11,5 g), metyljodid (6,75 g) og aceton (100 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer for å gi 2-metyl-l-(6-metyl-2-morfolinofenyl)-3-metyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (smp. 187-188°C).
En blanding av 2-metyl-l-(6-mety1-2-morfolinofenyl)-3-mety1-2-tiopseudourea-hydrojodid (17,8 g) , n-butylamin (6,4 g) og etanol (60 ml) ble satt tilside ved romtemperatur i 60 dager. Kaliumhydroksyd (2,2 g) og deretter blyacetat-trihydrat (7,6 g) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 5 timer for å gi 1-(n-butyl)-2-(6-metyl-2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 203-204°C) som ble omkrystallisesrt fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 232
Omsetning av N-(2-morfolinofenyl)-isotiocyanat (4 g) i etanol (10 ml) med 33% etanolisk dimetylamin-oppløsning
(15 ml) ved 15°C i 4 timer ga 1,l-dimetyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 150-152°C).
En blanding av 1,l-dimetyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (7,5 g), metyljodid (1,7 ml) og aceton ble kokt under tilbake-løpskjøling i 2 timer for å gi 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3,3-dimetyl-2-tiopseudourea (smp. 162-163°C).
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-3,3-dimetyl-2-tiopseudourea-hydrojodid (2 g), en mettet etanolisk ammoniakkoppløsning (10 ml) og pyridin (10 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 19 timer i en lukket trykkbeholder av rustfritt stål. Pyridin ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble suspendert i vann. 1,l-dimetyl-2-(morfolinofenyl)guanidin (smp. 142-143°C) ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 233
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,8 g), en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (5 ml) og pyridin (25 ml) ble oppvarmet til 80°C i 6 timer. Pyridin ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble behandlet med en blanding av is og vann for å gi l,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 142-144°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 234
En blanding av 2-metyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-tiopseudourea-hydrojodid (3,8 g), en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (5 ml) og trietylamin (25 ml) ble oppvarmet til 80°C i 8 timer. Trietylamin ble fjernet ved fordampning under redusert trykk, og residuet ble behandlet med en blanding av is og vann for å gi 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 141-143°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 235 til 241
Forbindelsene med formel I oppført i Tabell VIII ble fremstillet ved å varme opp en blanding ev tiourea med formel XVI, hvor <R>14 er metyl og R15 er H (Ag), ka liumhydr oksyd
(B g) , et amin med formel H2NR6 (C g) , blyacetat-trihydrat (D g) og etanol (E ml) til 90-95°C i F timer for å gi en olje, som ble oppløst i metanol og behandlet med fumarsyre for å gi monofumaratsaltet av forbindelsene med formel I. Smeltepunktet av fumaratsaltet er angitt i kolonnen merket "smp." og opp-løsningsmidlet som saltet ble omkrystallisert fra er angitt i de etterfølgende Anmerkninger.
Anmerkninger til Tabell VIII
(59) Saltet omkrystallisert fra metanol.
(60) Tiourea-utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 4-(2-amino-4-fluorfenyl)morfolin (6 g) med metyl-isotiocyanat (2,6 g) i diklormetan (50 ml) ved romtemperatur i 25 dager for å gi l-metyl-3-(5-fluor-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 145-148°C). (61) Den frie base ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne ved bruk av
diklormetan som eluent.
(62) Tiourea-utgangsmaterialet ble fremstillet ved omsetning av 4-(2-amino-4-metyltiofenyl)morfolin (9,5 g) med metyl-isotiocyanat (3,1 g) i diklormetan (100 ml) ved romtemperatur i 30 dager for å gi 1-metyl-3-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 132-133°C). (63) Saltet omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter. (64) Saltet omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 242
Omsetning av 2-morfolino-5-trifluormetylanilin (12 g) med tiofosgen (8,6 g) i dioksan (30 ml) og vann (100 ml) ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer førte til et residuum som ble ekstrahert med diklormetan for å gi 2-morfolino-5-trifluormetylfenyl-isotiocyanat som en gul olje.
Omsetning av 2-morfolino-5-trifluormetylfenyl-isotiocyanat (12 g) i etanol (20 ml) med 33% etanolisk ammoniakkoppløsning (50 ml) ved romtemperatur i 2 timer ga 1-(2-morfolino-5-trifluormetylfenyl)tiourea (smp. 196-197°C).
En blanding av 1-(2-morfolino-5-trifluormetylfenyl)tiourea (6,1 g), kaliumhydroksyd (2,2 g), en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (5,6 ml), blyacetat-trihydrat (7,5 g) og etanol (40 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 2 timer for å gi l,l-dimetyl-2-(2-morfolino-5-trifluormetylfenyl)guanidin (smp. 132-135°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat og omdannet til fumaratsaltet (smp. 228-230°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 243
Omsetning av 5-cyano-2-morfolinoanilin (2 g) med tiofosgen (1,15 ml) i dioksan (2 ml) og vann (25 ml) ved 0°C i 30 minutter og deretter ved romtemperatur i 2 timer førte til et residuum som ble ekstrahert med diklormetan for å gi 5-cyano-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som en olje.
Omsetning av 5-cyano-2-morfolinofenyl-isotiocyanat
(2,5 g) i etanol (10 ml) med 25% vandig ammoniakkoppløsning (1 ml) ved romtemperatur i 3 timer ga 1-(5-cyano-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 193-194°C).
En blanding av 1-(5-cyano-2-morfolinofenyl)tiourea
(5,2 g), kaliumkarbonat (8,3 g), en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (15 ml), blyacetat-trihydrat og etanol (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer for å gi 1,1-dimetyl-2-(5-cyano-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 125-127°C) som ble omdannet til monofumaratsaltet [smp. 223-225°C (dekomp.)] som ble omkrystallisert fra metanol.
Eksempel 244
En blanding av 1,l-dimetyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (2,65 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 232), n-propylamin (1,6 ml), blyacetat-trihydrat (3,8 g) , kaliumhydroksyd (1,2 g) og etanol (25 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Mer n-propylamin (1,6 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 8 timer til. Reaksjonsblandingen førte til et residuum som ble ekstrahert med eter. Ekstraktet ble avfarvet med kull, filtrert og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et klebrig faststoff som ble oppløst i metanol (10 ml) og behandlet med fumarsyre for å gi 1,3-di-(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-hemifumarat (smp. 212-214°C) som ble omkrystallisert fra en 1:2 blanding av metanol og eter.
Eksempel 245
En blanding av 1,l-dimetyl-3-(2-morfolinofenyl)tiourea (2,65 g fremstillet som beskrevet i Eksempel 232), blyacetat-trihydrat (3,8 g), mettet etanolisk ammoniakkoppløsning (25 ml), kaliumhydroksyd (1,12 g) og etanol (20 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 5 timer i en lukket trykkbeholder av rustfritt stål. Reaksjonblandingen ble filtrert og det samlede faststoff vasket med etanol. Vaskevæskene ble tilsatt til filtratet og volumet redusert ved inndampning. Is ble tilsatt og det resulterende faststoff oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)-guanidin (smp. 141-142°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 246 til 269
Omsetning av en forbindelse med formel VII i form av hydrokloridsaltet (K gram) og en forbindelse med formel NC-NR5R6 (L gram) i m-kresol (M ml) ble oppvarmet til 90-95°C i N timer for å gi forbindelsene angitt i Tabell IX. Anmerkninger til Tabell IX Anmerkningene (32), (38), (44) og (45) har de samme betydninger som tidligere.
(65) Reaksjonen foretatt ved 110°C.
(66) Produktet ble isolert som monofumaratsaltet som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og
eter.
(67) Reaksjonen foretatt ved 90-95°C i 8 timer og deretter ved 115-120°C i 4 timer.
(68) Reaksjonen foretatt ved 120-125°C.
(69) Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90-95°C i 9 timer og deretter til 120°C i 21 timer. (70) Reaksjonsblandingen førte til en olje som ble ekstrahert med kokende heksan for å gi den frie base, som ble omdannet til monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av metanol
og eter.
(71) Reaksjonsblandingen førte til en olje som ble ekstrahert med heksan for å gi den frie base som en olje, som ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne ved i rekkefølge å benytte de følgende eluenter:- heksan, en 1:1 blanding av
diklormetan og heksan, diklormetan og en 1:99 blanding av metanol og diklormetan for å gi basen som ble omdannet til monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 2:7 blanding av metanol og eter.
Eksempel 270
En blanding av 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydroklorid
(2,1 g) og N,N-dimetylcyanamid (7 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved 165-170°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 10°C, hvorpå bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med eter og omrørt med en 40% vandig natriumhydroksydoppløsning. Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktet vasket med saltvann og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet førte til et residuum som ble omkrystallisert fra heksan for å gi 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 144-145°C).
Eksempel 271
En blanding av 4-(2-amino-4-metoksykarbonylfenyl)morfolin (2,7 g), N,N-dimety1-cyanamid (1 g) og m-kresol (15 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 10 timer. Is ble tilsatt og reaksjonsblandingen surgjort til pH 4 ved tilsetning av 2N saltsyre, hvorpå den resulterende blanding ble ekstrahert med eter. Det vandige lag ble avkjølt, gjort basisk til pH 8 ved tilsetning av fast natriumbikarbonat og deretter ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et oljeaktig residuum, som ble renset ved kromatografi på en nøytral aluminiumoksydkolonne eluert med en 1:99 blanding av metanol og diklormetan for å gi 1,1-dimetyl-2-(5-metoksykarbony1-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 152-154°C).
Eksempel 272
1-(2-morfolinofenyl)tiourea (10,6 g) ble suspendert i kokende vann (80 ml) og tilsatt en oppløsning av kaliumhydroksyd (25,2 g) i varmt vann (70 ml). Blandingen ble oppvarmet til 90°C og tilsatt alikvoter av en varm oppløsning av blyacetat-trihydrat (17,5 g) i vann (80 ml), hvorpå blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert og filtratet surgjort med eddiksyre til pH 6. Det oppnådde faststoff ble frafiltrert, vasket med vann og omkrystallisert
fra etylacetat for å gi N-(2-morfolinofenyl)cyanamid (smp. 175-176°C).
N-(2-morfolinofenyl)cyanamid (2 g) ble kokt under tilbakeløpskjøling med en 33% oppløsning av dimetylamin i etanol (15 ml) i 4 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og oppløsningsmidlet fjernet ved fordampning for å gi et residuum som ble suspendert i 2 0% vandig natriumhydroksydoppløsning. Suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan (3 x 25 ml) og ekstraktene vasket med vann, deretter med saltvann, tørket og inndampet for å gi 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 142-143°C), som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 273- 285
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 272, ble N-(2-morfolinofenyl)cyanamid (P g) kokt under tilbakeløpskjøling med et amin med formel HNR5R6 (Q g) og etanol (R ml) i T timer for å gi forbindelsene oppført i Tabell X.
Anmerkninger til Tabell X
Anmerkningene (32) , (38), (44) og (45) har de samme betydninger som tidligere. (72) En 33% etanolisk oppløsning av metylamin (25 ml) ble benyttet som reaktant.
(73) Reaksjonen foretatt ved 90-95°C.
(74) Produktet isolert som monofumaratsaltet, som ble omkrystallisert fra en 2:3 blanding av metanol og
eter.
(75) Produktet omkrystallisert fra en 1:1 blanding av heksan og etylacetat. (76) Reaksjonen foretatt ved romtemperatur i 2 timer og deretter ved 90-95°C i 20 minutter. (77) Produktet omkrystallisert fra en 3:7 blanding av etylacetat og heksan. (78) Reaksjonen foretatt ved romtemperatur i 4 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer.
Eksempel 286
Omsetning av 4-(2-amino-4-klorfenyl)morfolin (8,5 g) med tiofosgen (4,6 ml) i dioksan (25 ml) og vann (100 ml) i 30 minutter ved 0°C og i 3 timer ved romtemperatur, ga 5-klor-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som et blekgult faststoff (smp. 86-87°C).
Omsetning av 5-klor-2-morfolinofenyl-isotiocyanat (10 g) med 33% alkoholisk ammoniakkoppløsning (60 ml) ved romtemperatur i 14 timer ga 1-(5-klor-2-morfolinofenyl)tiourea som et gult faststoff (smp. 174-175°C) .
En blanding av 1-(5-klor-2-morfolinofenyl)tiourea
(5,97 g) suspendert i vann (40 ml), blyacetat-trihydrat
(8,75 g) i vann (40 ml) og kaliumhydroksyd (12,6 g) i vann (35 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter for å gi N-(5-klor-2-morfolinofenyl)cyanamid som et hvitt faststoff (smp. 305-308°C).
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 272, ble N-(5-klor-2-morfolinofenyl)cyanamid (2,3 g) i etanol (10 ml) og en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (6 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer for å gi 1,l-dimetyl-2-(5-klor-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 135-138°C) som ble omkrystallisert fra heksan og deretter omdannet til monofumaratsaltet (smp. 223-225°C), som ble omkrystallisert fra metanol.
Eksempel 287
En blanding av 5-fluor-2-morfolino-anilin (6 g) og tiofosgen (5,2 g) i dioksan (20 ml) og vann (40 ml) ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og ved romtemperatur i 1 time for å gi et residuum som ble ekstrahert med diklormetan til en olje. Oljen ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne (mesh 100-200) ved bruk av en 1:9 blanding av etylacetat og heksan som eluent for å gi 5-fluor-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som en olje.
Omsetning av 5-fluor-2-morfolinofenyl-isotiocyanat
(5,8 g) med 33% etanolisk ammoniakkoppløsning (30 ml) ved romtemperatur i 3 timer ga 1-(5-fluor-2-morfolinofenyl)tiourea
som et hvitt faststoff (smp. 195-196°C).
En blanding av 1-(5-fluor-2-morfolinofenyl)tiourea
(5,1 g) suspendert i vann (36,5 ml), blyacetat-trihydrat (7,95 g) i vann (36 ml) og kaliumhydroksyd (11,45 g) i vann (32 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 25 minutter for å gi N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)cyanamid som et hvitt faststoff (smp. 168-170°C).
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 286, ble N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)cyanamid (2,2 g) i etanol (10 ml) og en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (6 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 20 minutter for å gi 1,l-dimetyl-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 137-138°C) som ble omkrystallisert fra heksan og omdannet til fumaratsaltet (smp. 222-224°C) som ble omkrystallisert fra metanol.
Eksempel 288
Omsetning av 3-mety1-2-morfolinoanilin (9,4 g) med tiofosgen (6 ml) i dioksan (50 ml) og vann (200 ml) ved 0°C i 30 minutter og ved romtemperatur i 2 timer ga et produkt som ble ekstrahert med diklormetan for å gi 3-metyl-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som en rød olje.
Omsetning av 3-metyl-2-morfolinofenyl-isotiocyanat (8 g)
i etanol (5 ml) med en mettet oppløsning av ammoniakk i etanol (60 ml) ved romtemperatur i 4 timer ga 1-(3-mety1-2-morfolinofenyl) tiourea (smp. 178-179°C).
En blanding av 1-(3-mety1-2-morfolinofenyl)tiourea (6 g) suspendert i vann (40 ml), blyacetat-trihydrat (9 g) i vann (40 ml, kaliumhydroksyd (13,5 g) i vann (35 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 1 time for å gi N-(3-mety1-2-morfolinofenyl)-cyanamid (smp. 137-138°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat.
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 286, ble N-(3-mety1-2-morfolinofenyl)cyanamid (2,5 g) i etanol (8 ml) og en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (3,5 ml) kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. Mer 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (3,5 ml) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time til for å gi 1,l-dimetyl-2-(3-metyl-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 100°C) som ble omkrystallisert fra heksan og omdannet til monofumaratsaltet (smp. 180°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 289
Omsetning av 4-metoksy-2-morfolinoanilin (4,7 g) og tiofosgen (2,9 ml) i dioksan (25 ml) og vann (75 ml) i 30 minutter ved 0°C og i 3 timer ved romtemperatur førte til et residuum som ble ekstrahert med diklormetan for å gi 4-metoksy-2-morfolinofenyl-isotiocyanat som en olje.
Omsetning av 4-metoksy-2-morfolinofenyl-isotiocyanat
(4,1 g) med en mettet oppløsning av ammoniakk i etanol (30 ml) i 24 timer ved romtemperatur ga 1-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)tiourea (smp. 175°C).
En blanding av 1-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)tiourea
(3,8 g) suspendert i vann (26 ml), blyacetat-trihydrat (5,7 g) i vann (26 ml) og kaliumhydroksyd (8,4 g) i vann (24 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 30 minutter for å gi N-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)cyanamid.
En blanding av N-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)cyanamid (1,9 g) og en 33% etanolisk dimetylaminoppløsning (2,5 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter for å gi 1,1-dimetyl-2-(4-metoksy-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 135°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 290
En blanding av 5-isobutyl-2-morfolinoanilin-hydroklorid (4,1 g), N,N-dimetylcyanamid (1,77 g) og m-kresol (15 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 6 timer for å gi et residuum som ble ekstrahert med varm heksan, avfarvet med kull og renset ved kromatografi på en aluminiumoksydkolonne under eluering med en 2:98 blanding av metanol og diklormetan. Det resulterende produkt ble krystallisert fra en 1:3 blanding av etylacetat og heksan. Det første bunnfall ble frafiltrert og filtratet inndampet til tørrhet for å gi et residuum som ble omkrystallisert fra en 1:3 blanding av etylacetat og heksan for å gi
Eksempel 291
Natriumkloritt (5,6 g), kobber(I)klorid (0,2 g), kobber(II)klorid-dihydrat (0,34 g) ble tilsatt til en oppløsning av natriumkarbonat (3,75 g) i vann (25 ml). Blandingen ble avkjølt til 20°C, hvorpå en oppløsning av N-(2-morfolinofenyl)tiourea (6 g) i diklormetan (45 ml) ble tilsatt i løpet av 15 minutter. Temperaturen ble hevet til og holdt ved 40°C i 4,5 timer. Vann (100 ml) og diklormetan (200 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 10 minutter. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag vasket med diklormetan-. De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann og deretter tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble omrørt med 20% vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml), oppvarmet på et dampbad og deretter filtrert. Filtratet ble vasket med eter, surgjort til pH 4 med eddiksyre og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med saltvann og tørket, hvorpå oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi et residuum som ble renset ved kromatografi på en silikakolonne som ble eluert med heksan, hvortil det ble tilsatt etylacetat (opptil 30%) for å øke polariteten. N-(2-morfolinofenyl)cyanamid (smp. 175-176°C) .
En blanding av N-(2-morfolinofenyl)cyanamid (1,5 g) og en 33% etanolisk oppløsning av dimetylamin (12 ml) ble kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Fjerning av oppløsningsmidlet ga et residuum som ble tilsatt diklormetan (100 ml) og saltvann
(50 ml). Blandingen ble omrørt i 5 minutter og det organiske lag fraskilt og tørket. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 1,1-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 144-145°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 292
1,l-dimetyl-2-(5-metyltio-2-morfolinofenyl)guanidin i form av dets frie base (1,3 g) oppnådd fra produktet i Eksempel 253, natriummetaperjodat (1 g), metanol (10 ml) og vann (4 ml) ble satt tilside ved romtemperatur i 20 timer for å gi l,l-dimetyl-2-(5-metylsulfinyl-2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 160-161°C) som ble omkrystallisert fra etylacetat.
Eksempel 293
En oppløsning av l-metyl-2-(2-morfolinofenyl)tiourea
(6,2 g) i diklormetan (30 ml) ble i løpet av 15 minutter tilsatt til en omrørt blanding av vandig natriumkarbonat-oppløsning (3,75 g i 25 ml), natriumkloritt (5,6 g), kobber(I)klorid (0,2 g), kobber(II)klorid-dihydrat (0,34 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (0,6 g). Den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer, hvorpå natriumkloritt (2,4 g) og benzyltrimetylammoniumklorid (0,4 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 1 1/2 time. Diklormetan (200 ml) og vann (50 ml) ble tilsatt og det vandige lag ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med saltvann, tørket og filtrert. Fjerning av
oppløsningsmidlet ga et residuum som ble renset ved kromatografi på en silikagelkolonne ved bruk av heksan og deretter en 1:4 blanding av etylacetat og heksan som eluent for å gi N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)karbodiimid (smp. 67-68°C).
En blanding av N-metyl-N'-(2-morfolinofenyl)karbodiimid (1 g), n-butylamin (0,5 g) og t-butanol (5 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved fordampning og residuet oppløst i diklormetan (100 ml), hvorpå den resulterende oppløsning ble vasket med vann, tørket og filtrert. Fjerning av oppløsningsmidlet ga 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-metylguanidin som ble omdannet til monofumaratsaltet (smp. 178-179°C) .
Eksempel 294 til 300
På tilsvarende måte som beskrevet i Eksempel 2, ble produktene fra eksemplene nedenfor omdannet til deres fumaratsalter, som ble omkrystallisert fra de angitte oppløsnings-midler:-
Eksempel 301
En blanding av 2-morfolinoanilin-hydroklorid (19,2 g), m-kresol (80 ml) og dimetylcyanamid (9,45 g) ble oppvarmet til 100°C i 5 timer, avkjølt og tilsatt til en blanding av 40% vandig natriumhydroksydoppløsning (300 ml) og is (300 g). Vann (300 ml) ble tilsatt og det resulterende faststoff frafiltrert, vasket med vann og oppløst i diklormetan. Oppløsningen ble tørket og oppløsningsmidlet fjernet for å gi et residuum som ble omkrystallisert fra heksan for å gi 1,1-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin (smp. 142-143°C).
Eksempel 303- 304
Omsetning av produktene fra Eksempel 175, 248 og 300 i form av deres respektivt frie baser i metanol med L(+)-vinsyre, ga de følgende forbindelser som ble omkrystallisert fra metanol.
301 4-{2-[l-(2-hydroksyetyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl} morfolin-monotartrat (smp. 147-148°C): 303 1,l-dimetyl-2-(5-mety1-2-morfolinofenyl)guanidin-monotartrat (smp. 183-184°C) .
304 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monotartrat (smp. 184-185°C).
Eksempel 305 og 306
Metanol og acetylklorid ble omsatt i 30 minutter for å gi hydrogenklorid som ble omsatt med produktene fra henholdsvis Eksempel 248 og 301 for å gi produktene angitt nedenfor. Produktene ble omkrystallisert fra oppløsningsmidlene angitt i parentes.
305 1,l-dimetyl-2-(5-metyl-2-morfolinofenyl)guanidin-monohydroklorid (smp. 161-162°C) (en 1:1 blanding av
isopropanol og eter).
306 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monohydroklorid
(smp. 200-201°C) (isopropanol).
Eksempel 307
Omsetning av produktet fra Eksempel 301 i aceton med konsentrert svovelsyre ga 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)-guanidin-hemisulfat (smp. 234-235°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 308
Omsetning av pamoinsyre med produktet fra Eksempel 301 i pyridin førte til 1, l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-hemipamoat (smp. 158-160°C).
Eksempel 309
En blanding av 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (4,6 g) i benzen (40 ml), 4-(2-aminobenzyl)-morfolin (3,8 g) i benzen (20 ml) og fosforoksyklorid (3,6 ml) ble oppvarmet til 65-70°C i 20 timer for å gi 4-[2-(l,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin (smp. 56-58°C) som ble omkrystallisert fra heksan.
Eksempel 310
En blanding av 1,3-dimetyl-2-imidazolidinon (10,95 g) i benzen (100 ml), 4-(2-amino-4-klorbenzyl)morfolin (13,6 g) i benzen (50 ml) og fosforoksyklorid (8,8 ml) ble oppvarmet til 60-65°C i 8 timer for å gi en olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på en aluminiumoksydkolonne ved bruk av heksan, en 9:1 blanding av heksan og diklormetan, en 1:1 blanding av heksan og diklormetan og deretter diklormetan som eluent. Det resulterende produkt (3,2 g) ble oppløst i metanol (50 ml) og behandlet med fumarsyre (1,2 g) for å gi 4-[4-klor-2-(1,3-dimetyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin-monofumarat (smp. 169-170°C) som ble omkrystallisert fra en 1:1 blanding av metanol og eter.
Eksempel 311
En blanding av 4-(2-aminobenzyl)morfolin-dihydroklorid (10,6 g) og N,N-dimetylcyanamid (4,2 g) i m-kresol (40 ml) ble oppvarmet til 90-95°C i 13 timer for å gi et faststoff (smp. 120-121°C). En porsjon av dette faststoff (2 g) ble oppløst i metanol (15 ml). Behandling med fumarsyre (0,9 g) ga N,N-dimety1-N'-[2-morfolinometylfeny1)guanidin-monofumarat (smp. 164-165°C) som ble omkrystallisert fra propan-2-ol.
Eksempel 312
En blanding av 4-(2-aminobenzyl)morfolin-dihydroklorid (6,8 g), 4-cyanomorfolin (4,3 g) og m-kresol ble oppvarmet til 90-95°C i 12 timer for å gi N-(2-morfolinometylfenyl)morfolin-4-karboksamidin (smp. 118-119°C) som ble omkrystallisert fra heksan og deretter omdannet til difumaratsaltet (smp. 166-167°C) som ble omkrysta1isert fra propan-2-ol.
Eksempel 313
Bruk av forbindelsene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater er illustrert i den følgende beskrivelse. I denne beskrivelse angir betegnelsen "virkestoff" enhver forbindelse fremstillet i henhold til oppfinnelsen, men særlig forbindelser som er sluttproduktet i de foregående eksempler.
a) Kapsler
Ved fremstilling av kapsler knuses og blandes 10
vektdeler virkestoff og 240 vektdeler laktose. Blandingen fylles over i hård-gelatinkapsler, hvor hver kapsel inneholder en enhetsdose eller del av en enhetsdose av virkestoffet.
b) Tabletter
Tabletter fremstilles fra de følgende ingredienser
Virkestoffet, laktosen og noe av stivelsen, knuses og blandes og den resulterende blanding granuleres med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i etanol. Det tørre granulatet blandes med magnesiumstearat og resten av stivelsen. Blandingen presses deretter i en tabletteringsmaskin til tabletter som hver inneholder en enhetsdose eller en del av en enhetsdose virkestoff.
c) Enterisk overtrukne tabletter
Tabletter fremstilles etter fremgangsmåten beskrevet i (b) ovenfor. Tabletten overtrekkes enterisk på konvensjonell måte ved bruk av en oppløsning av 2 0% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol:diklormetan (1:1).
d) Suppositorier
Ved fremstilling av suppositorier blandes 100 vektdeler
virkestoff i 1300 vektdeler triglycerid-suppositoriegrunnlag, hvorpå blandingen formes til suppositorier som hver inneholder en terapeutisk effektiv mengde virkestoff.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav, hvor n = 0 eller l; R2 og R2, som kan være like eller forskjellige, er (a) en alkylgruppe inneholdende 1 til 3 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy, eller en alkenylgruppe inneholdende 2 til 3 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy (b) en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer eller (c) R2 og R2 sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en eventuelt substituert heterocyklisk ring med formel II hvor R8 er H eller en alkylgruppe inneholdene 1 til 3 karbonatomer og B er en gruppe -(CH2)2~/ CHMeCH2-, o-fenylen, -(C<H>2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(<C>H2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2-, -CH2NMeCH2~ eller -CH=CHCH2~; R3 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer, eller en gruppe med formel III hvor R4 og R'4, som er like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; R5 er H eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy, eller en rett eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy; R6 er (a) H, (b) en rett eller forgrenet alkylgruppe eller alkenylgruppe med hver opptil 6 karbonatomer, eventuelt substituert med hydroksy eller acetoksy, med en alkoksygruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer, med en alkyltiogruppe som inneholder 1 til 3 karbonatomer, med en eventuelt alkylert aminogruppe, med en karbocyklisk gruppe som inneholder 3 til 7 karbonatomer eller med cyano, eller (c) en cykloalkylring som inneholder 3 til 7 karbonatomer; eller gruppen R3 og gruppen R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel IV hvor R6 er som tidligere definert, R9 og R10, som er like eller forskjellige, er H eller en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metoksy og D er en oksyetylengruppe hvor oksygenatomet er bundet til det karbonatom som bærer gruppene R9 og R10, eller en alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer, som eventuelt er substituert med én eller flere alkylgrupper med 1 til 3 karbonatomer; eller gruppen R3 og gruppen R5 sammen med karbon- og nitrogenatomene som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel V hvor R6 er som tidligere definert, R1:L er H eller en alkylgruppe som inneholder 1 eller 2 karbonatomer, og E er en alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, eventuelt substituert med én eller flere alkylgrupper som inneholder 1 til 3 karbonatomer; forutsatt at, når NR!R2 er dialkylamino og R3 er en gruppe med formel III, da er minst en av R4, R4', R5 eller R6 forskjellig fra H; eller R5 og R6 sammen med nitrogenatomet som de er tilknyttet, danner en heterocyklisk ring med formel VI hvor G er gruppe valgt fra -(CH2)4-, <->(CH2)5-, -(CH2)20(CH2)2 f -(C<H>2)2S(SH2)2-, -(CH2)2NMe(C<H>2)2-, -(CH2)2CHMe(CH2)2- eller -CH2CHMeOCHMeCH2-; og R7 er H eller én eller flere eventuelle substituenter valgt fra halogen, alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer eventuelt substituert med metyltio, alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkyltiogrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkylsulfinylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkylsulfonylgrupper med 1 til 3 karbonatomer, alkoksykarbonylgrupper som totalt inneholder 2 eller 3 karbonatomer, trifluormetyl eller cyano, karakterisert vedi) omsetning av en aminofenylforbindelse med formel VII med a) et amid eller en ureaforbindelse med formel R3.CO.NR5R6 i nærvær av et kondensasjonsmiddel; b) et laktam med formel VIII i nærvær av et kondensasjonsmiddel, c) en forbindelse med formel IX hvor R12 er klor, -0-POCl2, -0-SOCl, -0C0C1 eller -OS02Ph, og B" er et anion så som halogen (f.eks. Cl") eller P0C14~, d) en forbindelse med formel X hvor R13 er en alkylgruppe og B" er et anion så som fluoroborat eller metosulfat, e) når R5 er H, et ketoksim med formel XI i nærvær av sulfonylklorid, eller f) en ureaforbindelse med formel XII i nærvær av et kondensasjonsmiddel; eller ii) når R3 og R5 sammen med de karbon- og nitrogenatomer som de er tilknyttet, danner en ring med formel V, omsetning av en forbindelse med formel XIII eventuelt i form av et salt hvori R14 og R15 er H, med et diamin med formel XIV eller iii) når R3 er en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 7 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer og gruppen NR5R6 er NH2, omsetning av en forbindelse med formel VII eventuelt i form av et salt, med en cyanforbindelse med formel R3CN, eventuelt i nærvær av aluminiumklorid; eller iv) når gruppen R3 er NH2, omsetning av en forbindelse med formel VII eventuelt i form av et salt, med en cyanamidforbindelse med formel R5R6NCN; eller v) når gruppen R3 er NH2, omsetning av forbindelser med formel XV med aminer med formel NHR5R5; eller vi) når R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H eller alkyl, omsetning av en forbindelse med formel XIII, hvor <R>14 er gruppen R4 og <R>15 er gruppen R4', med et amin med formel HNR5R6 eventuelt i nærvær av en base eller i nærvær av kaliumhydroksyd og blyacetat; eller vii) når R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H eller alkyl, omsetning av en tioureaforbindelse med formel XVI hvor R14 er gruppen R4, og <R>15 er gruppen R4', med et amin med formel HNR5R6 eventuelt i nærvær av en base og blyacetat; eller når R3 er en gruppe med formel III, hvori R4 er alkyl og R4' er H og hvor R5 er H, omsetning av et karbodiimid med formel XVII med et amin med formel H2NR6; eller ix) når n = 0 og NRjR2 er morfolino, tiamorf olino, 1-pyrrolidinyl eller piperidino, omsetning av en forbindelse med formel XVIII med en disubstituert forbindelse med formel XIX hvor K er en utgående gruppe og L er henholdsvis -0-, -S-, en direkte binding eller -CH2-.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,l-dimetyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin og farmasøytisk akseptable salter derav, karaterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO895023A 1989-02-16 1989-12-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater NO177993C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO895023D0 NO895023D0 (no) 1989-12-14
NO895023L NO895023L (no) 1990-08-17
NO177993B true NO177993B (no) 1995-09-25
NO177993C NO177993C (no) 1996-01-03

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO895023A NO177993C (no) 1989-02-16 1989-12-14 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (no)
EP (1) EP0385038B1 (no)
JP (1) JP2545475B2 (no)
AT (1) ATE90074T1 (no)
BG (1) BG60557B1 (no)
CS (1) CS277609B6 (no)
DD (1) DD294023A5 (no)
DE (1) DE68906880T2 (no)
DK (1) DK640889A (no)
ES (1) ES2055115T3 (no)
FI (1) FI95565C (no)
GB (1) GB8903592D0 (no)
GE (1) GEP19981040B (no)
HU (1) HU211571A9 (no)
IL (1) IL92963A (no)
LT (3) LT3960B (no)
LV (1) LV10619B (no)
MY (1) MY105052A (no)
NO (1) NO177993C (no)
PL (2) PL161961B1 (no)
PT (1) PT92770B (no)
RO (2) RO105807B1 (no)
RU (3) RU1826969C (no)
UA (2) UA27713C2 (no)
YU (1) YU48164B (no)
ZA (1) ZA899941B (no)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (no) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
US20030212116A1 (en) * 1999-12-28 2003-11-13 Toshio Niki Heterocyclic imino compounds and fungicides and insecticides for agricultural and horitcultural use
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (no) *
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
BE639393A (no) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (no) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
IL70665A (en) * 1983-01-13 1987-08-31 Rhone Poulenc Sante Condensed pyrrole carboxylic acid derivative intermediates for pharmaceuticals and their preparation
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ATE135699T1 (de) * 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
LV10619B (en) 1995-08-20
RU1797610C (ru) 1993-02-23
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
YU48164B (sh) 1997-07-31
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3958B (en) 1996-05-27
DD294023A5 (de) 1991-09-19
US5223498A (en) 1993-06-29
YU248589A (en) 1992-02-20
HU211571A9 (en) 1995-12-28
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
NO177993C (no) 1996-01-03
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
LT3961B (en) 1996-05-27
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
IL92963A (en) 1994-10-07
LTIP1648A (en) 1995-07-25
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
CS743389A3 (en) 1992-03-18
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
PL161961B1 (en) 1993-08-31
RU1826969C (ru) 1993-07-07
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
CS277609B6 (en) 1993-03-17
NO895023D0 (no) 1989-12-14
NO895023L (no) 1990-08-17
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
FI95565B (fi) 1995-11-15
GEP19981040B (en) 1998-09-25
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
UA19156A (uk) 1997-12-25
DK640889A (da) 1990-08-17
ZA899941B (en) 1991-02-27
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
DK640889D0 (da) 1989-12-18
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
US5373008A (en) 1994-12-13
PT92770A (pt) 1990-08-31
MY105052A (en) 1994-07-30
FI95565C (fi) 1996-02-26
BG90783A (bg) 1993-12-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114023B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi
US20060135561A1 (en) 4-Aminopiperidine derivatives
DE69104041T2 (de) Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel.
NO177993B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive amin-derivater
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
BRPI0718436B1 (pt) COMPOSTOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Bl DA BRADICININA DERIVADOS DE FENILSULFAMOILBENZAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
CA2006577C (en) Hypoglycaemic phenylamidines and phenylguanidines
NO312896B1 (no) Nye 4-(1-piperazinyl)benzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem
FI89918C (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett terapeutiskt anvaendbart kristallint 2-(1-pentyl-3-guanidino)-4-(2-metyl-4-imidazolyl)tiazoldihydrokloridtrihydrat
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
HRP930669A2 (en) Transdermal terapheutic system with physostigmin as an active substance

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN JUNE 2003