CS277609B6 - Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use - Google Patents

Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS277609B6
CS277609B6 CS897433A CS743389A CS277609B6 CS 277609 B6 CS277609 B6 CS 277609B6 CS 897433 A CS897433 A CS 897433A CS 743389 A CS743389 A CS 743389A CS 277609 B6 CS277609 B6 CS 277609B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
formula
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
CS897433A
Other languages
English (en)
Other versions
CS743389A3 (en
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of CS743389A3 publication Critical patent/CS743389A3/cs
Publication of CS277609B6 publication Critical patent/CS277609B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových terapeuticky účinných amino(methyl)fenylderivátů, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků. * obsahujících tyto sloučeniny jako účinné látky a použití shora zmíněných sloučenin a prostředků jako antidiabetických činidel, zejména jako hypoglykemických činidel.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1,
R^ a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy (a) alifatickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, (b) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo (c) Rj_ a R2 společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh obecného vzorce II
(II) v němž Rg znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a B představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou kyslíkem, sírou, sulfinylovou skupinou nebo dusíkem popřípadě substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo substituenty na dvou sousedících uhlíkových atomech této alkylenové skupiny mohou tvořit benzenový kruh, nebo B představuje alkenylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce III (III) kde R4 a R4., které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R5 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou,
R6 představuje (a) atom vodíku, (b) přímou nebo rozvětvenou alifatickou skupinu s 1 až • 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo jejím acylovaným derivátem, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě alkylovanou aminoskupinou, karbocyklickou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo kyanoskupinou, nebo (c) cykloalkylový kruh se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo
R3 a R5 společně s atomy uhlíku a dusíku, na které jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce IV
(IV) *6 kde Rg má shora uvedený význam, Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku ne bo alkylovou skupinu s .1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou a D znamená oxyethyleno- <
vou skupinu jejíž kyslíkový atom je navázán na uhlíkový atom nesoucí skupiny Rg a R10, nebo znamená alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R3 a R5 společně s atomy, uhlíku a dusíku, na které jsou· navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce V
kde Rg má shora uvedený význam, R31 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a E znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce VI
v němž G znamená alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou kyslíkem, sírou nebo dusíkem popřípadě substiuovaným alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a
Ry představuje atom vodíku nebo jeden nebo několik případných substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované methylthioskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující celkem 2 nebo 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž n má hodnotu 0, mohou být Rf a R2 stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z (a) alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaných methoxyskupinou, (b) allylové skupiny a (c) cyklohexylové skupiny.
Ve zvlášt výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0, znamenají oba symboly Rf a R2 alkylovou skupinu, allylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu, nebo Rf představuje methylovou skupinu a R2 2-methoxyethylovou nebo cyklohexylovou skupinu. Zejména výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž n má hodnotu 0 a seskupení NRfR2 představuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diallylaminoskupinu, (2-methoxyethyl)methylaminoskupinu, cyklohexylaminoskupinu nebo bis(2-methoxyethyl)aminoskupinu.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž n má hodnotu 0 a seskupení NRfR2 představuje heterocyklický kruh shora uvedeného obecného vzorce II, znamená Rg atom vodíku nebo methylovou skupinu a B představuje zbytek -(CH2)2 -/ -CHMeCH2~, -o-fenylen, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-,' -CH2SCH2-, -CH2S (O) CH2~, -CH2NMeCH2- nebo
-CH=CHCH2-, kde Me je methylová skupina. Ve zvlášt výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 0 a seskupení NRfR2 představuje' zbytek obecného-vzorce II, znamená NRfR2
1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-methyl-l-pyrrólidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperidinoskupinu,
1-hexahydroazepinylovou skupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, thiamorfolino-l-oxidoskupinu, 2-isoindolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu nebo 1-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridylovu skupinu. Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž n má hodnotu 1, představuje seskupení NRfR2 morfolinoskupinu nebo thiamorfolinoskupinu.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R3 představuje alkylovou skupinu, obsahuje tato skupina 1 až 5 atomů uhlíku (jde například o skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, térc.butylovou nebo pentylovou).
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, kde R3 představuje cykloalkylovou skupinu, je touto skupinou skupina cyklohexylová.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž R3 představuje zbytek shora uvedeného obecného vzorce III, znamenají
R4 a R4. vždy atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu (R3 znamená například aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylami5 noskupinu nebo ethylaminoskupinu).
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž Rg netvoří součást heterocyklického kruhu, znamená Rg atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku (například skupinu methylovou nebo ethylovou), popřípadě substituovanou methoxyskupinou (Rg znamená například methoxyethylovou skupinu) nebo allylovou skupinu.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I představuje Rg atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku (například skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek. butylovou, terc.butylovou nebo pentylovou), popřípadě substituovanou hydroxyskupinou (Rg například znamená 2-hydroxyethylovou skupinu,
3-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu,
2-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu nebo 2,3-dihydroxypropylovou skupinu), nebo acylovaným derivátem hydroxyskupiny, jako acetyloxyskupinou nebo benzoyloxyskupinou (Rg například, znamená 2-acetyloxyethylovou skupinu nebo
2-benzoyloxyethylovou skupinu), methoxyskupinou (Rg znamená například 2-methoxyethylovou skupinu), methylthioskupinou (Rg znamená například 2-methylthioethylovou skupinu), dimethylaminoskupinou (Rg znamená například 2-dimethylaminoethylovou skupinu), fenylovou skupinou (Rg znamená napřiklad benzylovou nebo 2-fenylethylovou skupinu) nebo kyanoskupinou (Rg znamená například 2-kyanethylovou skupinu), nebo Rg představuje přímou či rozvětvenou alkylenovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku (Rg například znamená allylovou nebo 2-methylallylovou skupinu).
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v němž Rg představuje cykloalkylovou skupinu, obsahuje tato skupina 5 nebo 6 atomů uhlíku (Rg například znamená cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu).
Ve zvlášť výhodných sloučeninách obecného vzorce I, v nichž zbytky R3 a Rg společně s atomy dusíku a uhlíku, na které jsou navázány, netvoří heterocyklický kruh, představuje seskupení -N=C(R3)NR5R6 acetamidinoskupinu,
N-methylacetamidinoskupinu,
N,N-dimethylacetamidinoskupinu,
N,N-diethylacetamidinoskupinu,
N-(2-acetyloxyethyl)acetamidinoskupinu,
N-butylacetamidinoskupinu,
N-pentylacetamidinoskupinu,
N-methylpropionamidinoskupinu,
N,N-dimethylpropionamidinoskupinu,
N-ethylpropionamidinoskupinu, butyramidinoskupinu,
N-methylbutyramidinoskupinu,
Ν,N-dimethylbutyramidinoskupinu,
N-ethylbutyramidinoskupinu, isobutyramidinoskupinu,
N-methylisobutyramidinoskupinu,
Ν,N-dimethylisobutyramidinoskupinu, valeramidinoskupinu,
N-methylvaleramidinoskupinu,
Ν,N-dimethylvaleramidinoskupinu, pivalamidinoskupinu,
N-methylpivalamidinoskupinu,
Ν,N-dimethylpivalamidinoskupinu,
N-methylkapronamidinoskupinu, N-methylcyklohexankarboxamidinoskupinu, diaminomethylenaminoskupinu,
N-methylguanidinoskupinu,
Ν,N-dimethylguanidinoskupinu,
Ν,N'-dimethylguanidinoskupinu,
N-ethylguanidinoskupinu,
N-butylguanidinoskupinu,
N-ethyl-N-methylguanidinoskupinu,
N,N-diethylguanidinoskupinu,
Ν,N'-diethylguanidinoskupinu,
Ν,Ν', N'-trimethylguanidinoskupinu,
1,1,3,3-tetramethylguanidinoskupinu,
N-ethyl-N'-methylguanidinoskupinu,
1-ethyl-l,3,3-trimethylguanidinoskupinu,
1-butyl-l,3,3-trimethylguanidinoskupinu,
N-methyl-N-propylguanidinoskupinu,
N-butyl-N-methylguanidinoskupinu, .N-sek.butyl-N'-methylguanidinoskupinu,
N-terc.butyl-N'-methylguanidinoskupinu,
N-isobutyl-N'-methylguanidinoskupinu,
N-butyl-N'-methylguanidinoskupinu,
N-butyl-N'-ethylguanidinoskupinu,
N*-methy 1-N' -pentylguanidinoskupinu,
N-cyklopentyl-N'-methylguanidinoskupinu,
N-(2-methoxyethyl)guanidinoskupinu,
N-(2-methoxyethyl)-N-methylguanidinoskupinu,.
N-(2-methoxyethyl)-N'-methylguanidinoskupinu,
N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)guanidinoskupinu,
Ν,N-bis(2-methoxyethyl)guanidinoskupinu,
N-methyl-N-(2-methylthioethyl)guanidinoskupinu,
N-allyl-N-methylguanidinoskupinu,
N-allyl-N’-methylguanidinoskupinu,
1-allyl-l,3,3-trimethylguanidinoskupinu,
N,N-diallylguanidinoskupinu.
V jedné skupině výhodných sloučenin obecného vzorce I, v němž symboly R3 a R5 společně s uhlíkovým a dusíkovým atomem, na které jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh vzorce IV, představují Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku (například skupinu methylovou, ethylovou nebo isopropylovou), popřípadě sub7 stituované methoxyskupinou (například Rg nebo/a R10 znamená methoxyethylovou skupinu), D znamená zbytek -(CH2)2~, -(CH2)3-, -(CH2)4~, -(CH2)5-, -CH2C(CH3)2- nebo -O(CH2)2~ a Rg představuje · s výhodou atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, 2-kyanethylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu. Ve zvlášt výhodných sloučeninách obecného vzorce I představuje zbytek vzorce IV
2- pyrrolidinylidenovou skupinu, l-methyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
3- methyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu, l-ethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu, l-isopropyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu, l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
1-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
1.3- dimethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
5.5- dimethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
1.3.3- trimethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
1.5.5- trimethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
3-isopropyl-l.-methyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
1- ethyl-3,3-dimethyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
3.3- diethyl-l-methyl-2-pyrrolidinylidenovou skupinu,
2- piperidinylidenovou skupinu, l-methyl-2-piperidinylidenovou skupinu,
1.3- dimethylpiperidinylidenovou skupinu, l-ethyl-2-piperidinylidenovou skupinu, l-isopropyl-2-piperidinylidenovou skupinu,
1-(2-kyanethyl)-2-piperidinylidenovou skupinu,
1- (2-acetoxyethyl)-2-piperidinylidenovou skupinu,
3- (2-methoxyethyl)-l-methyl-2-piperidinylidenovou skupinu,
2- hexahydroazepinylidenovou skupinu,
1- methyl-2-hexahydroazepinylidenovou skupinu,
2- oktahydroazocinylidenovou skupinu nebo
3- morfolinylidenovou skupinu.
Ve druhé výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I, v němž R3 a Rg společně s uhlíkovým a dusíkovým atomem, na které jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh vzorce V, představuje E zbytek -ch2ch2-, -c(ch3)2ch2-, -chch3chch3-, -(čh2)3, -chch3ch2nebo -(CH2)4-, Rff znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu a Rg představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovu skupinu, isopropylovou skupinu, butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, pentylovou skupinu, allylovou skupinu, 2-methylallylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 2-acetoxyethylovou skupinu, 2-benzoyloxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu nebo 2-dimethylaminoethylovou skupinu. Ve zvlášt výhodných sloučeninách obecného vzorce I představuje zbytek vzorce V
2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
4-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
4.4- dimethyl-2-imida zolidinylidenovou skupinu,
4.5- dimethyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-ethyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-propyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,· l-isopropyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(n-butyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
l.-.isobutyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1-pentyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-allyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1—(2-methylallyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-hydroxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
4.5- dimethy1-1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, 1-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-methoxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-cykl.ohexyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-benzyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-fenylethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1—(2-dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1-(3-hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-(2-hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1—(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1—(2-hydroxybutyl)-2-imidazolidinylidenovu skupinu,
1—(2,3-dihydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1.3- dimethyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu,
1.3- diethyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-ethyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-butyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidenovou skupinu, l-methyl-2-perhydropyrimidinylidenovou skupinu nebo
1.3- diazacykloheptanovou skupinu.
Ve výhodných slučeninách obecného vzorce I, ve kterém R5 a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh vzorce VI, představuje G zbytek -(CH2)4~, -(ch2)5-, -(ch2)2o(ch2)2-, -(ch2)2s(ch2)2-, -(ch2)2nch3(ch2)2-, -(CH2)2CHCH3(CH2)2- nebo -CH2CHCH3OCHCH3CH2-. Ve zvlášť výhodných sloučeninách představuje seskupení NRgRg 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu nebo
4-methyl-l-piperazinylovou skupinu. Ve zvlášť výhodných sloučeninách obecného vzorce Ϊ, v němž R5 a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh vzorce VI, představuje seskupení -N=C(R3)NR5Rg
N,N-(3-oxapentamethylen)guanidinoskupinu,
1,l-dimethyl-3,3-(3-oxapentamethylen)guanidinoskupinu,
Ν,Ν—(2,4-dimethyl-3-oxapentamethylen)guanidinoskupinu,
Ν,Ν- (3-thiapentamethylen)guanidinoskupinu,
Ν, Ν- (3-methylpentamethylen)guanidinoskupinu,
Ν,Ν- (N-methyl-3-azapentamethylen)guanidinoskupinu,
N-methyl-N' , Ν'-tetramethylenguanidinoskupinu,
Ν,N-pentamethylenguanidinoskupinu,
1,l-dimethyl-3,3-pentamethylenguanidinoskupinu.
Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I znamená R7 atom vodíku nebo jeden či několik substituentů (s výhodou jeden nebo dva substituenty) vybraných ze skupiny zahrnující atomy fluoru a chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, isobutylovu skupinu, methylthiomethylovou skupinu, methoxyskupinu, dimethoxyskupinu, methoxykarbonylovou skupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonyJLovou skupinu, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu.
Jako specifické sloučeniny obecného vzorce I se uvádějí
4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4~[2-(l-ethyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(Í-isopropyl-2-piperidinýlidenamino)fenyljmorfolin,
4-[2-(2-hexahydroazepinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-(2-(l-methyl-2-hexahydroazepinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[2-(2-oktahydroazocinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[ 2-(2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]itiorfolin,
4-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[2—(1,3-dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyI]morfolin,
4-[2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-ethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-/2-[1-(2-methoxyethyl)-2-pyrrolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-[2-(l-cyklohexyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[2-(3,3-dimethyl-l-ethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(3,3-diethyl-l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-[2-(3-isopropyl-l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenylj morfolin, 4-[2-(1,3-dimethyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[3-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[3-methyl-2-(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[4-methyl-2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,. ·
4-[5-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[6-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-ethyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[3-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,,
4-[4-chlor-2-(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[5-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[6-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-fluor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-fluor-2-(1-methy1-2-piperidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[4-methoxy-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[4-methoxykarbonyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[4-methylsulfonyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-/2-[1-(2-acetoxyethyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-/2-[l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl/CS 277609 B6 morfolin,
4-[2-(3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N—(2-morfolinofenyl)-N'-propylacetamidin,
N-(n-butyl)-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(n-pentyl)-N'-(2-morolinofenyl)acetamidin,
N-(2-acetoxyethyl)-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N,N-diethyl-N'-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N-ethyl-N' - (2-morfolinofenyl)propionamidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N-ethyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)butyramidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofěnyl)-2-methylpropionamidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)-2-methylpropionamidin, N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)valeramidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)valeramidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)pivalamidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)pivalamidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)hexanamidin,
N-měthyl.-N'-[ 2-( 1-pyrrolidinyl)fenyl}butyramidin,
N-methyl-N'-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]pivalamidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)cyklohexankarboxamidin,
N-methyl-N'-(2-piperidinofenyl)pivalamidin, l-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[2—(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[2-(l-ethyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[4-chlor-2-(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[3-methyl-2-(l-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin, 1-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1—[2-(1,3-dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[2-(l-methyl-2-hexahydroazepinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[4-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[4-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[3-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
1-[6-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
1-[2—(2-piperidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1- [ 2- (l-methyl-2-rpiperidinylidenamino) fenyl ] piperidin,
1-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]hexahydroazepin,
2,6-dimethyl-4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-methyl-l-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1- [2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]-1,2,5,6-tetrahydropyridin,
2- methyl-l-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
2-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]isoindolin,
4-[2-(1-methyl-2-piperidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
4-[4-methyl-2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
N-(2-methoxyethyl)-N-[2-(2-piperidinyiidenamino)fenyl]methylamin, N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]dimethylamin,
N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]diallylamin,
N-cyklohexyl-N-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]methylamin,
N-[2-(2-piperidinylidinaminofenyl)-bis(2-methoxyethyl)amin,
4-[2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidinamino)fenyl]thiamorfolin,
1-[2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidinamino)fenyl]piperidin,
1-[2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidinamino)fenyl]-4-methyl11 piperazin,
1-(2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidinamino)fenyl]pyrrolidin,
4-[4-methyl-2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin, *
1-(2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1-(2-(1,3-dimethýl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]piperidin,
4-(2-(5,5-dimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1,5,5-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
N-(2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]-bis-(2-methoxyethyl)amin,
N-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(5-methyl-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(2-morfolinofenyl)propionamidin,
N-(2-morfolinofenyl)butyramidin,'
N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin,
N-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)isobutyramidin,
N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)isobutyramidin,
N—(2-morfolinofenyl)valeramidin,
N-(2-morfolinofenyl)pivalamidin,
4-/2-[1-(kyanethyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-(2-(3-morfolinylidenamino)fenyl]morfolin, . 4-[2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin, '4—[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzylJmorfolin, ·
4-[4-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)benzyl]morfolin,
4-(2-(1,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyl]morfolin, N-methyl-N'-(2-morfolinomethylfenyl)pivalamidin,
4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-fluorfenyl]morfolin ,
4-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylfenyl]morfolin,
4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylfenyljmorfolin, · .
4-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-5-methylfenyl]morfolin ,
4-[4-chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methoxyfenyl]morfolin,
4-[4,5-dimethoxy-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, l-[ 2-.( 1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino) fenyl ]pyrrolidin,
1-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylfenyl]pyrrolidin,
1-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin,
4-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
2,6-dimethyl-4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
N-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]diethylamin, 1-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-2-methylpyrrolidin,
4-[3-chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 1-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylfenyl]pyrrolidin,
N-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-bis(2-methoxyethyl)amin,
4-[2-(1,3-diethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)-6-methylfenyl]pyrroCS 277609 B6 lidin,
4-[2-(l-ethyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-n-butyl-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, 4-/2-[1-(2-benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolinylidenamino]fenyl/morfolin,
2-(2-morfblinofenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidin, l-ethyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin, l-allyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin, l-n-butyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin, l-pentyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin,
4-/2-[l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-/2-[l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
N,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboxamidin,
Ν,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)piperidin-l-karboxamidin,
4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin-1-oxid,
4-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyljmorfolin,
4-[2-(l-ethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-n-propyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin, '4-[2-(l-isopropyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-isobutyl-2-imidazolidinylamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-pentyl-2-imidazolidinylamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-allyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, · ·
4-/2-[l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino ]-3-methylfenyl/morfolin,
4-/2-[1-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, . . ,
4-[2-(l-cyklohexyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-benzyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,'
4-/2-[1-(2-fenylethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, 4-/2-[1-(2-dimethylaminoethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-/2-[1-(2,3-dihydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-/2-[1-(2-methylallyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
N-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]-bis(2-methoxyethyl )amin,
N-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/-bis(2-methoxyethyl)amin,
4-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
1-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]pyrrolidin,
4-[2-(1-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin,
4-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylfenyl]morfolin,
4-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)-4-methylfenyl]morfolin,
1-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/pyrrolidin, 1-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/-2-methylpyrrolidin,
4-[4-methyl-2-[l-n-butyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
1-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1-[2-(1-methy1-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]piperidin,
1-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)-3-methylfenyl]piperidin, ν'
4-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/thiamorfolin, - *
1- /2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/piperidin,
4-/2-[1-(3-hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, *
4-/2-[1-(2-hydroxypropyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, 4-/2-[1-(2-hydroxybutyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, 4-/2-[1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-[2-(4-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(4}5-dimethyl-2-imidazolidinylidehamino)fenyl]morfolin;
4-/2-[4,5-dimethyl-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
4-[2-(l-isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin,
4-[2-(l-methylperhydropyrimidin-2-ylidenamino)fenyl]morfolin,
2- (2-morfolinofenylimino)-1,3-diazacykloheptan,
1.1- dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.3- dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.3.3- trimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-ethyl-2-(2-morfolinofenyl)3-methylguanidin,
1.3- diethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
4-/2-[1-(2-acetyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin, 4-/2-[1—(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin,
1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, l-(2-methoxyethyl)-2-(2-piperidinofenyl)guanidin,
1—(2-methylthioethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-(2-methoxyethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, l-(2-methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-cyklopentyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboxamid, l-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-ethylguanidin,
1.3- dimethyl-2-(5-chlor-2-morfolinofehyl)guanidin, l-allyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-3-methylguanidin,
1.3- dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
4-/2-(1-(2-hydroxyethy1)-2-imidazo1idiny1idenamino]-4-methy1fenyl/morfolin, l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-(n-pentyl)guanidin,
1-(n-butyl)-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1-(n-butyl)-2-(6-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1-(n-butyl)-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1-(n-butyl)-2-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, l-isobutyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1-sek.butyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1-terc.butyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, l-allyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1- (n-butyl)-2-(2-thiamorfolinofenyl)-3-methylguanidin,
1.1- dimethyl-2-(2-morfolino-5-trifluormethylfenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-z-(5-kyan-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.3- di(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
2- (2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(6-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(4-chlor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(3-chlor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methoxy-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(4-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-ethyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methylthiomethyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- diethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-(n-butyl)-l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- bis(2-methoxyethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
N-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboxamidin,
1.1- dimethyl-2-(2-piperidinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]guanidin,
1.1- dimethyl-2-(2-thiamorfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-^-(2-dimethylaminofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-/2-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]fenyl/guanidin,
1.1- dimethyl-2-[2-(4-methyl-l-piperazinyl)fenyl]guanidin,
N-(2-piperidinofenyl)morfolin-4-karboxamidin,
N-(2-piperidinofenyl)piperidin-l-karboxamidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methoxykarbonyl-2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-ethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-butyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-ethyl-^l-methyl-2-( 2-morf olinof enyl) guanidin, l-méthyl-l-(.'2-methylthioethyl )-2-( 2-morf olinof enyl) guanidin,
1—(2-methóxyethyl)-l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-allyl-l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1-ethyl-l-(2-methoxyethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- diallyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
N-(2-morfolinofenyl)-4-methylpiperazin-l-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl)-2,6-dimethylmorfolin-4-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl/thiamorfolin-4-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl)-4-methylpiperidin-l-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl)thiamorfolin-l-karboxamidin,
1.1- dimethyl-2-(5-chlor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(3-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-isobutyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methylsulfiny1-2-morfolinofenyl)guanidin,
4-(2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin,
4-[4-chlor-2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin,
N,N-dimethyl-N’-(2-morfolinomethylfenyl)guanidin,
N-(2-morfolinomethylfenyl)morfolin-4-karboxamidin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Do jedné skupiny výhodných sloučenin obecného vzorce I náležejí ty látky, v nichž n má hodnotu 0, seskupení -NR1R2 představuje morfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, piperidinoskupinu nebo 1-pyrrolidinylovou skupinu, Rg znamená aminoskupinu (-NH2),
R5 představuje alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou, ethylovou nebo allylovou), Rg znamená alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou nebo methylthioskupinou (například skupinu methylovou, ethylovou, allylovou, methoxyethylovou nebo methyl15 thioethylovou), nebo Rg a Rg společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh vzorce VI (například morfolinový nebo thiamorfolinový kruh) a R7 představuje atom vodíku, fluoru, chloru, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methylthiomethylovou skupinu nebo methylthioskupinu.
Mezi konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu této jedné skupiny výhodných sloučenin náležejí
1.1- dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-chlor-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(6-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-ethyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methylthiomethyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)guanidin, l-ethyl-l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1.1- diethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1—(2-methoxyethyl)-l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-l-(2-methylthioethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1, l-dimethyl-2-(2-thiamorf olinof enyl·) guanidin',
1.1- dimethyl-2-(2-piperidinofenyl)guanidin,
1.1- dimethyl-2-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]guanidin,
N-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboxamidin,
N-(2-morfolinofenyl)thiamorfolin-4-karboxamidin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Druhá skupina výhodných sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty látky, v nichž n má hodnotu 0, seskupení -NRq_R2 představuje morfolinoskupinu nebo thiamorfolinoskupinu, Rg znamená zbytek vzorce III, v němž R4 představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou) a R4, znamená atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, R6 znamená alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou, butylovou nebo terč.butylovou), popřípadě substituovanou methoxyskupinou (Rg znamená například methoxyethylovou skupinu) a R7 znamená atom vodíku či fluoru, methylovou·skupinu, methylthioskupinu nebo methylthiomethylovou skupinu.
Mezi konkrétní sloučeniny spadající do rozsahu této druhé výhodné skupiny látek obecného vzorce I náležejí l-butyl-3-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-3-terč.butyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-3-terc.butyl-2-(4-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-3-terc.butyl-2-(4-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin,
1-methyl-3-terč.butyl-2-(4-methylthio-2-morfolinofenyl)guanidin, l-methyl-3-terc.butyl-2-(4-methylthiomethyl-2-morfolinofenyl)guanidin, l-(2-methoxyethyl)-3-methyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin,
1,3-dimethyl-2-(2-thiamorfolinofenyl)guanidin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Další výhodná skupina sloučenin obecného vzorce I zahrnuje ty látky, v nichž n má hodnotu 0, seskupení -NR1R2 představuje morfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, morfolinomethylovou skupinu nebo thiamorfolinomethylovou skupinu, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku (například skupinu methylovou nebo terc.butylovou), Rg a Rg představují atomy vodíku a Ry znamená atom vodíku či fluoru, methylovou skupinu, methylthioskupinu nebo methylthiomethylovou skupinu.
Mezi konkrétní sloučeniny spadající do této další skupiny výhodných látek náležejí
N-(2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(4-fluor-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(4-methyl-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(4-methylthio-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(4-methylthiomethyl-2-morfolinofenyl)acetamidin,
N-(2-thiamorfolinofenyl)acetamidin,
N-(2-morfolinomethylfenyl)acetamidin,
N-(2-mořfolinofenyl)pivalamidin,
N-(2-morfolinomethylfenyl)pivalamidin, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat ve formě solí s farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami..Jako příklady těchto solí lze uvést hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty a soli s kyselými aminokyselinami, jako s kyselinou g.lutamovou. Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).
Některé sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo několik asymetrických uhlíkových atomů a mohou existovat v různých opticky aktivních formách. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno chirální centrum, existují ve dvou enantiomerních formách a vynález zahrnuje jak obě tyto enantiomerní formy tak jejich směsi. Pokud sloučeniny obecného vzorce I obsahují více než jedno chirální centrum, mohou existovat v diasteréomerních formách. Vynález zahrnuje všechny tyto diastereomerní formy a jejich směsi.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
K terapeutickým účelům je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Terapeutické prostředky podle vynálezu tedy mohou být v libovolné farmaceutické lékové formě vhodné k orální, rektální, parenterální nebo místní aplikaci. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou v daném oboru dobře známé. Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmot. účinné látky. Prostředky podle vynálezu se obecně připravu17 jí v jednotkových dávkovačích formách.
Výhodnými prostředky podle vynálezu jsou prostředky k orální aplikaci, a to v lékových formách známých pro tento typ aplikace, například ve formě tablet, kapslí, sirupů a vodných či olejových suspenzí. K přípravě těchto prostředků je možno používat známé pomocné a .nosné látky používané v daném oboru. Tablety je možno připravovat tak, že se účinná látka smísí s inertním ředidlem, jako s fosforečnanem vápenatým, v přítomnosti desintegračních činidel, například kukuřičného škrobu, a kluzných látek, například stearátu hořečnatého, a směs se známými metodami tabletuje. Tablety je možno o sobě známým způsobem vyrábět ve formě umožňující postupné uvolňování účinné látky podle vynálezu. Tyto tablety lze popřípadě opatřovat povlaky, které je chrání proti příliš rychlému působení žaludečních šťáv, například za použití acetátftalátu celulosy, přičemž se rovněž pracuje o sobě známým způsobem. Obdobně je možno o sobě známým způsobem připravovat a opatřovat povlaky proti působení žaludečních šťáv kapsle, například tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, které obsahují účinnou látku bud’ samotnou nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami. Každá z tablet nebo kapslí může účelně obsahovat 50 až 500 mg účinné látky. Dalšími prostředky k orální aplikaci jsou například vodné roztoky obsahující účinnou látku, vodné suspenze obsahující účinnou látku ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jako natrium-karboxymethylcelulosy, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například podzemnicovém oleji.
V některých'lékových formách může být výhodné používat sloučeninu podle vynálezu ve formě částic o velmi malých rozměrech, jak se například získávají při fluidním mletí.
• V.prostředcích podle vynálezu může být účinná látka popřípadě v kombinaci s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými látkami.
Farmaceutické prostředky obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I je možno používat k léčbě hyperglykemie člověka. Při takovéto léčbě se sloučenina obecného vzorce I aplikuje v denní dávce pohybující se v rozmezí od 50 do 3000 mg. Výhodnou aplikační cestou je orální podání.
V.následující části jsou popsány způsoby výroby sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit tak, že se aminofenylderivát obecného vzorce VII
R.
NH (VII) ·»' ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s amidem či močovinou obecného vzorce
Rg * CO.NRgRg v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, fosgenu, chloridu fosforečného nebo benzensulf onylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 a R5 společně s atomem uhlíku a dusíku, na které jsou navázány, tvoří kruh shora uvedeného vzorce IV, je možno připravit tak, že se aminofenylderivát obecného vzorce VII nechá reagovat
a) s laktamem obecného vzorce VIII
(VIII) v němž' mají jednotlivé obecné· symboly sho-ra uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, kyanurchloridu, fosgenu, tetrachlormethanu spolu s trifenylfosfinem, chloridu fosforečného nebo benzensulfonylchloridu, nebo
b) se sloučeninou obecného vzorce IX
(IX) ve kterém R12 představuje atom chloru, skupinu -O-POC12, -0-S0C1, -OCOC1 nebo -OSO2pH, kde Ph znamená fenylovou skupinu,
B“ znamená aniont, jako halogenidový aniont (například Cl“) nebo aniont POC14” a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo
c) se sloučeninou obecného vzorce X
(X) ve kterém
R13 představuje alkylovou skupinu,
B“ ’ znamená aniont, jako fluoroborátový nebo methosulfátóvý aniont a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, nebo
d) v případě, že Rg znamená atom vodíku, s ketoximem obecného vzorce XI
R10 (XI)
HON=C
v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, v přítomnosti sulfonylchloridu (například benzensulfonylchloridu) .
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a R5 společně s atomem uhlíku a atomem dusíku, na které jsou navázány, tvoří kruh vzorce V, je možno připravit tak, že se aminofenylderivát shora uvedeného obecného vzorce VII nechá reagovat s močovinou obecného vzorce XII
0=C'
(XII) ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, v přítomnosti kondenzačního činidla., jako oxychloridu fosforečného, thionylchloridu, fosgenu, chloridu fosforečného nebo benzensulf onylchloridu.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 a R5 společně s- uhlíkovým a dusíkovým atomem, na které jsou navázány, tvoří kruh vzorce V, lze připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XIII
(CH2) ηΝΕΛ
ve kterém R^4 a R15 znamenají atomy vodíku a zbývající obecné symboly mají shora uvedený význam, popřípadě ve formě soli (například hydrojodidu), nechá reagovat s diaminem obecného vzorce XIV r1:lnhenhr6 (XIV) ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje pří21 mou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a seskupení NRgRg znamená aminoskupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce VII,. popřípadě ve formě soli (například hydrochloridu) , nechá reagovat s kyanosloučeninou obecného vzorce R3CN, kde R3 má shora uvedený význam, popřípadě v přítomnosti chloridu hlinitého.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje aminoskupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce VII, popřípadě ve formě soli (například hydrochloridu), nechá reagovat s kyanamidem obecného vzorce r5r6ncn ve kterém mají R5 a Rg shora uvedený význam.
Reakci je možno uskutečnit v kapalném reakčnim prostředí . ..(například v m-kresolu) nebo záhřevem reakčních složek v nepřítomnosti kapalného nosiče.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená aminoskupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XV
(CH.
nNRA (XV.)
NHCN nechá reagovat s aminem obecného vzorce nhr5r6 ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, popřípadě' v kapalném reakčnim prostředí (například v ethanolu).
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená zbytek vzorce III, kde R4 představuje alkylovou skupinu a R4. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina shora uvedeného obecného vzorce XIII, v němž R14 představuje zbytek R4 a R15 představuje zbytek R4t, nechá reagovat s aminem obecného vzorce hnr5r6 ve kterém mají. Rg a Rg shora uvedený význam. Tuto reakci je možno uskutečnit v alkoholickém prostředí (například v ethanolu nebo n-butanolu), popřípadě v přítomnosti báze, jako pyridinu nebo triethylaminu, nebo v přítomnosti hydroxidu draselného a octanu olovičitého. Je-li aminem obecného vzorce HNRgRg amoniak, lze jej rozpustit v alkoholickém prostředí a reakci je možno uskutečnit za zvýšeného tlaku v uzavřené reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg představuje zbytek vzorce III, v němž R4 znamená alkylovou skupinu a R4( znamená atom vodíku, nebo alkylovou skupinu, je možno připravit tak, že se thiomočovina obecného vzorce XVI
ve kterém R14 představuje zbytek R4 a R15 představuje zbytek R4,,á zbývající.obecné•symboly, mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce
HNRgRg ve kterém R5 a Rg mají shora uvedený význam. Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti báze (jako hydroxidu draselného nebo uhličitanu draselného) a octanu olovičitého. Je-li aminem obecného vzorce HNRgRg amoniak, lze jej rozpustit v alkoholickém prostředí (například v ethanolu) a reakci je možno uskutečnit za zvýšeného tlaku v uzavřené reakční nádobě.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 představuje zbytek vzorce III, v němž R4 znamená alkylovou skupinu a R4. znamená atom vodíku, a kde Rg představuje atom vodíku, je možno připravit tak, že se karbodiimid obecného vzorce XVII
(CH2) nNElR2 (XVII)
ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, nechá reagovat s aminem obecného vzorce h2nr6 v němž Rg má shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 0 a seskupení ŇRfR2 představuje morfolinoskupinu., thiamorfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinoskupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIII
(XVIII) ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, nechá reagovat s disubstituovanou sloučeninou obecného vzorce XIX k(ch2)2l(ch2)2k (XIX) ve kterém
K představuje odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu (například bromu či chloru) nebo tosyloxyskupinu a
L znamená skupinu -0-, -S-, přímou vazbu nebo skupinu -CH2~.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R3 představuje zbytek
- vzorce III, v němž R4 znamená propylovou skupinu a R4. atom vodíku, a v němž Rg představuje atom vodíku a Rg propylovou skupinu, < je. možno připravit tak, že se amin obecného vzorce h2nr6 ve kterém Rg znamená propylovou skupinu, nechá reagovat s thiomočovinou obecného vzorce XVI, v němž R14 a R15 znamenají vždy methylovou skupinu, v přítomnosti hydroxidu draselného a octanů olovičitého. Při této reakci nahradí aminoskupina vzorce -NHRg jak thioxoskupinu tak dimethylaminoskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém R3 představuje zbytek vzorce III, kde R4 znamená methylovou skupinu a R4,.atom vodíku, a ve kterém Rg představuje atom vodíku a Rg methylovou skupinu, je možno připravit reakcí aminu obecného vzorce h2nr6 ve kterém Rg znamená methylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XIII, v němž seskupení NR14R15 znamená butylaminoskupinu.
Při této reakci nahradí aminoskupina vzorce -NHRg jak methylthioskupinu tak aminoskupinu vzorce -NR14R15.
SToučěriiny' obecného vzorce' I.·/ ve .kterém seskupení'-NRfl^·.··· představuje thiamorfolino-l-oxidovou skupinu, je možno připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce I, ve kterém seskupení -NRfR2 znamená thiamorfolinoskupinu, podrobí oxidaci (například působením metajodistanu sodného).
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž zbytek Rg je substituován acyloxyskupinou, je možno připravit acylaci (například acetylací nebo benzoylací) odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž zbytek Rg je substituován hydroxylovou skupinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R7 představuje alkylsulfinylovou skupinu, je možno připravit oxidací (například za použití metajodistanu sodného) odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v němž R7 znamená alkylthioskupinu.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno připravit tak, že se ve sloučenině obecného vzorce XX (XX)
ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam, redukuje nitroskupina, a to například
a) za použití vodíku v přítomnosti Raney-niklu jako katalyzátoru,
b) vodíku v přítomnosti paladia na uhlí jako katalyzátoru,
c) sirníku sodného,
d) dihydrátu chloridu cínatého v kyselině chlorovodíkové, ethylacetátu nebo ethanolu, nebo
e) železa'v přítomnosti'kyseliny.
Sloučeniny obecného vzorce IX, ve kterém R12 představuje skupinu OPOC12, OSOČÍ, OCOCl nebo OSO2C6H5, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII s oxychloridem fosforečným, thionylchloridem, fosgenem nebo benzensulfonylchloridem.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno připravovat reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s alkylačními činidly, jako s dialkyIsulfátem, . trialkyloxonium-fluoroborátem nebo bortrifluorid-etherátem v kombinaci s diazoalkany, s následující alkalizací roztokem uhličitanu sodného nebo hydroxidu sodného.
Sloučeniny obecného vzorce XIII je možno připravit reakcí methyljodidu s thiomočovinami obecného vzorce XVI.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit reakcí hydroxidu draselného.se sloučeninami obecného vzorce XIII, v němž r14 a r15 znamenají atomy vodíku nebo R14 znamená benzoylovou skupinu a R15 atom vodíku, v přítomnosti octanu olovičitého.
Sloučeniny obecného vzorce XV je možno připravit tak, že se thiomočoviny obecného vzorce XVI, ve kterém R14 a R15 znamenají atomy vodíku, nechají reagovat s chlornanem sodným v přítomnosti báze, jako uhličitanu sodného, a katalyzátoru na bázi mědi, jako směsi chloridu mědného a mědhatého.
Thiomočoviny obecného vzorce XVI, ve kterém Rg4 a R^ znamenají atomy vodíku, je možno připravit tak, že se amoniak nechá reagovat s isothiokyanátem obecného vzorce XXI
R.
f CH2) nNElR2 (XXI)
NCS ve kterém mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve* kterém R14 představuje alkylovou skupinu a R1S znamená atom vodíku, je možno připravit reakcí aminofenylderivátu obecného vzorce VII s alkylisothiokyanátem obecného vzorce R14NCS.
Karbodiimidy obecného vzorce XVII je možno připravit reakcí thiomočoviný obecného'vzorce XVI, ve- kterém R14 představuje zbytek R4 a R]_5 znamená atom vodíku, s chlornanem sodným.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII je možno připravovat redukcí (například vodíkem v přítomnosti Raney-niklu) sloučenin obecného vzorce XXII
v němž mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterém n má hodnotu 0 a seskupení NR-^R2 představuje morfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu nebo piperidinoskupinu, je možno připravit reakcí 2-nitroanilinu se sloučeninou obecného vzorce XIX. Sloučeniny obecného vzorce XX, ve kterém n má hodnotu 0 a seskupení -NR^J^ představuje morfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu,
1-hexahydroazepinylovou skupinu nebo 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu, je možno připravit tak, že se morfolin, thiamorfolin, pyrrolidin, piperidin, 1-hexahydroazepin nebo 4-methyl-l-piperazin nechá reagovat s halogennitrobenzenem (například 2-fluornitrobenzenem nebo 2-chlornitrobenzenem) v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, jako benzenu, ethanolu nebo acetonitrilu.
Sloučeniny obecného vzorce XXI je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s thiofosgenem v kapalném reakčnim prostředí, jako v dioxanu.
Sloučeniny obecného vzorce XXII je možno připravit reakcí amidu nebo močoviny obecného vzorce
R3·CO.NRgRg s 2-nitroanilinem v přítomnosti kondenzačního činidla (jako oxychloridu fosforečného nebo thionylchloridu). Sloučeniny obecného vzorce XXII lze připravit reakcí amidinu nebo guanidinu obecného vzorce •r-3.cnh.nr5r6 s 2-halogennitrobenzenem (například 2-fluornitrobenzenem nebo 2-chlornitrobenzenem).
Hypoglykemickou účinnost sloučenin obecného vzorce I, popsaných v níže uvedených příkladech provedení, dokládá následující test.
Krysy.o hmotnosti, mezi .150 a.. 200 .g se nechají 18 hodin bez potravy, pak' se jim nejprve subkutánní injekcí podá glukosa (800 mg/4 ml/kg) a potom orálně testovaná sloučenina (x mg buď ve 4 nebo 5 ml 0,2% agaru/kg). Po 2 a 4 hodinách se krysy zbaví krve, která se shromáždí a v krevní plasmě se stanoví hladina glukosy na Beckmannově analyzátoru glukosy za použití specifické glukoso-oxidasové metody [A. H. Kadish, R. L. Little a J. C. Sternberg, Clin. chem. 14, 116 (1968)]. Ze zjištěných výsledků se pak vypočítá procentické snížení hladiny glukosy v plasmě v porovnání se stavem u kontrolních zvířat, kterým nebyla podána testovaná sloučenina, ale pouze 0,2% agarový homogenát. Testované látky se pokládají za hypoglykemicky účinné v případě, že v dávce x do 200 jak po 2 tak po 4 hodinách snižují hladinu glukosy v plasmě o 15 % nebo více.
Udělá se přehled výsledků zjištěných při shora popsaném testu pro všechny hodnoty x a účinnost každé testované sloučeniny se klasifikuje za použití dále uvedené stupnice. Pokud pro konkrétní hodnotu x je k dispozici více než jedna sada výsledků, používá se ke klasifikaci účinnosti testovaných látek průměrná hodnota snížení hladiny glukosy v %.
Stupnice:
A vyšší než 25% snížení hladiny glukosy jak po 2 tak po 4 li i
B
C
D
E
F hodinách vyšší než 25% snížení hladiny glukosy po 2 hodinách, ale nižší než 25% snížení po 4 hodinách snížení hladiny glukosy v rozmezí od 15.do 25 % po 2 hodinách, ale vyšší než 25% snížení po 4 hodinách snížení hladiny glukosy v rozmezí od 15 do 25 % jak po 2 tak po 4 hodinách snížení hladiny glukosy v rozmezí od 15 do 25 % po 2 . hodinách, ale nižší než 15 % snížení po 4 hodinách nižší než 15% snížení hladiny glukosy po 2 hodinách, ale vyšší než 15% snížení po 4 hodinách.
Účinnosti sloučenin z příkladů provedení, zjištěné při shora popsaném testu, jsou uvedeny v následující tabulce, kde zkratka NT znamená netestováno.
Tabulka A
příklad č. X ' účinnost příklad č. X účinnost
1 25 A 2 25 B
3 . 25 B 4 25 B
5 25 A 6 25 E
7 25 B 8 36 B
. . 9.. . 200., E , .10 . 25 . , . B.
11 25 A 12 25 A
13 50 D 14 200 A
15 100 E 16 25 D
17 50 B 18 25 E
19 40 A 20 25 A
21 25 C 22 25 B
23 50 A 24 25 B
25 25 D 26 25 B
27 25 A 28 25 A
29 25 E 30 25 D
31 50 D 32 25 D
33 25 B 34 25 B
35 25 D 36 200 F
37 200 E 38 200 D
39 200 A 40 200 A
41 200 A 42 36 D
X účinnost příklad č. X účinnost
25 B 44 200 A
200 D 46 36 B
37 B . 48 200 A
38 E 50 36 A
200 D' 52 36 B
36 B 54 37 B
36 A 56 35 A
25 A 58 25 B
35 A 60 37 E
36 D 62 25 C
100 A 64 25 B
25 A 66 36 D
200 A 68 25 C
43 D ' ' 70 36 k '
36 A 72 25 B
25 A 74 25 A
50 F 76 25 D
25 ' E 78 25 F
200 A 80 25 D
200 D 82 50 E
' 25' 'a ’ ' 84 25 E
25 D 86 25 F
200 D 88 200 F
200 C 90 25 E
200 A 92 25 B
.25 C 94’ 200- C
25 E 96 25 F
50 D 98 50 A
25 A 100 25 B
25 B 102 200 A
25 B 104 27 A
37 E 106 37 E
25 B 108 25 B
25 B 110 36 B
25 B 112 36 B
25 D 114 25 E
příklad č. X účinnost příklad č. X účinnost
115 25 D 116 25 B
117 25 B 118 25 A
119 25 D 120 25 B
121 25 E 122 25 A
123 38 B 124 37 B
125 36 B 126 200 A
127 25 E 128 25 A
129 25 B 13 0 100 B
131 50 B 132 200 A
133 25 B 134 25 A
135 25 A 136 25 B
137 25 B 138 25 B
:.139 25 ... B . .. .....,....140 100 A
141 ; 25 E ' 142 25 A
143 25 B 144 25 B
145 25 C 146 200 A
147' 36 . D 148 25 D
149 36 D 150 68 F
151 25 C 152 25 D
...153.·... . . 25 ·. • ,B 154 . · . .39 D
155 133 B 156 25 D
157 25 A 158 25 A
159 50 D 160 26 D
161 34 A 162 35 B
163 25 B 164 25 D
165 200 B .166 25 D
167 25 B 168 25 B
169 25 A 170 25 A
171 25 D 172 25 D
173 25 D 174 25 B
175 25 B 176 35 C
177 25 B 178 200 A
179 25 D 180 25 E
181- 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 A
příklad č. X účinnost příklad č. X účinnost
187 25 A 188 25 B
189 25 A 190 25 A
191 36 D 192 25 ‘ B
193 25 A 194 200 C
195 12, 5 A 196 25 A
197 25 D 198 25 A
199 25 B 200 25 A
201 25 E 202 25 B
203 100 A 204 200 A
205 200 A 206 200 C
207 50 A 208 30 D
209 25 B 210 30 D
211 36 A 212 25 F
213' ’ 50 D ' .214 ' 25 E
215 25 E 216 35 A
217 30 E 218 200 D
. 219 200 D 220 36 A
2 21 200 A 222 35 A
223 35 D 224 35 C
225 25 B 226 200 A
227 25 F 228 35 A
229 35 A 230 35 C
231 35 F 232 25 B
233 25 B 234 25 B
235 34 A 236 38 C
237 35 A 238 •35 A
239 35 A 240 36 A
241 34 A 242 200 A
243 200 B 244 200 É
245 25 B 246 200 D
247 37 A 248 36 A
249 36 B 250 25 E
251 35 E 252 200 A
253 35 A 254 36 B
255 36 A 256 34 B
257 36 A 258 35 E
příklad č. X účinnost příklad č. X účinnost
259 34 D 260 35 B
261 36 C 262 37 B
263 38 B 264 36 B
265 200 E 266 200 E
267 200 E 268 35 B
269 35 B 270 25 B
271 25 B 272 25 B
273 200 C 274 128 D
275 25 E 276 36 B
277 34 B 278 35 B
279 25 B 280 35 B
. 281 35 A 282 200 C
. 283 200 E 284 200 E
285 ' 200 ' B ' 286 3 5 B
287 36 B 288 38 E
289 200 A 290 25 D
291 25 B 292 85 C
293 35 A 294 25 B
295 25 B 296 25 D
297 35 B 298 35 E
299 ’ ' 34 E '' ' 300 ' 200 A '
301 25 B 302 38 A
303 39 B 304 40 B
305 28 A 306 29 A
307 30 B 308 NT
309 100 D 310- 200 D
311 200 E 312 200 E
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Finální produkty ve všech těchto příkladech byly charakterizovány elementární analýzou .
Příklad 1
Roztok 24 g S-valerolaktamu ve 100 ml suchého benzenu se ve vodě s ledem ochladí na .10 “Ca pod dusíkem se k němu během 10 až minut přidá 22,2 ml čerstvě destilovaného oxychloridu fosfo33 řečného. Zpočátku vzniklý bílý pevný materiál přejde během 3 hodin na čirý žlutý olej. Po přidání roztoku 36 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 150 ml suchého benzenu se směs za míchání 32 hodiny zahřívá na 65 ’C, pak se benzenová vrstva oddekantuje, olejovitý produkt se promyje dvakrát vždy 40 ml benzenu, přidá se 100 ml etheru, směs se ochladí v ledu a za míchání se zalkalizuje 10% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml etheru, spojené etherické extrakty se promyjí vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se. Organický roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Hustý olejovitý zbytek při trituraci s hexanem ztuhne a surový pevný produkt se krystaluje z horkého hexanu. Získá se 4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin o teplotě tání 89 až 90 °C.
Příklad 2
K roztoku 10,2 g produktu z příkladu 1 ve 30 ml suchého methanolu se přidá 4,6 g kyseliny fumarové. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje a krystaluje se z methanolu. Získá se
4-[2-(2-piperidinylidenamino)fenyl]morfolin-fumarát ve formě bezbarvé krystalické látky tající za rozkladu při 210 “C.
Příklady 3-35
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII, v němž seskupení NR-j_R2 představuje.morfolinoskupinu (A gramů tohoto materiálu v B ml benzenu), se sloučeninou obecného vzorce VIII (C gramů v D ml benzenu) v přítomnosti oxychloridu fosforečného (E ml), prováděnou při teplotě 60 až 70 °C a trvající F hodin, získají sloučeniny shrnuté do následující tabulky I.
Poznámky k tabulce I:
(1) Produkt překrystalován z hexanu.
(2) Produkt vyčištěn chromatografií na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi stejných dílů dichlormethanu a hexanu jako elučního.činidla.
(3) Produkt izolován jako hydrojodid, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů methanolu a etheru.
(4) Kondenzační.reakce se provádí při teplotě místnosti.
(5) Produkt překrystalován z etheru.
(6) Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustí ve směsi 60 ml benzenu a 40 ml acetonitrilu.
(7) Produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého, který se postupně vymývá následujícími elučními činidly: hexan, směs dichlormethanu a hexanu v poměru 1:9 směs dichlormethanu a hexanu v poměru 3:7 směs dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 dichlormethan.
(8) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů methanolu a etheru.
(9) Produkt izolován ve formě monohydrojodidu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 2:3.
(10) Kondenzační reakce se provádí 24 hodiny při teplotě místnosti a 8 hodin při teplotě 70 °C.
(11) Produkt izolován ve formě soli s kyselinou fumarovou, který se překrystaluje z 2-propanolu.
(12) Produkt izolován jako seskvifumarát, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů methanolu a etheru.
(13) Sloučenina obecného vzorce VIII se rozpustí ve 120 ml aceto nitrilu.
(14) Produkt se vyčistí chromatografii na sloupci oxidu hlinitého, za použití směsi dichlormethanu a methanolu (99 : 1) jako elučního činidla. Produkt se překrystaluje ze směsi stejných dílů dimethoxyethanu a hexanu.
CR
β
N
O p4 (ΰ O
HO θ'l-i 'rl
CU β φ '«S -μ H
LO
Pí χτ co σ
Γ'
CN r· CN CN
O co O O LO LO XT r-l XT
co CN co σι r—1 σι rH iH r-~ o
1 1 χτ 1 1 1 1 1 I 1 σ
σι 1—t (—1 σι tn CN XT o o CN r-i
r- CO co O Γ σι χτ r-i r*
CN 1-1 r—1 r-i
CN I ffl OH
LT) CJ CO H >1 in
co co co co a cn a 44 X! a co
a a a a CN a u >i CD CN a
u a. a a o u U CD o o a u o
O r-4 ffj co a
o a·, a
LD co a a cn a o o
CTi a
CO a
o co a
u
LD co K a cn a o o r~ a aaaaaaa aaa ltíldcncncncn cncn cn cn cn
LOLOLOCOLOxTLDLD CO lD
χτ fe. CN XT K. XT K Γ- fe. tn fe. χτ X. XT fe.
σ . σ CN [ CN CN co CN tn CN CN
O O O O O O LD O o O Lf)
m m CN CN r-i CN co CN tn XT co r-1
cn . r* CN co CN LD co xT co
*. K K fe.
CN CN r- CN CO CO χτ o CO ro
r-i r—í
O LT) o O
CO CN ri LO
O O O LD r—I r-i n-4 CN o o o co r+ co
XT LO r-' LO LO ld LO r-i ld LO
·. fe.. ·» fe. k» fe. K
ld O co O co CO XT CO Γ-* co CO
r-i r-i
Ό nj
H · >0
M
CO <3Y
CN
CO xT
LT>
LO •
G
N
O
CU co —
(0 CJ •PO θ'— Η Ή CU G Φ '(O •P 4J
KO (X σ
r03 e
Cm
Q
CJ
CQ:
TJ (3
H · >O M >P CU
z—* —-> —·
X-—* CM z—* z*· rd r—1 rd Γ- LD rd
ι—I r—1 rd rd *—*· »—. -**-·
·-— v_
Ολ tn r- o
CO i—1 O O ω rd
Ό 1—1 rd CM ι—1 rd
rd i—1 1 1 1 1
1 1 Sř 00 cn co -3· ω σ
o CO π- o 1—1 o rd cn o ω O
rd ω rd rd rd rd CM ιΗ I—1
ω
CJ cq
CJ cq
W
CJ cq
CJ 33
33
33 33
33 33
33 33 r- · ' 33 cq
O cq I 33
H CJ 33 33 33 33 33 33 33 33 33
tn
cq cq cq CQ CQ CQ 33·· '
33 33 33 33 33 33 CM i-d rd
CJ 1 O | O 1 CJ I O I CJ I CJ | CJ I O i
33 33 1 co 1 co 1 3· 1 •3· ID ω CQ 1
CM cq CQ cq O CQ CQ CQ CQ · CQ CQ
tn ID
CM O
rH rd LT> •'J* TT O O tn m CO
i—1 r—1 Π- •3<
•3» <3* cq CM CQ CM co Γ- r- pp
s ·» ·* ·* ** Ph CM CQ
CM rd Γ- CM Π- CM in CM CQ
tn O Ο tn O ID O O O O O
CM ω UQ . CM tn CM ID CM CQ CM CQ
m
cq σι Π- Π- CQ CM
* Η h. *. h.
cq rd 00 CM oo CM ω CQ •3* CQ tn
tn o O LD O tn O O O O O
pH cn cq CM CQ CM CQ p—1 CM rH -3·
tn 00 r-l 00 00 tn pH
* *· *· ·* Ph •p
cQ CM KO CQ ω CQ <0 CM •3* CQ tn
00 σ o r—4 CM CQ •3* tn ω H~ 00
i—1 t-M CM CM CM CM CM CM CM CM CM
Ν'
cd u cs i—1 ' <0 rH Ν’ Ν’ CN
PO o Ν’ r—f co i-H O rH r·»
θ'— i—1 Ή i—11 1 iH co 1 ι—1 1 ι—1 1 i—l n-1 kO 1
ο» s co o LO CN o co <N p-} kO
Φ 'cd O Ν’ 00 O ř-H in kO
+j +1 r-C i—1 ι—1 rH r—1 rH r—J
i
CN kc
X o
r—1
Pí σι
X rX g
X
t) <o i—| · >O
M >M &
co
X
O X X
XXX co
Pí u x x as
XXX x
u
CN tc
U
X X X X X X X X X
co co
X X
co U· u
X O CN
r—l r—l 1—1 U o O
o 1 o I o I X 1 X O 1 o 1 cn I
1 Ν’ 1 m 1 kO 1 Ν’ 1 Ν' I Ν’ 1 Ν’ 1 N X
CO co CO CO CO CO co CO co
LD
s
Ν’ Ν’ N* tn Ν' m N* CO C
CN m 00 kO CN Γ' kO CN N
.. K K K K
CN m' 1Λ cn CN CN co CN co
cn O O O in O o O O
CN in N co CN co N* kO Ν»
r~ co
*. « **
CN kO kO kO CN co Ν' 00 k£)
LT) in O O cn O O
CN CN CN in CN CN co
CN co CO 1—1 kO r—1 co
. *· *·. »
Ν’ k£> kO in co CO Ν' in kO
cn O r—i CN co N* m kO Γ'
CN ro CO co co CO co co co
CO
X
U
O u
o i
Příklad 38
Analogickým postupem jako v příkladech 1 a 2 se 2,56 g -l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidonu ve 30 ml benzenu nechá v přítomnosti 1,37 ml oxychloridu fosforečného 12 hodin reagovat při teplotě 70 °C s 2,49 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu. Jako výsledný produkt se získá
4-/2—[l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-piperidinylidenamino]fenyl/morfolin-seskvifumarát o teplotě tání 174 °C, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů methanolu a etheru.
Příklad 39
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se 14,17 g 1-benzyl-3-methyl-2-pyrrolidonu v 80 ml benzenu nechá v přítomnosti 6,86 ml oxychloridu fosforečného 24 hodiny reagovat při teplotě 70 °C s 8,9 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu. Získá se 4-(2-(1-benzyl-3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin o teplotě tání 96 až 97 C, který se překrystaluje z hexanu.
g překrystalovaného produktu z předcházejícího odstavce se spolu s 6' ml cyklohexanu, 1,5 g 10% paladia na uhlí a 100 ml methanolu 4 hodiny zahřívají k varu pod zpětným chladičem, čímž se získá 4-[2-(3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin ve formě oleje. 1 g tohoto olejovitého materiálu se rozpustí ve 20 ml methanolu a k tomuto roztoku se přidá roztok 0,47 g kyseliny fumarové v methanolu. Získá se 4-[2-(3-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)fenyl]morfolin-fumarát o teplotě tání 185 °C, který se překrystaluje ze směsi stejných dílů methanolu a etheru.
Příklady 40. - 62,
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII (A gramů v B ml benzenu) s amidem obecného vzorce Rg.CO.NRgRg (C gramů v D ml benzenu) v přítomnosti oxychloridu fosforečného (E ml), prováděnou při teplotě v rozmezí od 60 do 70 C a trvající F hodin, vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce II.
Poznámky k tabulce II:
Poznámky (1) a (8) mají stejný význam jako v tabulce I.
(15) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje z methanolu.
(16) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 80 °C.
(17) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 75 °C.
(18) Produkt se získá jako monohydrát.
(19) Produkt se dvakrát překrystaluje z n-pentanu.
(20) Produkt byl získán ve formě oleje, jehož teplota varu nebyla zjišťována. Tento olej byl vyčištěn chromatografií na sloupci oxidu hlinitého, který byl postupně vymýván následujícími elučními činidly:
směs stejných dílů dichlormethanu a hexanu dichlormethan.
Sloučeniny shrnuté do tabulky II odpovídají následujícímu obecnému vzorci
g
N
0t u
(Ú0
---0 M H G a 'rc 0) +) -P >
Pí ko «
m a
H
H· nj cn cd
I—I
Λ (0 CN
Pí
E-t
PC
S
CJ
CQ
Ό <Ú i—1 · >□ M >W Ch
r—t iW LO ι—1 In iW tn . (W
σ Ν' kO
<*) kO co
cn σ\ fW iW rW
iH ϊ> 1 1 1
1 1 co cn tn
CN co r- kO 00
rn Γ' iW i—1 rW
rW
EC X EC EC EC
cn
EC
CJ
ι—1 O
σι ι—1 CJ
EC EC o
Ν' tn CN
cn EC O CJ
EC cn 1 1 CN
CJ U G G EC
CJ
EC EC EC EC EC
n m cn cn cn
EC EC EC EC EC
U CJ CJ CJ CJ
0 0 0 0 0
g G G G G
•H •H •H •w •H
r—1 r—1 rH i—t rH
0 0 0 0 0
cw kW IW M-t tw
Pt 0 Pl w . Pt
0 0 0 ' 0 0
ε ε ε ε ε
k£> o σ σ co
ι—1 r—1
rH LD cn
X
σι <n Ν’ Ν' kO
o m tn m O
tn CN CN CN tn
cn i—1 f
*»
N· tn m O
rH
o tn tn tn o
cn cn cn cn Ν'
Γ—( m CN CN 00
*► *. K
kO t-' Γ- o
r—t
o iW CN η Ν'
Ν’ Ν' Ν' N< Ν'
rH CO co kO rW <W Γ· jW CO
co >
o kO O
r- i—1 O . iW O
1 1 r-· 1 Γ'
CO kO tn <w
kO kO O
ι—1 (W
EC EC EC X X
tn Lrt
m EC cn X cn
EC CN X CN X
CJ CJ CJ CJ CJ
in
cn ÍC cn
EC CN X
CJ O X X CJ
tn in tn
rn cn X X X
EC EC CN CN CN
CJ CJ CJ CJ CJ
O 0 0 0 0
G G G G G
•w •w •H •w •H
1—1 rW r—J rW rd
0 0 0 0 0
tw tw tw tw tw
M w • Pt w Pt
O 0 O 0 O
g ε ε ε ε
00 o CN tn CN
Ν' pH Γ—í
cn cn σ Γ σ
*.
CN CN kO cn
O O o O o
CN CN t· CN [-«
in tn kĎ
K «·
CN cn Ν’
O O o O o
CN CN cn m cn
m tn σι <n σι
*.
cn cn 00 tn CO
tn kO r- 00 σ
Ν' Ν' Ν' Ν'
CS 277609 B6
σι pr r-
• rd' rd rd
a —‘
N X1—* .—· __,
0 00 to CO 00 co P-
a i—i '_ rd
v-· —
Γ- o σ
(ti o Ρ» cn to to>
-UO p- rd rd' i—1
0 — o 1 1 o 1 1
HH 03 Lf) Lf) CN to CO
a a i-d P- cn CN lf) to
φ Xti rd I“i rd
+j +j
p-
X X X X X X X
Lf)
tO cn X cn cn cn cn'
Cd X CN X X X X
O u U u O U
tr, cn cn
Od X X
X X O X O X
Ρ» 1»
cn X X
cd r- p- p~ cn cn σ
X X X O O X
CO cn cn 1 1 Ν’
O Ό U •rl •ri o
0 0 0 0 0 0
β β β β β β
cn •rl •r| Ή •rl Ή •Η
Cd r—1 rd rH i—1 r-Ί rH
rd 0 0 0 0 0 0
Cd Ιβ m M-l LM Md Md
s · M-. Id. β Id Id .'β
0 0 0 0 0 0
ε ε ε ε ε ε
a ra cn Lf) CN CN to
ď I“1 r-d rd
CTt Γ' σ σ σ
M »x
to cn to to to
Q ra O lf) O O lo
p~ CN P' P~ P- cn
to tf) to to to rd
U »x »x X X
oo P co lf)
CQ o O O O O O
ω cn cn cn cn cn
σι cn σ σ σ CN
•χ ·* •w X
00 lf) co oo 00 P~
(0
1—1
X ’ o rd CN cn ď ra
Ή >0 LP) LD Lf) lf) Lf) in
>β a
co x-< rd O CN ra ---- 00 ra •—. rd
CN σ ra ρ-
CN CN cn οή σ Ν’
rd I rd rd 1 rd 1 ,—1 I σ I
1 rd 1 00 1 Ν’ 1 ra 1 cn I cn
CN CN cn cn σ σ
rd 1—i rd rd rd
X X X X X X X
cn cn cn cn cn cn cn
X X X X X X X
u u u u CJ O u
cn cn
X X
O X U X X X X
cn cn cn
_ Γ--Ι . 1
cn cn >1 cn 0 rd
σ X X 4-1 Γ X rd rd
X o u β X O X X
Ν’ — ’— CD cn '— >1 Φ
u o u a U o 0 X
0 0 0 0 1 •rl 1 •β 0
β β β β rd 1—1 β
•r·} •H •r| π 0 0 •β
r—4 rd rd rd β β ι—1
0 0 0 0 β rd β rd 0
Md Ud Ud Md rd rd >d >d 4d
Id . β . β β · a β a β β :
Ό 0. 0 0 1 -rl 1 ·β 0
ε ε ε ε rd Ό rd ε
CN ra ď o ra CO σ
rd rd rd
σ ř«H <Tl rd to
X *» ·* X X
to <0 <0 cn CN
O O o O o O ra
oo ď CN o 00 cn CN
rd
P- CN lf) P- σ cn
X *» X X
O LD LD σ Γ- cn ď
rd
O o o O O O O
cn cn CN ra ra CN cn
σ cn σ rd P-
X. X X *. X
00 tn ra ra co cn • ra
to p~ ra σ o rd CN
in lf) ra ra to to to
Příklad. 63
Směs 11,5 g N-methylpivalamidu ve 120 ml benzenu a 9,2 ml oxychloridu fosforečného se 3 dny míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá roztok 14 g l-(2-aminofenyl)piperidinu v 80 ml benzenu a výsledná směs se 4 dny zahřívá na 65 až 70 ’C. Získá se' N-methyl-N’-(2-piperidinofenyl)pivalamidin o teplotě tání 78 °C, který se překrystaluje z hexanu. Produkt rezultuje ve formě hydrátu obsahujícího 0,25 mol vody.
Příklady 64-75
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII, v němž seskupení NRj_R2 představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu (A gramů v B ml benzenu) , se sloučeninou obecného vzorce VIII (C gramů v D ml benzenu) v přítomnosti oxychloridu fosforečného (E ml), prováděnou při teplotě 60 až 70 °C po dobu 6 hodin, se získají sloučeniny uvedené v následující tabulce III.
Poznámky k tabulce III:
Poznámky (1), (4) a (8) mají stejný význam jako v tabulce I.
(21) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru (1 : 2).
(22) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru (1 : 3).
Sloučeniny shrnuté do tabulky III odpovídají obecnému vzorci
R6 >ι s
'rt ci
N
O
CN
CO
C4
CN
CN
rt ο r-i *Ί· co 3* O n σ LO
440 *3· O CO cn tn tn CQ l-i m rH un
θ'— CO rH 3 r- σ rH 3 ι—1 r-1 3 r—1 co
γΗ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0, 0 CN σ CO Γ'-' CN · CN σ <N co ΓΠ cn
Φ 'rt CO σ •31 Γ' σ Ln Ln Ln ι—1 cn »—1 co
44 44 3 r4 3 r—i rH 3 í—1
CQ
Pí
Pí
-u w
KH-4 1-3 HH 33 33 33 33 33 33 hf* 33
U-1 μ-t |X< μ_( i_U μί-í i>U μΐ-ι μΜ hU U-t
III
Pí
- ·.. Φ
KWH · HH 33 M 33 hH' HH h-t 33 *3
33 1-I3 b_L_i '33 <έ-ι 33 · 33 33· hU 33 rt ι—Η α
Λ rt
Εη
Pí
I—i φ Φ I—I Φ Φ
2 2 0 2 2 aaai i aaai ι ι i
Γ0 'í* *xl* m CQ cn co co co co cn cn ^j* cn m co m co tn
CD
CO 00 00 *3* LT) *3*
CN 3 co cn 3 cn m
X. X. X. *x XCN CN CN Γ0 r- m 3 cn co cn cn
«. »» *. 3 3 3 3 cn m ' *3* σ 3 σ 31
O tn O tn tn
CN CN cn CN CN tn O O O O O O cn cn cn cd cn co cn r- r- r*
*. *· Xm CN Ln CN *3* in O
I—t
CN
O cn o in tn
CN CN CN CN CN
Ln Ln O O O O O cn cn cn σ m co m
CN cn cn σ tn
K. <
>3* *3* m co co oo co co
K K *. <
3* ^3* -3* CO H CO *3·
Ό rt
I—i · >O M >3 CU *3* Ln co oo σ o 3 cn cn m
CQ CQ CQ CQ CO CQ Γ*' Γ'' Γ- Γ'
Příklady 76 až 91
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII (A gramů v B ml benzenu) s 2-piperidonem (C gramů v D ml benzenu) v přítomnosti oxychloridu fosforečného (E ml), prováděnou po dobu F hodin při teplotě v rozmezí od 60 do 70 °C, vyrobí sloučeniny uvedené v následující tabulce IV.
Poznámky k tabulce IV:
Poznámky (1), (8), (11) a (21) mají stejný význam jako v tabulkách I a III.
(23) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 75 až 80 °C.
(24) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje z methanolu.
(25) Produkt se překrystaluje ze směsi dimethoxyethanu a hexanu v poměru 1:2.
(26) Produkt se překrystaluje z hexanu a potom ze směsi dimethoxyethanu. a.hexanu..
(27) Produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 49 : 1 jako elučniho činidla. Produkt se izoluje jako dihydrojodid, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru v poměru 1:1.
(25) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 90 až 100 ’C.
Sloučeniny shrnuté do tabulky IV odpovídají obecnému vzorci
R.
R6
IV (ti r-l
X!
(ti
Eh
Etí '(ti
C
N
Oj
Γ0
CN n —CN tí tí
(ti o r> CO cn LO
4-10 tí CN. σ> in cn Ν’
0--- CN Γ» 00 tí i—1 tí CN rd
tí Ή 1 1 1 1 1 1 LO E-*
CU tí tn o tí CN CN tn
CD '(ti tí r* co m cn Ν’
-P +J CN rd γΗ tí
LO
Cti [- (E
CN (E rd (tí s
T3 (ti ι—I· · 44XJ Ή >tí O.
<D
EE ® 2
SE EE Stí
EE
SE
EC
SE SE
EE
EE
EE (ti tí
-P
0 1 CD -tí rd
tí 1 rH -P E>1 Etí
tí 0 1 T5 1 tí
rd 0 O tí 4tí O LO -tí tí tí
0 tí tí Ti -P 0 1 tí - tí 1 TJ
m Ή •tí >1Γ—Ι CD tí rd ·Η tn >i i—1 tí
tí TJ Ό 4tí Etí g Ή E>i TJ - £E . Etí <tí
0 tí •tí (ti tí •tí -tí 4tí -tí CN _ 4tí 0
g tí tí E -tí Ti 0 44 tí - 0 44 tí·
cti CD CD CD Oj 1 >tí CD <D rtí tí CD tí
Ή ítí ítí 4tí <D LO tí g a — Tj g Etí
4tí •tí tí 1 N - 0 1 -tí i řtí i a
+J a a, tí (ti CN g Ν· a -tí 4tí CN 1
lo CN 00 tn Ν’ r» tí Ν’
i—1 CN
Ν’ CN CN tí cn m
% *. s *· x.
CN Ln CN CN tí tí m LO
ι—1 N*
O O m O O o o O
CN CN CN cn m LO tn cn
1—1
N* tí
CN LO CN en tn 00 LO LO
rtí
O O tn tn tn O tn tn
tí‘ Ν’ CN CN CN N* CN i—1
in Ν’ co LO cn
*.
cn Ν’ m CN tn tí tn tn
rtí
,_,
LO tí co σ\ O r-d CN cn
tí tí r* o 00 CO 00 00
— s-— —.. —’ *—' —' —’
vo β
N
O
Q.:
CO
OM
ID
OM
LO
OM
Γ'
OM
CO
OM
G U LD tn rH LO LO tn O
+J0 OM OM tn 00 00 co 00
0 rH I—1 rH r-H rH LD rH rH
Η M 1 1 1 1 I 1 1 1
0» G HP Hp O LO) LO OM 00 σ
φ Ίύ OM OM LO) 00 θ' LO 00 OM
+1 +J r—| rH rH rH rH rH rH
LO r2
OM r“4 tc tc tc ffi tc
Φ i
2 hp tc tc tc tc tc
rH Φ
>1 0 0 2
G G G O
•H •H •H OM
r—| rH rH tc
0 0 0 u
Ό MH MH OM
G Sh SH tc
•H 0 0 u
0 ε ε ,—.
ω G G Φ
•r| •H •rH 2
1 2
OM +J +j 2
HP . LO ιη Ρ»
rH
>1
OM
φ r—·
2 Φ
0 2
CN rH O
2 OM
rH to 2
O U
H OM
OM rH Φ 2
Φ ti .2 U
2 ---- -—
2 2 2 2 '
Γ- OM LO ro
OM OM θ'
tn p rH co
00 00 OM OM
r- p P OM
O in O O
OM OM HP •p
O O O tn
P P tn OM
^0
00 OM P 00
LO *» Lf) K Γ-
00 P OM
tn
O tn O O O O tn tn
P OM LO OO oo OM OM OM
oo Γ' OM OM HP OM rH OM
K «X « K
04 00 P 0- in HP HP
Ό
G
I—( · >0
M £X m vo oo oo r~ oo oo oo σ>
σ> O co <n co
Příklady 92 až 101
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII (A gramů v B ml benzenu) s methylsubstituovaným 2-pyrrolidinonem (C gramů v D ml benzenu) v přítomnosti oxychloridu fosforečného (E ml), prováděné po dobu F hodin při teplotě v rozmezí 60 až 70 C, vyrobí sloučeniny shrnuté do následující tabulky V.
Poznámky k tabulce V:
Poznámky (1) a (4) mají stejný význam jako v tabulce I.
(29) Produkt se izoluje jako dihydrojodid, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
(30) Kondenzační reakce se provádí po dobu F hodin při teplotě místnosti.
(31) Produkt se izoluje jako dihydrojodid, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru v poměru 1:3.
(3 34 I-I
Em
NR
r* £3
N a
σι
CM rH
(d o CM
PO CM co 10
θ'- rH 10 O co
rH Ή 1 1 00 1
a d o CM CM 10
φ 'd CM 10 co
+> +> rH
Γ'
K S3 EC
CM
O
CM «
u
CM
CJ
CM
CM
CM
CM
O
0)
U
CM
Φ
U
O •H >1
£3 a £3
•r| 1 •r|
i—1 O rH Ό
o £3 1 rH rl
CM MH •H 1—1 >i i—1
03 01 >1 £3 O
r—1 0 •rl 33 -H 01
03 g S-l 43 EM 01
2 td Φ Φ td >1
•rl a g 01 a
33 •rl 1 Φ 1
+J a a rH
a r- 10 CO
fH
10 CO
w *»
r—H CN n CM
Q o o O O
CM CM m •3«
CM σι 10
*» •fc %
U CM m cn
O o o O
PQ CM CM rH CM
in 10 Γ 00
CM m •q*
Ό
td S— X— X*—·
r—1 · CM co in
34 >U σι σι σ\ σ
M •—* •~s
>01 a
• ___
3 Ν ι—I 41· 41» γ-4 γ-4 ι-4
0 & ι-4 γ4 1—1 -* η
— —'
η . ι-4
3 υ 00 40 <ο 00 41·
-UO r-l 40 Γ~ ι-4 <ο 00
θ'— 1 1 1 1 1 Γ»
ι—1 '3 CM ΙΩ 1Ω Ο η ι-4
34 3 00 40 Ο- η 40
Φ Ε ι-4 γ-4
-Ρ -Ρ
Φ
<-t
Ε 1
•3· Ε Ε ε Ε Ε
40 φ Φ Φ Φ Φ
Ε S 2 2 Ε 2 2
Ο) CM
. Ο ΟΙ ΟΙ ΟΙ Φ Φ CM
Ε Ε Ε 2 2 Ε
U U U U U CJ
ΟΙ Φ Ο]
< Φ ΟΙ 2· · ' ΟΙ ΟΙ Φ
2 ' Ε · Ε Ε Ε 2
υ U υ U U U
CM
V
0 0 2
0 3 3 0 0 O
3 -Η •Η 3 3 CM
ΟΙ •Η Έ Ε •Η •3 E
Ε ι—1 Η •Η γΗ r4 U
ι—1 0 3 3 0 0 CM
Ε 44 Φ Φ 44 44 E
2 3 3 3 3 3 O
0 -Η Η 0 0 -—
g cu 3. ' g g Z
Ο 43· m co 4T o
οι 1-4 Ol
Ε
ΟΙ 4Τ 43· Lf) 4ř 4ř
Η *» κ *» ·» K
tn Γ- οι LD 4C CM
Ο ο Ο o in O
α θ' ΟΙ οι 41· Ol CM
ΟΙ ΟΙ 00 co i-4 r-4
υ *.
Γ- 3* ΟΙ «3 40
« Ο ο ο O O o
00 γ-Η ΟΙ 41· in i-H
ιη r4. r-4
». »»
00 kO η r* Γ'
E te i—) ·
Λί >O M >3 Λ σ
ο» σ
co σ
Ο
Γ—I
Příklad 102
Směs 5,34 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu, 4,52 ml acetonitrilu a 12 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá po dobu 4 hodin nateplotu 160 až 170 °C. Získá se N-(2-morfolinofenyl)acetamidin (teplota tání 140 až 141 aC), který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 103
Směs 5,76 g 4-(2-amino-4-methylfenyl)morfolinu, 3,5 g acetonitrilu a 12 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 160 až 170 C. Získá se
N-(5-methyl-2-morfolinofenyl)acetamidin (teplota tání 121 °C), který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 104
Směs 5,34 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu, 4,7 g propionitrilu a 12 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 160 až 170 °C. Získá se N-(2-morfolinofenyl)propionamidinu (teplota tání 114 °C), který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 105
Směs 7,5 g hydrochloridu 4-(2-aminofenyl)morfolinu a 20 ml n-butyronitrilu se zahřívá na teplotu 170 ’C po dobu 60 hodin v uzavřené tlakové nádobě z nerezavějící oceli. Nadbytek n-butyronitrilu se odstraní a zbytek se rozpustí ve vodě, vzniklý roztok se zalkalizuje přidáním 10% vodného roztoku hydroxidu sodného •na pH 12 a provede se extrakce dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se promyje vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní. Odparek se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého. Vymýváním směsí dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 se odstraní nezreagované výchozí látka a poté se za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:99 jako elučního činidla získá pevná látka, která se rozpustí v 10 ml methanolu a získaný roztok se nechá reagovat s 0,4 g fumarové kyseliny za vzniku N-(2-morfolinofenyl)butyramidin-monofumarátu o teplotě tání 168 až 170 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 106 g práškového bezvodého chloridu hlinitého se po částech přidá k míchané suspenzi 5,34 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu a 6 g n-butyronitrilu při teplotě 40 až 50 ’C. Směs se potom zahřívá na teplotu 160 až 170 aC po dobu 6. hodin, pak se nechá vychladnout a digeruje se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaný roztok se extrahuje etherem a etherický extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, který se nechá vykrystalovat ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získá se N-(2-morfolinofenyl)butyramidin o teplotě tání 131 °C, který se převede na odpovídající monoCS 277609 B6 fumarát o teplotě tání 173 °C, který se překrystaluje z 2-propanolu.
Příklad 107
Směs 10 g 4-(2-aminofenyl)morřolin-hydrochloridu a 60 ml isobutyronitrilu se zahřívá 26 hodin na teplotu 165 ’C v uzavřené tlakové nádobě z nerezavějící oceli. Získá se
N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin o teplotě tání 140 až 141 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 108
Směs 5,34 g 4—(2-aminofenyl)morfolinu, 6 g isobutyronitrilu a 6 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá po dobu 6 hodin na teplotu 160 až 170 °C. Získá se N-(2-morfolinofenyl)isobutyramidin o teplotě tání 138 °C, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
Příklad 109 .
Směs 1,8 g 5-methylthio-2-morfolinoanilinu, 1,66 g isobutyronitrilu a 3,2 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá po dobu 2 hodin na teplotu 140 °C. Získá se N-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)isobutyramidinu o teplotě tání 155 C, který se překrystalu jé z hexanu.
Příklad 110
Směs 1,96 g 5-fluor-2-morfolinoanilinu, 2 g isobutyronitrilu a bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá na teplotu 150 °C po dobu 4 hodin. Získá se N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)isobutyramidinu o teplotě tání 142 °C, který se překrystaluje z hexanu a převede se na odpovídající fumarát o teplotě tání 172 °C. Ten se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 111
Směs 6,5 g 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydrochloridu a 35 ml valeronitrilu se zahřívá na teplotu 160 až 165 “C 25 hodin pod atmosférou dusíku a potom se ochladí. Ke směsi se přidá vodný roztok hydroxidu sodného a zalkalizovaná směs se extrahuje dichlormethanem. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se destiluje za tlaku 6666 Pa k odstranění poloviny nezreagovaného valeronitrilu. Ochlazením se vyloučí pevná látka, která se odfiltruje, promyje 50 ml hexanu a překrystaluje se z hexanu. Získá se N-(2-morfolinofenyl)valeramidin o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 112
Směs 3,56 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu, 5 g pivalonitrilu a 8 g bezvodého chloridu hlinitého se zahřívá na teplotu 160 až 170 ’C po dobu 6 hodin. Získá se N-(2-morfolinofenyl)pívalamidin o teplotě tání 126 °C, který se překrystaluje z hexanu a převede se na odpovídající monofumarát o teplotě tání 211 °C, který se překrystaluje z methanolu.
Příklady 113 až 125
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 2 se sloučeniny připravené v příkladech, které jsou uvedeny v následující tabulce, převedou na odpovídající fumaráty, které se překrystalují z rozpuštědel, které jsou rovněž uvedeny v následující tabulce.
příklad č. sloučenina z příkladu rozpuštědlo pro překrystalování teplota tání fumarátu (°C)
113 20 methanol 212
114 22 methanol 229 - 230
115 32 methanol 213
116 34 methanol 180 (rozklad)
117 64 methanol 197 (rozklad)
118 72 methanol 188
119 73 směs methanolu a etheru (1:2) 208 - 210
120 99 směs methanolu a etheru (1:2) 204 - 205
121 • 100 . methanol· 117.-118
122 74 směs methanolu a etheru (1:2) 179 - 180
123 102 směs methanolu a etheru (1:1) 189
124 107 směs methanolu a etheru (1:1) 162 - 163
125 111 isolpropylalkohol 156 - 158' -
Příklad 126
2,6 g sloučeniny z příkladu 1 se nechá reagovat při teplotě místnosti s 5 ml akrylonitrilu (v nadbytku). Získaný produkt se překrystaluje z ethylacétátu, přičemž se získá 4-/2-[l-(2-kyanethyl) -2-piperidinylidenamino ]f enyl/morf olinu o teplotě tání 148 °C.
Příklad 127
Směs 4 g 3-morfolinonu ve 40 ml absolutního acetonitrilu,
3,6 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 20 ml absolutního acetonitrilu a 3,6 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá 40 hodin na teplotu 65 až 70 °C. Získaný olej se čistí chromatografováním na sloupci 72 g neutrálního oxidu hlinitého za použití a) hexanu, b) směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 a c) dichlormethanu jako elučniho činidla. Získaný olej se nechá reagovat s 25 ml nasyceného roztoku chlorovodíku v methanolu za vzniku světle žluté pevné látky, která se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1. Získá se 4-[2-(3-morfolinylidenamino)fenyl]morfolin -hydrochlorid o teplotě tání 262 až 263 °C
Příklad 128
Směs 3,6 g 2-piperidonu ve 30 ml benzenu, 5,7 g 4-(2-aminobenzyl)morfolinu ve 20 ml benzenu a 3,6 ml oxichloridu fosforečného se zahřívá na teplotu 65 až 70 “C, přičemž se získá 4-[2-(2-piperidinylidenamino)benzylJmorfolin o teplotě tání 108 až 110 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 129
Směs 6 g 2-piperidonU v 50 ml benzenu, 6,8 g 4-(2-amino-4-chlorbenzyl)morfolinu v 50 ml benzenu a 5,5 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu 60 až 65 °C. Získá se 4-[4-chlor-2-(2-piperidinylidenamino)benzylJmorfolin o teplotě tání 121 až 122 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 130
Směs 4',8'g l-methyl-2-pyrrolidonu ve 20 ml. benzenu, 7,6 g 4-(2-aminobenzyl)morfolinu v 50 ml benzenu a 4,8 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá 18 hodin na teplotu 65 až 70 °C po dobu 18 hodin za vzniku oleje, který se rozpustí ve 30 ml methanolu. Působením 10,1 ml 57% kyseliny jodovodíkové se získá 4-[2-(l-methyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzy1Jmorfolin-dihydrojodid o teplotě tání 230 až 232 ’C, který se překrystaluje z ethanolu.
Příklad 131 .
Směs 3 g 1,3,3-trimethyl-2-poyrrolidinonu ve 20 ml benzenu,
3,8 g 4—(2-aminobenzyl)morfolinu v 10 ml benzenu a 2,1 ml oxychloridu fosforečného se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 28 hodin a potom se zahřívá 14 hodin na teplotu 60 až 65 °C. Získá se 2,9 g oleje, který se rozpustí v 15 ml methanolu. Reakcí s 2,8 ml 57% kyseliny jodovodíkové se získá 4-[2-(l,3,3-trimethyl-2-pyrrolidinylidenamino)benzyrjmorfolin-dihydrojodid o teplotě tání 256 až 258 ’C, který se překrystaluje ze směsi ethanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 132
Směs 6,2 g N-methylpivalamidu v 50 ml benzenu, 9 g 4-(255
-aminobenzyl)morfolinu ve 40 ml benzenu a 5 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá 12 hodin na teplotu 80 až 85 °C. Získá se pevná látka, která se rozpustí ve 25 ml methanolu a k získanému roztoku še přidá 1,4 g fumarové kyseliny. Získá se N-methyl-N'-(2-morfolinomethylfenyl)pivalamidin-monofumarátu o teplotě tání 167 až 168 °C, který se překrystaluje z 2-propanolu.
Příklad 133
Směs 7 g 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu ve 45 ml benzenu, ml oxychloridu fosforečného a 8,5 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu se zahřívá 30 hodin na teplotu 65 až 70 °C. Produkt se překrystaluje z hexanu, přičemž se získá 4-[2-(l,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyljmorfolin o teplotě tání 133 až 134 °C.
Příklady 134 až 154
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 133 se reakcí aminofenylderivátu odpovídajícího obecnému vzorci VII (A gramů v B ml benzenu) se sloučeninou vzorce VIII (C gramů v, D ml benzenu) v přítomnosti (E ml) oxychloridu fosforečného, prováděné po dobu F hodin při teplotě v rozmezí 65 až 70 “C, vyrobí sloučeniny shrnuté do tabulky VI.
Poznámky k tabulce VI:
(32) Produkt se překrystaluje z hexanu.
(33) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 90 až 95 °C.
(34) Kondenzační reakcese provádí při. teplotě od 70 do 75 °C.
(35) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 60 až 65 ’C.
(36) Produkt se izoluje jako fumarát, který se překrystaluje ze směsi isopropylalkoholu a etheru v poměru 2:1.
(37) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 75 až 80 °C.
(38) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2. .. . .
(39) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:3.
(40) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 80 až 85 °C.
(41) Produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu hlinitého za použití dichlormethanu jako elučniho činidla.
(42) Kondenzační reakce se provádí při teplotě 80 až 85 ’C po dobu 48 hodin a při teplotě 90 až 95 C po dobu 14 hodin. Produkt se čistí chromatografii na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 99:1 j ako elučniho činidla.
(43) Produkt se izoluje jako seskvifumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
·. CS 277609 B6
>1 44 ε \τι ΰ UL OL
N Ol Ol 04 LQ
0 ol ol OL OL
CU -—
(ΰΊ; ^p 00 fi OL LQ
-PO O O (fi fi
θ'- P“1 co 1 1
fi M Ί 1 Ο» 04
Λ fi ol OL fi LQ
o 'nj O π- fi fi
-p +» r·' di f—1 rH ω g 04 φ g £ 1
4-C o 1 •sr LO *. £
r—1
rH φ Φ Φ Φ
di g g g g
LQ tó • Φ · 0 Φ Φ
g· g g g
0 0 O fi >1 fi fi •fi
fi fi fi i—1
Ol Ή -fi •H 0
05 Γ“1 fi rd fi
rH 0 0 0 fi
di (fi Ψ4 u-i >1
2 fi fi fi CU
0 0 0 1
e ε ε í-H
00 OL LQ CO
r—i Ol CM
CO 04 OL CM
W X ·*
r*· 04 04 CM
o- OL . r* cn
.— » ,. *—«·
CM CM CM Ol co
cn cn cn OL cn
**«· >>— s~_.
LQ • co LQ LO LQ
θ' rH OL 00 fi
1 1 1 1
UL LQ LQ •LP
θ' OL CO LQ
r-H
Φ g 1
cn £ £ £ £
Φ Φ Φ Φ Φ
g g g g g
Φ Φ Φ Φ Φ
g .g g g g
rfi
řfi 0 1
fi fi rH
-fi •H >1
0 r-í £
•fi fi 0 -P 0
rfi •fi m Φ fi
0 n3 fi ε -fi
fi fi 0 •H
fi fi ε Ί3 0
ífi Φ o 1 Mfi Ol
cu CU •fi LQ fi -P
1 •fi £ - 0 W
r—l cu -P Ol g 2
O O LQ co
θ' r-1 Ol rH Ol
rH co -3·
LQ <3< LÍL Lf)
příklad >o
O o O O . O o O o o
LO OL OL OL OL UL LQ
f—i θ' m θ' UL <—1 oo co
X X X X
(Ti Ol Ol Ol LD 00 m <0 LQ
O O o o O O O O O
fi· OL Ol OL LO UL 00 OL
UL UL Ol Ol CO 00 Ol OL
K *. X X w
00 OL OL UL co UL 00 LQ
00 OL O Ol OL sp UL LQ
OL OL fi* ^p •LP •r •^p
fi fi rH rH fi fi fi fi fi
>1 β< cn
o j— 'o
Pj cn sp
NO Ό.
β ,r—- - .—X
N σι CN 00
0 cn cn cn
a
.—. Ν’ r-
(0 u co 00 co
•PO i-H 00 rH
1 1 1
rH NH cn LO Lf)
a β 00 00 LO
Φ NO rH rH
•P -P
rH Φ
P* O a
oí 1 1
w cn sp
11 Φ Φ Φ
fa S S a
LČ Φ
fa· s ' Φ φ
a a
-1- dinyl 0 rH >1 β β Ό Ή
rH ·β β i—f
CN X rH •H 0
Oí fa 0 rH β
Γ—I •Ρ β 0 β
Oí Φ β MH ίβ
z ε >1 β a
i a 0 I
CN 1 ,. • ε rH
O o SP
fa σι co CN
Γ' Ν’ CO
χ X
fa CN cn sp
Q O Lf) o
•Sř CN sp
Ν’ cn rH
U X X
cn HJ· lf)
ffl. O lf) O
lo CN •sp
lo cn OO
< x . X X
cn LT) sp
TJ <0
r—i C oo σι
Λ! · •sp sp
NH >O rH rH rH
>B a
<*)
X z-**»
Γ- co CN CN
όη cn cn cn
χ— x— χ— •χ- «2L
χτ
00 Tn Ο O O
cn sp sp sp
χ- —
Ό Lf) 00 LO
O ' Lf) Ο LO cn
rH 1 rH I rH 1 px 1 rH 1
1 Lf) 1 sp I 1 lf) 1 Lf)
O lf) ο px cn
rH rH rH rH
fa fa φ a 1 LO fa fa
Φ -P Φ Φ Φ
a fa a a a
φ +) φ -P β
a fa a fa m
CN φ a o 0 0 0 0
CN β β β. β
fa •β •Η •rH •β
u rH rH rH rH
CN 0 0 0 0
fa Μη Μη MH MH
o β β β β
x— 0 Ο 0 0
z ε ε •ε - ε
CN 00 β1 o o
rH sp rH Γχ LO
cn ιη LO SP
*» % •w *»
Ln -Lf m m <31
o Ο ο o 0
lf) cn cn co lf)
00 sp 00 LO cn
*χ •x
LO LD VD Γχ lf)
O Ο ο O 0
in •Ν’ m LO CN
σι CN LO rH Sp
•χ
co ιη Γ- Γχ sp
O rH CN cn -a*
Lf) ιη lf) lf) lf)
rH rH rH rH rH
Příklad 155
Směs 31,2 g N-(2-hydroxyethyl)ethylendiaminu, 23,4 g močoviny a 3 ml vody se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 3 hodin a potom na teplotu 210.°C po dobu 8 hodin, načež se přímo z reakčni směsi oddestiluje 30 g l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu' ve formě oleje [teplota varu 150 až 160 °C/27 Pa], který po ztuhnutí skýtá pevný produkt o teplotě tání 50 až 51 °C.
Směs 2,28 g l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu, 4,5 g anhydridu benzoové kyseliny, 2,4 g triethylaminu, 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu a 20 ml 1,2-dimethoxyethanu se. míchá při teplotě místnosti po dobu 8 hodin. Potom se ke směsi přidá 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje 100 ml dichlormethanu. Extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného a po vysušení se zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá l-(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinon o teplotě tání 130 až 132 ’C, který se překrystaluje z ethylacetátu.
Směs 2,3 g l-(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinonu a 2 g methyl-4-toluensulfonátu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 48 hodin. Reakčni směs se potom ochladí na teplotu místnosti, přidá.se k ní 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se šestkrát extrahuje vždy 20 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, poté se vysuší a zfiltruje. Rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získají 2 g olejovitého zbtku, který se čistí chromatografováním na sloupci 80 g silikagelu (100 - 200 mesh) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučniho činidla. Získá se l-(2-benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinon ve formě oleje.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 133 se nechá reagovat 8,8 g l-(2-benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidonu ve 30 ml benzenu a 5,2 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 20 ml benzenu v přítomnosti 3,3 ml oxychloridu fosforečného po dobu 35 hodin při teplotě 80 až 85 °C za vzniku olejovitého produktu. Získaný olej se rozpustí v 10 ml methanolu a vzniklý roztok se nechá reagovat s 1,8 g kyseliny fumarové. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se promyje etherem a potom se rozpustí ve vodě. Vodný roztok se zalkalizuje vodným roztokem uhličitanu sodného na pH 9 až 10 a. extrahuje se etherem. Získá, se olejovitá látka, která se čistí chromatografováním na· sloupci oxidu hlinitého za po- . užití dichlormethanu jako elučniho činidla. Získá se 0,8 g čisté báze, která se rozpustí v 10 ml methanolu a vzniklý roztok se nechá reagovat s 0,23 g fumarové kyseliny. Získá se
4-/2-[1-(2-benzoyloxyethyl)-3-methyl-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin-monofumarát o teplotě tání 132 až 133 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 156
Reakcí 10,4 g (10,7 ml) tetramethylmočoviny v 80 ml absolutního benzenu s 10,2 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 100 ml absolutního benzenu v přítomnosti 8,3 ml oxychloridu fosforečného, prováděné po dobu 30 hodin při teplotě 65 až 70 °C se získá olej, který se čistí chromatografií na sloupci 100 g neutrálního oxidu hlinitého za použití hexanu jako elučního činidla, přičemž se izoluje olejovitý produkt. Roztok 2,5 g této báze v 10 ml methanolu se pak nechá reagovat s 1,3 ml 57% kyseliny jodovodíkové za vzniku 2—(2-morfolinofenyl)-1,1,3,3-tetramethylguanidin-hydrojodidu ve formě světle žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 215 až 216 °C, která se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 2:3.
Příklad 157
Reakcí 6,57 g 3-ethyl-l,1,3-trimethylmočoviny v 70 ml benzenu s 6 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu v přítomnosti 4,71 ml oxychloridu fosforečného po dobu 45 hodin při teplotě 65 až 70 °C se získá l-ethyl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin (teplota varu 140 °C/26,7 Pa).
Příklad 158
Reakcí 7,17 g 3-allyl-l,1,3-trimethylmočoviny v 50 ml benzenu s 6 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu v přítomnosti 4,71 ml oxychloridu fosforečného po dobu 45 hodin při teplotě 70 C se získá Í-allýl-2-(2-morfolinofenyl)-1,3,3-trimethylguanidin o teplotě varu 148 až 150 °C/26,7 Pa.
Příklad 159
Reakcí 7 g 3-n-buty1-1,1,3-trimethylmočoviny v 60 ml benzenu s 7,2 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu v přítomnosti 4 ml oxychloridu fosforečného po dobu 18 hodin při teplotě 80 až 85 °C ,se získá l-n-butyl-2-( 2-morf olinof enyl)-1,3 ,.3-trimethyl- . guanidin o teplotě varu 162 až 163 °Č/93 Pa.
Příklad 160
Reakcí 7,5 g 3-pentyl-l,1,3-trimethylmočoviny v 80 ml benzenu s 6,46 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 30 ml benzenu v přítomnosti 4, 06·,ml oxychloridu fosforečného po dobu 45 hodin při teplotě 70 °C se získá l-pentyl-2-(2-morfolinofenyl)-l,3,3-trimethylguanidin o teplotě varu 98 °C/200 Pa.
Příklad 161
Reakcí 13 g l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu ve 125 ml absolutního dimethylformamidu s 12 g hydridu sodného (50% suspenze v parafinovém oleji) při teplotě 10 °C po dobu 3 hodin a následujícím působením 35,5 g methyljodidu po dobu 1 hodiny se získá směs, která se pak míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Získá se l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinon o teplotě varu 110 až 114 eC/53,3 Pa.
11,4 g l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinonu v 60 ml benzenu se nechá reagovat s 8,9 g 4-(2-aminofenyl)morfo61 linu v 80 ml benzenu v přítomnosti 7,2 ml oxychloridu fosforečného po dobu 30 hodin při teplotě 80 až 85 °C za vzniku oleje. Část tohoto oleje, tj..l,8 g, se rozpustí v 10 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 0,9 g fumarové kyseliny. Získá se
4-/2-[l-methyl-3-(2-methoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin-monofumarát o teplotě tání 127 až 129 °C, který se překrystaluje z propan-2-olu.
Příklad 162
Reakcí 13 g l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinonu s 9,2 g acetanhydridu v 60 ml dichlormethanu v přítomnosti 9 g triethylaminu a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu po dobu 18 hodin při teplotě místnosti se získá l-methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinon ve formě oleje.
Reakcí 13,4 g l-methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinonu v 80 ml benzenu s 10,6 g.4-(2-aminofenyl)morfolinu v 80 ml benzenu v přítomnosti 7 ml oxychloridu fosforečného po dobu 30 hodin při teplotě 80 až 85 °C se získá 4-/2-[l-methyl-3-(2-acetoxyethyl )-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin.
Reakcí 2,7 g 4-/2-[l-methyl-3-(2-acetoxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino ]f enyl/morf olinu v 10 ml dimethylformamidu s 0,4 g hydroxidu sodného v 10 ml vody po dobu 1 hodiny při teplotě 10 °C se získá olej, který se rozpustí v 10 ml methanolu.
K získanému roztoku se pak přidá 0,4 g fumarové kyseliny, přičemž se získá 4-/2-[l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin o teplotě tání 129 až 131 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 163
Reakcí 3,8 g 4-dimethylkarbamoylmorfolinu ve 25 ml benzenu s 3,5 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu v přítomnosti 2,1 ml oxychloridu fosforečného po dobu 40 hodin při teplotě 80 až 85 °C se získá N,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)morfolin-4-karboxamid o teplotě tání 126 až 128 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 164
Reakcí 3,7 g 1-dimethylkarbamoylpiperidinu ve 25 ml benzenu s 3,5 g 4-(2-morfolinofenyl)morfolinu v přítomnosti oxychloridu fosforečného po dobu 35 hodin při teplotě 80 až 85 C se získá N,N-dimethyl-N'-(2-morfolinofenyl)piperidin-l-karboxamid o teplotě tání 88 až 90 eC, který se překrystaluje z petroletheru o teplotě varu 40 až 60 °C.
Příklad 165
Reakcí 1,5 g 4-[2-(l,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiomorfolinu, který byl připraven postupem popsaným v příkladu 144, ve 20 ml methanolu s 1,4 g metajodistanu sodného ve ml vody po dobu 4 hodin při teplotě 10 ‘C se získá 4-[2-(1,3-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]thiamorfolin-l-oxid• -monohydrát o teplotě tání 103 až 105 °C, který se překrystaluje ze směsi 1,2-dimethoxyethanu a hexanu v poměru 1:1.
Příklad 166
Roztok 2,3 g 2-morfolinofenylisothiokyanátu se nechá reagovat s 20 ml nasyceného roztoku čpavku v ethanolu a reakční směs se? míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Získaná pevná látka se odfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethanolem a vysuší se. Získá se l-[2-(4-morfolino)fenyl]thiomočovina o teplotě tání 194 až 195 °C.
Roztok 7,2 g l-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny ve 30 ml absolutního methanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem s 4,2 g methyljodidu po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a k odparku se přidá 15 ml absolutního etheru a poškrabáváním se získá hydrojodid 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 151 až 152 ’C.
' . ' Směs 5 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny a 2,4 g ethylendiaminu v 50 ml absolutního ethanolu se zahřívá 6 hodin k varu pod zpětným chladičem, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, získaný olej se rozpustí v dichlormethanu (50 ml), roztok se ochladí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a organická vrstva se postupně promyje vodou, roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Po odfiltrování se rozpouštědlo odstraní, přičemž se získají 4 g pevné látky, která po překrystalováni z ethylacetátu skýtá 4-[2-(2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin o teplotě tání 185- až 186 °C.· . ..
Příklad 167
Směs 3 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny (který byl připraven postupem popsaným v příkladu 166), 2 ml N-methylethylendiaminu a 35 ml absolutního ethanolu se zahřívá k.varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Získaná pevná látka se překrystaluje z ethylacetátu, přičemž se získá 4-[2-(l-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin o teplotě tání 156 ’C.
Příklady 168 až 202
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 167 se zahříváním směsi G (gramů) sloučeniny odpovídající obecnému vzorci XIII, va kterém R^4 a R-j_g znamenají atomy vodíku, H (gramů) N-substituovaného ethylendiaminu vzorce H2N(CH2)2NHR6 v I (ml) absolutního ethanolu J hodin k varu pod zpětným chladičem, získají sloučeniny uvedené v tabulce VII.
Poznámky k tabulce VII:
Poznámky (32), (38),. (39) a (41) mají stejné významy jako v předcházejících tabulkách.
(44) (45) (46) (47) (48) (49) (50) (51) (52) (53) (54) (55) (56) (57) (58)
Produkt se překrystaluje z ethylacetátu.
Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje z methanolu.
Příprava sloučeniny vzorce XIV je popsána v další části jako postup A.
Produkt se izoluje jako fumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a propan-2-olu v poměru 1:2.
Produkt se překrystaluje ze směsi 1,2-dimethoxyethanu a petroletheru (t.v. 40 až 60 ’C) v poměru 1:4.
Příprava sloučeniny vzorce XIV je popsána dále jako postup B. Příprava sloučeniny vzorce XIV je popsána dále jako postup C.
Příprava sloučeniny vzorce XIV je popsána v další části jako postup D.
Produkt še překrystaluje ze směsi poměru 1:2.
Příprava sloučeniny vzorce XIV je postup E.
Příprava sloučeniny vzorce XIV se jako postup F.
Příprava sloučeniny vzorce XIV se ethylacetátu a- hexanu v popsána v další části jako popisuje v další části popisuje v další části jako postup G.
Produkt se čistí chromatografií na sloupci oxidu hlinitého. za použití následujících elučních činidel:
v pořadí: hexan, směs dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 a poté dichlormethan.
Příprava sloučeniny vzorce XIV se popisuje v další části jako postup H.
Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
'Γ0
O
Ol
CM
CQ v-.
CM cq
CM n
CM cq
<d u σ CM CM
-PO O cq CM σ
o— rd i—1 rd co
Η M l 1 1
CU G Γ- rH rd co
Φ 'Φ o cq CM co
•P -P rd i-H rd
c03
VII
CS 277609 B6
>1 04 g E 3 N 40 E
0 04 04 Ol E tn
3 Ol Ol Ol E E
1 * —
__. 00 00 04 σ
3 U Ol E OJ Ol σ
-PO p3 Ο- r3 r-l r-l
0 — 1 Ι 1 1 1
t—1 '‘H to 04 to (3 co
3 3 Ol Γ— Ol Ol σ
φ E r-l r-t r-1 r-1
•P -P r- rv- X X X X Φ 2 ι Ol
—->
CN CN CN r**
Γ0 CO co
- —
σ 00 tn
tn co Γ O ι—| E
r- r-ř σι r*H Lf) r3
1 1 1 1 rH 1
E σ 40 40 E
Ο- 00 σ O E
r-l »—1 (3
Χ X X x X X
• 40 Ε m
ι •3 i—I •Ρ
Φ r3 >1 r—t r3 3
X
O
Ol
X
O
Ol
X
O
Ol
X
U
Ol
X
O
Φ
O
Ol
X
O
Ol >1 X Φ 3 0 r—I >1
O
X
E
Ol
X
O
X
E
Ol
X
O
Ol
X u
Ol
Φ
Ol
X
U
Ol
X
U
X o
Ol
X o
X o
X o
Ol
X u
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3
Ol 3 •H Ή •r-l. •H Ή •H •H •3 •r-l •r-|
E r3 r—l r-| i—| rH r-l r—l r—l r3 r-l r-l
r-l 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
E M-l 43 13 <3 . 13 13 13 (3 43 t3 13
2 3 ' . '3 3 3 ' 3. 3 3 3 - . 3 3 3
0 '0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
g g g g g g g g g g g
X Ol E co m O σ E Ol co E E
r-4 r-1 Ol tn Ol r-l Ol OJ
tn O ε σ
O tn m ε
O tn σ e tn oo *«l K οι rr-l oi oo
Ol tn r- co oi
Ol Cl to οι e to σ oo κ,
Ol tn oco
Ol oo
Ol σ
Γοο
Ol co
Ol
Γtn
Oθ' tn
E 3 ι—I · M >O >3 0»
>1 *—s. *—*· >—*
r* σ o r—l o to ω r-4 Ν'
€ 2. sr in m in Ν’ tn LO tn
Nd **-* n.> «»** —
G _, ·_ ___ —. _, ____4 __,
N 00 σ co CN CN CN CN CN 00 CN
0 Ν' cn cn cn cn G m cn cn cn
****
_
(tí u cn r-4 r-t r- co 00 (—1 cn r-
-PO ' Ν' N* r-4 r-4 ι-1 O CN CN to
O-' r-t rd i—i r—4 r-4 r-í r-í r—í r-t
Η M 1 1 1 1 1 1 1 r-í
a G r-í o O tn r* to o CN to co
Φ Nd Ν' Ν' r-4 rd r-4 o CN CN to
+1 -P r-í r-í c—4 r-l r-4 r-i r-í rd rd
Φ 0)
s | 2 |
r- EC ffi 2. K 2 CO Ν' EC tc
Pí 35'
[*· (C ί
CN
II
CN cd i—I (X
EC 2 2
Φ O O O
2 CN CN CN
—- EC 2 2
O o U
CN CN CN CN
2' Φ tc Φ Φ G Φ Φ 2 2
U 2 U 2 2 ffl 2 2 U U
r—4 |—1
CN CN 0 0 >1 1—1
.—. —. G G G G >1
Φ Φ •H •G •r-l •G 1 G
2 2 rH i—1 Ό r-4 »H
0 O O 0 •G 0 0 0 •G , Ό
G CN CN tH r—l m G G ι—I rd -G
G tc tc g 0 G •H •G 0 En H
r—l U u 0 G 0 r—| r-l G 2 0
0 CN CN g G g 0 O G -P G
tp 2 EU cd En id m 4-í >1 Φ G
G O • U •r| h •rl G G g En
0 — 2 1 ' 2 0 O 1 1 ÍX
e 2 2 -1-1 i—1 -P g g r-f CN 1
CO 00 O 00 O 00 tn CN Ν' CN
rH Ν' r-4 r- r-4 CN m
ID ID O
Ν’ n< cn
O O tn σι r- n* tn · o m ι-1 σ n·
Ν' K N< *» CN Ν' cn *. tn N· *» σ N· r-l K
cn CN CN N· cn cn N· m to m
00 CN σ N* σ oo co CN Γ
*» K X *»
cn Ν’ m tn cn r> σ Γ cn
T3 cd ι—I
-X · M >O >G
Pd cn oo n* m to oo oo oo
ΓΟΟ oo oo σ
co
CN σ
r-í σ
r-í
CS 277609 B6
ín r·''
>1 tn i£L
tn
ε tn CM CM
'G 00, G
G *—*· X,
N CM co rH LO
0 00 00 P tn
Λ *— A—/ V—
LO
gu rH LO
-PO rH oo r-~ oo
θ'— 1 LO 1 l
rH Vi P rH tn LO
ft G rH c~ 00
G'G rp
•P.--P
Φ Φ
2 2
Γ 1 2 2 1
2 P 00
O tn m tn
00 OM <0
Lf) OO lf)
*
rH r- O co co
O O P P rH cn
rH 1 rH I rH I rH I rH 1 rH I
1 σ 1 Lf) 1 σ 1 r~- I CN 1 CN
σ o 00 P r-H co
i-H rH rH rH r-H
2 2 2 2 2
LC íklad
2 2 2 Φ 2 2 -P W 2”
O O O O O
CM CM 00 •—' '—·
2 2 r-x 2 2
O U . CM U U
CM CM 2 CM CM
2 2 O 2 2
U O >—· U O
cm
O
G
P
0 0 0 rH 0
0 G G G 0 G 0 0 0
G •P •r| •H m •rl G G G
•iH Ό Ό P •r| •r| •r|
rH •rl •fH •H 0 •iH rH rH rH
0 P P ε P 0 0 0
IP Φ Φ Φ G Φ tp tp tp
P G . G 04 Ή G· P P P
0 •P P •H . 2 •iH 0 0 0
ε G G 04 -P G ε ε ε
CM ρ p O
CM r-l θ'
P
CM σ
oo
O oo
Γ' CM
m O O O O tn tn O Ό
r- tn r—< σ r- P P LO {*- σ
CM LO tn P CM rH 00 P
X * X x
tn oo tn co OM m tn 00
σ tn tn σ co r- LO σ LO
X x. x x X fc. - X x
tn Γ tn CM 00 tn tn n·
tn σ
LC σι
O rH
O o
CM OM
202 3,8 3,9 45 14 morfolino CH„C(OH)Me
Postup A:
9,6 g 6-methyl-2-morfolinoanilinu ve 25 ml dioxanu a 100 ml vody se nechá reagovat s 5,7 ml thiofosgenu při teplotě 0 ° C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Získá se 6-methyl-2-morfolinofenylisothiokyanát ve formě oleje.
8,8 g 6-méthyl-2-morfolinofenylisothiokyanátu se nechá reagovat se 60 ml 33% roztoku amoniaku v alkoholu při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Získá se 9 g l-(6-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočoviný ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 199 °C, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
Směs 9 g 1-(6-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočoviný a 2,5 ml methyljodidu ve 100 ml absolutního acetonu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(6-methyl-2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny.
Postup B:
Roztok 7,5- g N,'N-bis-( 2-methoxyethyl )benzen-l, 2-diaminu v 10 ml dioxanu se přidá ke směsi 4 ml thiofosgenu a 60 ml vody ochlazené na 0 °C. Potom se teplota směsi nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá 4 hodiny. Potom se ke směsi přidá 50 ml ledové vody a směs se třikrát extrahuje vždy 20 ml ehteru. Etherický extrakt se promyje 50 ml vody a 50 ml roztoku choridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek po odpaření se zahřívá na teplotu 45 ’C za vakuu 13330 Pa, přičemž se ve formě oleje získá 2-[bis(2-methoxyethyl)amino]fenylisothiokyanát.
Nasycený roztok .amoniaku ve.. 40 ml ethanolu se přidá v. průběhu 40 minut ke směsi 7,5 g 2-[bis(2-methoxyethyl)amino]fenylisothiokyanátu a 10 ml ethanolu ochlazenému na 10 °C. Směs se míchá 8 hodin při teplotě 0 ’C a potom se míchá bez chlazení po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní odpařením a zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4 a potom směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučního činidla. Získá se
1.-/2-[bis(2-methoxye.thyl)amino]fenyl/thiomočovina o teplotě tání 118 až 119 ’C.
Směs 1-/2,- [bis (2-methoxyethyl) amino ] fenyl/thiomočoviny (5 g), 1,4 ml methyljodidu a 25 ml acetonu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 40 °C. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, který se trituruje s etherem, přičemž se získá hydrojodid 2-methyl-l-/2-[bis(2-methoxyethyl)amino]fenyl/-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 111 až 112 ’C,
Postup C:
Roztok 14,6 g 2-thiamorfolinoanilinu v 10 ml dioxanu se přidá v průběhu 15 minut ke směsi 8,77 ml thiofosgenu a 120 ml vody, ochlazené na teplotu 0 °C. Směs se míchá a její teplota se nechá vystoupit na teplotu místnosti. Potom se směs míchá ještě 4 hodiny a přidá se k ní 200 ml směsi ledu a vody. Takto získaná směs se dvakrát extrahuje vždy 100 ml etheru a spojené etherické extrakty se promyjí 50 ml vody a potom 100 ml roztoku chloridu sodného. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se zahřívá na teplotu 40 až 45 °C ve vakuu 13.330 Pa po dobu 2 hodin. Získá se
2-thiamorfolinofenylisothiokyanát o teplotě tání 55 až 56 °C.
100 ml 25% vodného roztoku amoniaku se přidá ke směsi 14 g 2-thiamorfolinofenylisothiokyanátu a 40 ml ethanolu při teplotě 10 °C. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 30 °C a potom se ochladí na 10 °C. l-(2-thiamorfolinofenyl)thiomočovina se izoluje filtrací, zbytek na filtru se promyje 100 ml vody a vysuší se. Teplota tání produktu 170 až 171 ‘C.
Směs 12,6 g l-(2-thiamorfolinofenyl)thiomočoviny, 7,1 g methyl jodidu a 60 ml acetonu se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu 90 až 95 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší ve vakuu (666 Pa). Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(2-thiamorf oli.nofenyl)-2-thiopseudomočoviny. o teplotě tání 176 až 177 °C.
Postup D:
Ke směsi 10,6 g 2-(1-pyrrolidinyl)anilinu a 30 ml dichlormethanu se v průběhu 30 minut přidá 10 ml benzoylisothiokyanátu.. Reakční směs se pak míchá 4 hodiny při teplotě 30 ’C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší za vakua (666 Pa) v průběhu 30 minut a potom se trituruje s etherem. 3-benzoyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočovina se odfiltruje, zbytek na filtru se promyje etherem a vysuší se. Teplota tání 172 až 173 °C.
Směs 18,1 g 3-benzoyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočoviny, 5 g hydroxidu sodného a 50 ml vody se zahřívá 4 hodiny na teplotu 90 až 95 ,’C. Ke· směsi se .přidá led a potom 50%. vodný roztok kyseliny chlorovodíkové. Směs se zfiltruje a filtrát se přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na pH 8. l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočovina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Teplota tání 185 až 186 “C.
Směs 12,2 g l-(2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočoviny, 100 ml acetonu a 20 ml methanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 ’C. Přidá se 8,36 g methyljodidu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se vysuší za vakua 666 Pa, přičemž se získá hydrojodid 2-methyl-l-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 139 až 141 °C.
Postup E:
Reakcí 20 g 5-methyl-2-morfolinoanilinu v 80 ml dioxanu a 200 ml vody při teplotě 0 ’C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá 5-methyl-2-morfolinofenylisothiokyanát o teplotě tání 91 až 92 “C.
Reakcí 15 g 5-methyl-2-morfolinofenylisothiokyanátu s roztokem 33% ethanoličkého amoniaku po dobu 48 hodin při teplotě místnosti se získá l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočovina ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 182 ’C.
Směs 14 g l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočoviny, 7,9 g methyljodidu v 50 ml methanolu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 157 až 159 °C.
Postup F:
Směs 9,1 g 2-methyl-l-(2-aminofenyl)pyrrolidinu a 9,2 g benzoylisothiokyanátu (7,7 ml) a 100 ml dichlormethanu se míchá 8 hodin při teplotě místnosti a ponechá se v klidu přes noc. Odstraněním rozpouštědla a triturací zbytku s etherem se získá l-benzoyl-3-[2-methyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočovina o teplotě tání 105 až 106 °C.
Směs 9 g l-benzoyl-3-[2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočoviny, 1 g hydroxidu sodného ve formě peletek a 10 ml vody se zahřívá na teplotu 90 až 95 ’C po dobu 48 hodin. Získá se
1- [2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočovina o teplotě tání 145 až 148 °C, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1 jako elučniho činidla.
Směs 3,4 g l-[2-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]thiomOčoviny a 2,1 g methyljodidu v 60 ml acetonu se zahřívá 3 hodiny na teplotu 90 až 95 °C. Potom se rozpouštědlo odstraní, přičemž se získá hydrojodid 2-methyl-l-[2-methyl-l-pyrrolidinyl)fenyl]-2-. -thiopseudomočoviny ve formě hustého oleje. Výtěžek 3,7 g.
Postup G:
Roztok 17,6 g 2-piperidinoanilinu ve 100 ml dioxanu se přidá •v průběhu 25. minut ke směsi 10,.2 ml-thiofosgenu a 200 ml vody, ochlazené na teplotu 0 “C; Teplota směsi se potom nechá vystoupit na teplotu místnosti a směs se míchá po dobu 4 hodin. Ke směsi se potom přidá 200 g ledu a 200 ml vody a směs se šestkrát extrahuje vždy 50 ml etheru. Spojené extrakty se promyji 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Zbytek po odpaření se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití hexanu jako elučniho činidla. Získá se
2- piperidinofenylisothiokyanát ve formě oleje.
Ke směsi 12 g 2-piperidinofenylisothiokyanátu a 25 ml ethanolu, ochlazené na teplotu 10 ’C, se přidá 60 ml 25% vodného roztoku amoniaku. Směs se míchá 24 hodin při teplotě 30 °C a potom se ochladí na teplotu 10 ’C. l-(2-piperidinofenyl)thiomočovina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší. Teplota tání 143 až 145 °C.
Směs 10,1 g l-(2-piperidinofenyl)thiomočoviny, 5,35 g methyljodidu a 50 ml methanolu se zahřívá 2 hodiny na teplotu 50 až °C. Potom se rozpouštědlo odstraní odpařením a zbytek se vysuší ve vakuu 666 Pa. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(2-piperidinofenyl)-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 160 až 162 °C.
Postup Η:
Reakcí 6,4 g 6-methyl-2-piperidinoanilinu ve 20 ml dioxanu a 65 ml vody s 5,7 g thiofosgenu při teplotě 0 'C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá 6-methyl-2-piperidinofenylisothiokyanát ve formě oleje.
Reakcí 6,8 g 6-methyl-2-piperidinofenylisothiokyanátu s 65 ml 25% vodného roztoku amoniaku ve 20 ml ethanolu po dobu 8 hodin při teplotě místnosti se získá l-(6-methyl-2-piperidino- , fenyl)thiomočovina ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 197 až 198 °C.
Směs 7 g l-(6-methyl-2-piperidinofenyl)thiomočoviny a 4,38 g methyljodidu ve 100 ml absolutního methanolu se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá hydrojodid 2-methyl-l-(6-methyl-2-piperidinofenyl)-2-thiopseudomočoviny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 204 až 205 °C.
Příklad 203
Směs 3,8 g hýdro jodidu' 3-methy 1-1.-( 2-morf olinof enyl)-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 166), 2,2 g 2-methylethylendiaminu a 45 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin za vzniku pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu a pak se získá 4-[2-(4-methyl-2-imidazolidinylidenamino)fenylJmorfolin o teplotě tání 173 až 174 °C.
Příklad 204
Směs 7,6 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 166), 5,3 g 1,2-dimethylethylendiaminu a 90 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 70 hodin za vzniku pevné látky, která se překrystaluje z ethylacetátu. Získá se 4-[2-(4,5-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenylJmorfolin o teplotě tání 142 až 143 °C.
Příklad 205
Ethylenoxid, který se uvolní z 36 g 2-chlorethanolu působením 20 g peletek hydroxidu draselného v 60 ml methanolu, se nechá reagovat s 22,6 g 1,2-dimethylethylendiaminu v 50 ml methanolu při. teplotě -15 eC. Získá se N-(2-hydroxyethyl)-1,2-dimethylethylendiamin ve formě bezbarvé kapaliny o teplotě varu 89 až 91 ffC/133,3 Pa.
Směs 12,5 g 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny a 8 g N-(2-hydroxyethyl)-l,2-dimethylethylendiaminu ve 150 ml absolutního ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu 90 až 95 °C po dobu 6 dnů. Získá se tmavě hnědý olej, který se čistí sloupcovou chromatografii na 250 g neutrálního oxidu hlinitého za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru
1:9. Získá se 4-/2-[4,5-dimethyl-l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenaminojfenyl/morfolin ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 108 až 109 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 206
Směs 3,8 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny (který byl připraven postupem popsaným v příkladu 166), 3,95 g
N'-isopropyl-2-methyl-l,2-propandiaminu a 45 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 28 hodin za vzniku oleje, který se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití dichlormethanu jako elučního činidla. L,5 g získaného oleje se rozpustí v 10 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 0,5 g fumarové kyseliny. Získá se 4-[2-(l-isopropyl-4,4-dimethyl-2-imidazolidinylidenamino)fenyl]morfolin-monofumarát o teplotě tání 206 až 208 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:3.
Příklad 207
Směs 3,8 g hydrojodidu 2-methyi-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny (který byl připraven postupem popsaným v příkladu 166), 2,6 g 3-methylaminopropylaminu a 40 ml absolutního ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Získá se pevná látka, která se překrystaluje z etheru. Takto se získá
4-[2-(l-methylperhydropyrimidin-2-ylidenamino)fenyl]morfolin o teplotě tání 138 až 139 °C.
Příklad 208
Směs 7,6 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny a 5,3 g 1,4-diaminobutanu ve 150 ml ethanolu se zahřívá 60 hodin k varu pod zpětným chladičem. Získá se bílá pevná látka.o teplotě tání 135 °C, která se překrystaluje z ethylacetátu. 2,7 g pevné látky se rozpustí ve 20 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá fumarová kyselina. Získá se 2-(2-morfolinofenylimino)-l,3-diazocykloheptan-fumarát o teplotě tání 220 až 222 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 209
Směs lg hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny, 1 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a 2 ml ethanolu se udržuje po dobu 48 dnů na teplotě místnosti. Směs se potom ochladí na ledové lázni. Získaná pevná látka se odfiltruje, potom se přidá 5 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného a výsledná směs se dvakrát extrahuje vždy 50 ml dichlormethanu. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Získá se l,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyDguanidin o teplotě tání 143 až 144 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 210
Roztok 5,3 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu ve 25 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 3,2 g methylisothiokyanátu a směs se potom míchá 36 hodin při teplotě místnosti. Získá se l-(2-morfolinofenyl)-3-methylthiomočovina o teplotě tání 115 až 116 °C, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4:1.
Směs 5 g l-(2-morfolinofenyl)-3-methylthiomočoviny a 2,8 g methyljodidu ve 30 ml acetonu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 163 až 164 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:3.
Směs 3,9 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny a 40 ml 33% roztoku methylaminu v absolutním ethanolu se zahřívá po dobu 48 hodin na teplotu 50 až 55 °C. Získá se 1,3-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin, který se překrystaluje z hexanu. Teplota tání 137 až 138 °C.
Příklad 211
Směs 3,9 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenylj-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného způsobem popsaným v příkladu 210) a 25 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu se udržuje na teplotě místnosti po dobu 25 dnů. Odstraněním rozpouštědla' získaný zbytek se· čistí chromatografováním na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:49 jako elučniho činidla. Získaná pevná látka se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá kyselina fumarová. Získá se 1,3,3-trimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monofumarát o teplotě tání 192 až 194 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 212
Reakcí 3,3 g 2-morfolinofenylisothiokyanátu s ethylaminem, uvolněným z 12r18 g ethylenamin-hydrochloridu, a s methoxidem sodným, získaným z 3,5 g sodíku a 100 ml methanolu, se získá l-ethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 118 až 120 °C, která se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
Směs 3,2 g l-ethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny a 2 g methyljodidu ve 25 ml acetonu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá hydrojodid '2-methyl-3-ethyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 170 až 172 °C, která se překrystaluje z acetonu.
CS·'' 277609 B6
Směs 6 g hydrojodidu 2-methyl-3-ethyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny a 250 ml 33% roztoku methylaminu v absolut ním ethanolu se zahřívá nejdříve 24 hodin na teplotu 45 °C a potom se ponechá 14 dnů při teplotě místnosti. Získá se l-ethyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 118 až 119 °C, která se překrystaluje z hexanu.
Příklad 213 g sodíku se přidá do 300 ml ethanolu a získaný roztok ethoxidu sodného se nechá reagovat s ethylamin-hydrochloridem za vzniku roztoku ethylaminu, který se míchá 30 dnů při teplotě místnosti se 6 g hydrojodidu 2-methyl-3-ethyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 212). Získá se 1,3-diethyl-2-(2-morfolinofenyDguanidin o teplotě tání 101 až 102 ’C, který se překrystaluje z hexanu.
..Příklad 214
Reakcí 3 g 4-/2-[l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino ] f enyl/morf olinu (připraveného postupem popsaným v příkladu 175) ve 20 ml dichlormethanu s 0,86 g acetanhydridu se získá 4-/2-[1-(2-acetyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]fenyl/morfolin o teplotě tání 89 až 91 ’C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 215
Reakcí 2,9.g 4-/2-[l-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino ]fenyl/morfolinu (připraveného způsobem popsaným v příkladu 175) v 60 ml dichlormethanu s 2,4 g anhydridu benzoové kyseliny v přítomnosti 2 ml absolutního triethylaminu a 50 mg 4-dimethylaminopyridinu se získá olej, který se čistí chromatografováním na sloupci oxidu hlinitého za použití dichlormethanu jako elučního činidla. Získá se 4-/2-[l-(2-benzoyloxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino ]f enyl/morf olin o teplotě tání 92 až 94 °C, který se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1.
Příklad 216
Roztok 5,8 g 4-(2-aminofenyl)morfolinu v 60 ml dichlormethanu se nechá reagovat s 5 g n-butylisothiokyanátu a směs se potom míchá 4 dny při teplotě místnosti. Získá se 1-(n-butyl)-3-(2-morfol inof enyl) thiomočoviny ve formě světle žluté pevné látky .„o teplotě tání 105 ’C.
Směs 5,8 g l-(n-butyl)-3-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny a 3,1 g methyljodidu ve 25 ml acetonu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získá se hydrojodid 2-methyl-3-(n-butyl)-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 154 až 156 ’C.
Směs 4,0 g hydrojodidu 2-methyl-3-(n-butyl)-1-(2-morfolinof enyl ) -2-thiopseudomočoviny a 200 ml 33% roztoku methylaminu v absolutním ethanolu se zahřívá nejdříve po dobu 24 hodin na teplotu 45 °C a potom se nechá při teplotě místnosti po dobu 21 dnů. Získá se l-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin ve formě oleje. K roztoku této látky ve 25 ml methanolu se přidá 0,7 g fumarové kyseliny, přičemž se získá bezbarvá pevná látka, která se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1. Získá se 1-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin-mono.fumarát o teplotě tání 170 až 172 ’Č.
Příklad 217
Směs 7,5 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-piperidino)fenyl]-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v postupu G), 2 ml 2-methoxyethylaminu a 40 ml ethanolu se míchá 20 dnů při teplotě místnosti. Odstraněním rozpouštědla se získá zbytek, který se rozpustí v methanolu a k získanému roztoku se přidá fumarová kyselina. Získá se
1-(2-methoxyethyl)-2-(2-piperidinofenyl)guanidin-hemifumarát o teplotě tání 218 až 220 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 218
Směs 1,.7 g hydrojodidu 2-methyl-l-( 2-morf olinof enyl)-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 166), 1,8 g 2-methylthioethylaminu a 25 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 22 hodin. Získá se l-(2-methylthioethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 115 až 116 · ° G,:. který se překrystaluje. z hexanu. .
Příklad 219
Směs 7,6 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny, 2 ml 2-methoxyethylaminu a 45 ml ethanolu se míchá 14 dnů při teplotě místnosti po dobu 14 dnů. Získá se 1—(2-methoxyethyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 125 až 128 ’C, který se překrystaluje z 1,2-dimethoxyethanu a převede se na fumarát. Tato sůl taje při 136 až 138 °C a překrystaluje se ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 220
Směs 7,8 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 210), 1,3 g n-propylaminu a 50 ml ethanolu se míchá při teplotě místnosti po dobu 45 dnů. Získá se olej, který se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:99 jako elučního činidla. Získaný olej se rozpustí v methanolu a k methanolickému roztoku se přidá kyselina fumarová. Získá se 1-(n-propyl)-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin-monofumarát o teplotě tání 187 až 188 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 221
Směs 3,9 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 210), 0,82 g 2-methoxyethylaminu a 25 ml ethanolu se ponechá při teplotě místnosti po dobu tří měsíců. Získá se olej, který se rozpustí v methanolu a k methanolickému roztoku se přidá kyselina fumarová. Získá se l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-(2-methoxyethyl)guanidin-monofumarát o teplotě tání 158 až 160 ’C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 222
Směs 7,86 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 210), 2,9 g cyklopentylaminu, 6,36 g bezvodého uhličitanu sodného a 100 ml ethanolu se zahřívá v autoklávu z nerezavějící oceli na olejové lázni o teplotě 110 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje a rozpouštědlo se částečně odpaří. Zbytek se vylije na led a výsledná směs se extrahuje dichlormethanem. Dichlormethanový extrakt se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odstraní. Ke zbytku se přidá kyselina fumarová. Získá se l-cyklopentyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin-monofumarát o teplotě tání 220 ’C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 223
Směs 3,9 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 210), 1 ml pyrrolidinu a 40 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 týdnů za vzniku oleje, , který se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1 a· potom směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:9 jako elučního činidla. Získá se
N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)pyrrolidin-l-karboxamid, který se převede na svůj monofumarát o teplotě tání 168 až 171 ’C, který se překrystaluje z propan-2-olu.
Příklad 224
Směs 10 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-ethyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 212), 2,7 g n-butylaminu a 75 ml terč.butanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 172 hodin. Získá se l-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-ethylguanidin, který se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 159 až 160 “C a ten se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 225
Reakcí 2,8 g 5-chlor-2-morfolinoanilinu s 1,5 g n-butylisothiokyanátu ve 20 ml ethanolu při teplotě místnosti po dobu 60 dnů se získá l-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 15.0 až 152 ’C.
Směs 2,6 g 1-(n-butyl)-3-(5-chlor-2-morfolinofenyl)thiomočoviny, 1,4 g methyljodidu a 20 ml acetonu se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(5-chlor-2-morfolinofenyl)-3-(n-butyl)-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 130 až 132 °C.
Směs 3,4 g hydrojodidu 2-methyl-l-(5-chlor-2-morfolinofenyl)-3-(n-butyl)-2-thiopseudomočoviny a 10 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu se ponechá při teplotě místnosti v zatavené trubici po dobu 8 měsíců a získaný 1,3-dimethyl-2-(5-chlor-2-morfolinofenyDguanidin o teplotě tání 145 až 146 °C se překrystaluje z hexanu. Při této reakci se butylaminoskupina a methylthioskupina ve výchozí látce nahradí methylaminoskupinou.
Příklad ;226 '
Reakcí 10 g 1-(2-aminofenyl)pyrrolidinu s 6,3 g methylisothiokyanátu ve 45 ml dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 4 dnů se získá l-methyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočovina o teplotě tání 125 až 126 °C.
Směs 18,5 g l-methyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)fenyl]thiomočoviny a 12,3 g methyljodidu a 100 ml acetonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-[2-(.1-pyrrolidinyl)fenyl·] -3-methyl-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 161 až 162 ’C.
Směs 14,7 g hydrojodidu 2-methyl-l-[2-(l-pyrrolidinyl)fenyl]-3-methyl-2-thiopseudomočoviny, 4,45 g allylaminu a 65 ml ethanolu se ponechá při teplotě místnosti po dobu 50 dnů a potom se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Získá se olej, ke kterému se přidá kyselina fumarová. Vzniklý 1-allyl-2-[2-(1-pyrro1idiny1)fenyl]-3-methylguanidin-monofumarát o tep-, lotě tání 162 až 163 ’C se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 227
Roztok 5,7 g 4-(2-amino-4-methylfenyl)morfolinu ve 30 ml dichlormethanu se smísí s přídavkem 2,8 g methylisothiokyanátu a reakčni směs se udržuje při teplotě místnosti po dobu 6 dnů. Získá se l-methyl-3-(5-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočovina ve formě bezbarvé pevné látky o teplotě tání 107 °C.
Směs 6,4 g l-methyl-3-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-thiomočoviny a 3,8 g methyljodidu v 60 ml acetonu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získá se hydrojodid 2-methyl-l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 160 až 161 °C.
Směs 6 g hydrojodidu 2-methyl-l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)—3-methyl-2-thiopseudomočoviny a 250 ml 3 3% roztoku methylaminu v absolutním ethanolu se udržuje při teplotě místnosti po dobu 21 dnů. Získá se
I,3-dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin ve formě oleje. Tento olej se rozpustí v 60 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá 1,7 g fumarové kyseliny. Získá se l,3-dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin-fumarát (výtěžek 1,2 g) -ve formě bezbarvé pevné látky, která se překrystaluje ze směsi methano-. lu a etheru v poměru 1:1. Teplota tání 201 až 202 °C.
Příklad 228
Směs 8,4 g hydrojodidu 2-methyl-l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 227), 6,8 ml N-(2-hydroxyethyl)ethylendiaminu a 80 ml ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 hodin. Získá se olej, který se nechá reagovat s kyselinou fumarovou v methanolu. Takto se získá 4-/2-(l-(2-hydroxyethyl);-2-imidazólidinylidenamino].-4-methylf enyl/morf olin-seskvifumarát o teplotě tání 135 až 136 °C.
Příklad 229
Směs 4 g 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připravené z hydrojodidu způsobem popsaným v příkladu 210), 1,7 g hydroxidu draselného, 2,1 g n-pentylaminu,
5,8 g trihydrátu octanu olovičitého a 20 ml ethanolu se zahřívá na teplotu.. 90 až 95 ’C po. dobu 40 minut. Získá se olej, který se extrahuje hexanem. Získaný l-methyl-2-(2-morfolinofenyl)-3-(n-pentyl)guanidin se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 148 až 149 ’C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 3:5.
Příklad 230
Směs 12,2 g hydrojodidu 2-methyl-l-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny (připraveného postupem popsaným v příkladu 227), 2,4 g n-butylaminu a 80 ml ethanolu se ponechá při teplotě místnosti po dobu 4 měsíců. Potom se přidá 9 g trihydrátu octanu olovičitého a směs se zahřívá 1 hodinu k varu pod zpětným chladičem. Získá se l-(n-butyl)-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, který se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 150 °C. Tato látka se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 231
Reakcí 8,75 g 6-methyl-2-morfolinoanilinu s 4,7 g methylisothiokyanátu v 50 ml dichlormethanu po dobu 4 dnů při teplotě místnosti se získá N-methyl-N'-(6-methyl-2-morfolinofenyl)thio79 močovina o teplotě tání 182 až 183 °C.
Směs 11,5 g N-methyl-N'-(6-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočoviny, 6,75 g methyljodidu a 100 ml acetonu se zahřívá po dobu
2,5 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Získá se hydrojodid 2-methyl-1-(6-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny o teplotě tání 187 až 188 °C.
Směs 17,8 g hydrojodidu 2-methyl-l-(6-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methyl-2-thiopseudomočoviny, 6,4 g n-butylaminu a 60 ml ethanolu se ponechá při teplotě místnosti po dobu 60 dnů. Potom se ke směsi, přidá 2,2 g hydroxidu draselného a 7,6 g trihydrátu octanu olovičitého a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem za vzniku 1-(n-butyl)-2-(6-methyl-2-morfolinofenyl)-3-methylguanidinu, který se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 203 až 204 C. Ten se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 232
Reakcí 4 g N-(2-morfolinofenyl)isothiokyanátu v 10 ml ethanolu s 15 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu při teplotě 15 °C po dobu 4 hodin se získá 1,l-dimethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 150 až 152 °C.
Směs 7,5 g 1,l-dimethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny,
1,7 ml methyljodidu a acetonu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Získá se 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3,3-dimethyl-2-thiopseudomočovina o teplotě tání 162 až 163 °C.
Směs· 2 g hydrojodidu·2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-3,3— -dimethyl-2-thiopseudomočoviny a 10 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu a 10 ml pyridinu se zahřívá po dobu 19 hodin na teplotu 90 až 95 °C v zatavené tlakové nádobě z nerezavějící oceli. Potom se pyridin odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se suspenduje ve vodě. 1,l-dimethyl-2-(morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 142 až 143 °C se odfiltruje, promyje vodou, vysuší a překrystaluje z hexanu.
Příklad 233
Směs 3,8 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny, 5 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a 25 ml pyridinu se zahřívá 6 hodin na teplotu 80 °C. Pyridin se odstraní odpařením za sníženého tlaku a zbytek se smísí se směsí ledu a vody. Získá ce 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 142 až 144 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 234
Směs 3,8 g hydrojodidu 2-methyl-l-(2-morfolinofenyl)-2-thiopseudomočoviny, 5 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a 25 ml triethyláminu se zahřívá 8 hodin na teplotu 80 ’C. TrietCS 277609 B6 hylamin se odstraní odpařením za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs ledu a vody. Získá se l,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 141 až 143 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklady 235 až 241
Zahříváním směsi A gramů thiomočoviny vzorce XVI, ve kterém
R14 znamená methylovou skupinu a R15 znamená atom vodíku, B gramů hydroxidu draselného, C gramů aminu vzorce H2NRg, D gramů trihydrátu octanu olovičitého á E ml ethanolu po dobu F hodin na teplotu 90 až 95 °C, za vzniku oleje který se rozpustí v methanolu a reakcí methanolického roztoku s kyselinou fumarovou se připraví monofumarát sloučenin vzorce I, které jsou shrnuty v následující tabulce VIII. Teplota tání monofumarátu je uvedena ve sloupci, který je označen jako teplota tání. Rozpouštědlo, ze kterého se překrystaluje tato sůl, je uvedeno v následujících poznámkách. Poznámky k tabulce VIII:
(59) Sůl se překrystaluje z methanolu.
(60) Thiomočovina, která se používá jako výchozí látka, se připravuje reakcí 6 g 4-(2-amino-4-fluorfenyl)morfolinu s
2,6 g methylisothiokyanátu v 50 ml dichlormethanu při teplotě místnosti po dobu 25 dnů. Získá se l-methyl-3-(5-fluor-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 145 až 148 °C.
(61) Volná báze se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití dichlormethanu jako elučního činidla.
(62) Thiomočovina, která se používá jako výchozí látka, se připravuje reakcí 9,5 g 4-(2-amino-4-methylthiofenyl)morfolinu s 3,1 g methylisothiokyanátu ve 100 ml dichlormethanu po dobu 30 dnů při teplotě místnosti. Získá se 1-methyl-3-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 132 až 133 ’C.
(63) Sůl se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru . 1:2.
(64) Sůl se překrystaluje z propan-2-olu.
VIII >1 ε
'«j
G
Ν
U
-ΡΟ
Ο rH V4 a g
Q) '3 +J 44
Γ-
Ό <0 ι-4 · >0 Μ cn —χ ό
Ο ~
JO, CN
Ό σι «-) Ν' ιη ό co η
ιη η m σι co co m
Ό Ό
3 CN CO 3 Ν' Ο η
ι—) CN m Γ—) 00 σι co
44 ι-4 (Η 44 γ4 r4
Ν 1 1 Ν 1 I 1
cn 0 ο Γ Ο 0 CN σι ΟΝ
ι—1 Μ CN ιη η- S-) 00 C0 CO
CN γ—1 ι-4 πΗ ι-4 Γ“1 ρ4
ω
S χ ω ι ι
Ν' Ν'
XXX
3 3 3 3 3 Γ“ί >1 3
X X X X X 1—1 X
1 1 1 1 I ι-Η I
G G ·γ4 ω 44 (3 G
0 0 0 0 0 0 0
G C G G G C m
•Η Ή •Η •Η •Η •Η w
ι—1 γΗ γΉ ι-4 γ—Ί rd 0
0 0 0 0 0 0 ε
m U4 <4-4 Ψ4 Μ4 44
S4 W W W Μ W . •H
0 0 0 0 0 0 X
ε ε ε. ε ε ε 44
ιη ιη ιη in
*» *»
ΟΝ Γ—| CN <Ν Γ0 CN
Ο Ο Ο ο . ο ο O
Ν* CO ιη ΟΝ ιη m m
Ν' co· CO r- co CO m
Κ % *» *»
Γ' r- Γ- <Ό Ι-' Γ- m
cn
ΟΝ CN σι σι cn i-4
% % *· %
CN ΟΝ ΟΝ ι-Η CN CN CN
Ν' N·
CN CN ΟΝ πΗ CN CN CO
S. * *» ν *.·
<Ν ΟΝ ΟΝ ι™Ή CN CN i-H
Ν' σ m σ
*·
tn in in CN m in cn
m CO Γ' oo σ O r4
cn cn cn cn cn N· N·
CN CN CN CN CN CN CN
Příklad 242
Reakcí 12 g 2-morfolino-5-trifluormethylanilinu s 8,6 g thiofosgenu ve 30 ml dioxanu a 100 ml vody při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Získá se 2-morfolino-5-trifluormethylfenylisothiokyanát ve formě žlutého oleje.Reakcí 12 g 2-morfolino-5-trifluormethylfenylisothiokyanátu ve 20 ml ethanolu s 50 ml 33% roztoku amoniaku v ethanolu při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá l-(2-morfolino-5-trifluormethylfenyl)thiomočovina o teplotě tání 196 až 197 C.
Směs 6,1 g l-(2-morfolino-5-trifluromethylfenyl)thiomočoviny, 2,2 g hydroxidu draselného a 5,6 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu, 7,5 g trihydrátu octanu olovičitého a 40 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 2 hodin. Získá se l,l-dimethyl-2-(2-morfolino-5-trifluormethylfenyl)guanidin o teplotě tání 132 až 135 °C, který se překrystaluje z ethylacetátu a převede se na fumarát o teplotě tání 228 až 230 ’C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 243
Reakcí 2 g 5-kyan-2ymorfolinoanilinu s 1,15 ml thiofosgenu ve 2 ml dioxanu a 25 ml vody při teplotě 0 “C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá produkt, který še extrahuje dichlormethanem. Získá se 5-kyan-2-morfolinofenylisothiokyanát ve formě oleje.
Reakcí 2,5 g 5-kyan-2-morfolinofenylisothiokyanátu v 10 ml ethanolu s 1 ml'25% vodného roztoku amoniaku při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se získá l-(5-kyan-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 193 až 194 °C.
Směs 5,2 g l-(5-kyan-2-morfolinofenyl)thiomočoviny, 8,3 g uhličitanu draselného a 15 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu, 25 ml trihydrátu octanu olovičitého v ethanolu se zahřívá po dobu 3 hodin k varu pod zpětným chladičem. Získá se l,l-dimethyl-2-(5-kyan-2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 125 až ,127 °C, který se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 223 až 225 °C (rozklad), který se překrystaluje z methanolu.
Příklad 244
Směs 2,65 g 1,l-dimethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny (připravené postupem popsaným v příkladu 232), 1,6 ml n-propylaminu, 3,8 g trihydrátu octanu olovičitého, 1,2 g hydroxidu draselného a 25 ml ethanolu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá dalších 1,6 ml n-propylaminu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu dalších 8 hodin. Zbytek získaný po zpracování reakční směsi se extrahuje etherem. Etherický extrakt se odbarví přidáním aktivního uhlí, načež se směs zfiltruje a rozpouštědlo z filtrátu se odstraní za vzniku lepivé pevné látky, která se rozpustí v 10 ml methanolu a k methanolickému roztoku se přidá kyselina fumarová. Získá se
1,3-di-(n-propyl)-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-hemifumarát o teplotě tání 212 až 214 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:2.
Příklad 245
Směs 2,65 g 1,1-dimethyl-3-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny (připravené postupem popsaným v příkladu 232), 3,8 g trihydrátu octanu olovičitého, 25 ml nasyceného roztoku čpavku v ethanolu, 1,12 g hydroxidu draselného a 20 ml ethanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C v uzavřené tlakové nádobě z nerezavějící oceli po dobu 5 hodin. Reakční směs se zfiltruje a izolovaný pevný zbytek se promyje ethanolem. Promývací kapalina se přidá k filtrátu a objem směsi se sníží odpařením. Ke zbytku se přidá led a získaná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se l,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 141 až 142 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklady 246 až 269
Reakcí K gramů sloučeniny vzorce VII ve formě hydrochloridů a L gramů sloučeniny vzorce NC-NR5R6 v M ml m-kresolu prováděnou při teplotě 90 až 95 °C po dobu N hodin se získají sloučeniny, které jsou shrnuty v tabulce IX.
Poznámky k tabulce IX:
Poznámky (32), (38), (44) a (45) mají shora uvedené významy.
(65) Reakce se provádí při teplotě 110 °C.
(66) Produkt se izoluje ve formě monofumarátu, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
(67) Reakce se provádí při teplotě 90 až 95 °C po dobu 8 hodin a potom při teplotě 115 až 120 °C po dobu 4 hodin.
(68) Reakce se provádí při teplotě 120 až 125 ’C.
(69) Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 až 95 ’C po dobu 9 hodin a potom na teplotu 120 °C po dobu 21 hodin.
(70) Zpracováním reakční směsi se získá olej, který se extrahuje vroucím hexanem. Získá se volná báze, která se převede na odpovídající monofumarát a ten se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:3.
(71) Zpracováním reakční směsi se získá olej, který se extrahuje hexanem. Ve formě oleje se získá volná báze, která se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití následujících elučních činidel: hexanu; směsi dichlormethanu a hexanu v poměru 1:1; dichlormethanu a směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:99. Získaná báze se převede na odpovídající monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 2:7.
CS 277609 Ββ >1
Ο
CU
Ο -Ρ0 θ'— Ε '3 CU 3 ω ε -ρ -ρ θ'
Ε
Ε ιη
r—%
Ε Lf) CN Lf) sp-
Ε <?Ρ CO <P ^P
Τ-» 4—» >*—· 3—·*
40 e E
i3 oi E
Ol r-t Ol
σ 1 1 1 Ol
oo tn Ol o tn
i3 <3 Ol E l3
Ol rH Ol
Φ Φ Η 2 2 U I I I ε ε ιη
ιη
Ε οι
Ε ί—Η
Ε
Ε
Φ
Ε · Μ >Ο >3 Ε
0 0 0 0 0
3 3 3 3 3
E E E •H •H
E i—1 i—1 I“1 Γ—1
0 0 0 0 0
E E E E E
3 3 3 3 3
0 0 0 0 0
ε ε £ S ε
tn tn
co in tn O Ol
r-4 E
tn O tn Lf) o
Ol 00 Ol •šP in
tn E
00 E tn tn
% «.
<-4 σ tn tn co
E Ol E CO E
*» •x
40 θ' O O-
rH r-4
40 r* oo σ O
E E E E tn
Ol Ol Ol Ol Ol
>1
XI tí
N
O
Q.
cd U -PO θ'rH SH a q Φ XJ +> +>
Pí
Pí.
in
Pí
Z— z—s Z—-« /—s ri“·* z*—* r—- z-*s
10 10 10 10 10 CO 10 10 10 10 LO
X* X1 vx< X· co X· X1 10 X* X1
'--r -s '^z ^—r -_r
Z—
CM Ό 10 co O x* co CM co CO
σι <d CM rH O σ co 10 O co
rH O O rH CM CM CM rH rH r—1 CM CM
1 CM CM 34 1 1 1 1 1 1 1 1
o CM CM CM L0 Γ- CO co Γ- o CM Γ-
σι 0 CM tH σ σ ΟΟ 10 O ΓΟ
rH q CM CM rH rH rH rH CM CM
Φ
Φ φ a
rH a a Φ +1 cn
υ o a a w CM
1 1 1 1 1 a
10 X< X· 10 X· o a a a a a
Φ s+>
w q
cd φ
a o
CM x~CM a
o
CM
CM +j ω
φ a
o
CM ^γμ a
o
CM
CM
CM a
u
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
q q q q q q q q q q q
CM •rl •iH •r| •rl •rl •rH •rl z*fH «Η •r| •rH
a rH rH rH rH rH rH rH rH rH p—} rH
rH 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
a MH mh mh mh MH MH MH MH MH MH MH
a q q q q q q q q •q q q
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
g g g g g g g g g g g
a o co co LO σ o 10 co 1 Γ- CM
10 «Η rH CM rH rH
a O 10 . O 10 10 O O O O O O
10 CM x* CM CM X* co X» 10 CM X1
X1 10 CO
10· Γ- CM σι rH X* σι Γ- co CO
— K *» K ·»» *1
m CM X1 CM CM 10 10 LO co 10 LO
CM CO co Γ- σ x< LO LO rH 10 CM
a *»
Γ- 10 LO 10 X* 10 CO CO co' LO O
rH
Ό
cd
rH · Η CM CO X1 10 LO 00 σ O rH
34 >O 10 10 10 10 10 LO LO L0 10 LO LO
Ή CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
>q
>1 ,_
ID σ tn
g ^P GO
va xy
G w .—. --„ t_. ,—. ,__
N , CO tn tn o r—1 • CO co tn
0 - GO -sp > r~ cn GO *7P
a. G_
«J u O CM O cn GO σ c-'
-L>0 σι O Γί GO O O ι—1
O*'-' r—1 CM CM co ι—1 CM CM CM
<—1 M 1 1 1 co 1 1 1 1
Oj £ σ rH σ pH CM tn co GO
Φ VO 03 O O GO O o rH
+J +> ι—1 CM CM ι—1 CM CM CM
r~
X X X X X X X X X
GO (1) 0 Φ Φ Φ Φ 1
Pí 2 2 2 2 2 *>· CM
CM 1
X tn
,υ
CM
o X
CM u
.
CM 1
X
ID Φ a) Φ Φ Φ Φ u
Pí 2 2 2 2 2 2 1
Φ 1
0 2 •H
ι—1 G O Oj
>1 •Γ-Ι CM 1
0 G rd X 0
G •H 0 u 1 rM G o
CM •H X IH CM H řň Ή G
Pí X H H X >i G XI •H
f—1 H i—1 0 u. X -H •H ι—1
Pí Η 0 g +J N H 0
!2 Φ Lj CM Φ Φ (tj Φ · tw
Oj μ •H Φ 2 g Li Oj Li
•rd >Ί X 2 1 Φ •H 0
Oj Oj -0 2 2 sP Oj Oj g
2 GO H GO co 00 O cn
i-4 iH Γ—1
2 O O tn O O O in tn
co T CM in iH CM CM CM
tn tn CM
X . CM co i—J cn r-· tn tn co
*» *» a ·* K *
in CM CM m tn tn
GO CM GO tn CO 00
X K < ·» cn m tn
• O 03 K
1—f •*p i-H r-
r-í
X (β ι-1 X · CM cn SP tn GO r- 00 σ
M >0 GO GO GO GO GO kO GO GÓ
>Lt CM CM CM CM CM 04 CM CM
Oj
37'
Příklad 270
Směs 2,1 g 4-(2-aminofenyl)morfolin-hydrochloridu a 7 ml N,N-dimethylkyanamidu se zahřívá pod atmosférou dusíku na teplotu 165 až 170 ’C po dobu 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na 10 ’C a vyloučená látka se odfiltruje, promyje etherem a potom se míchá se 40% vodným roztokem hydroxidu sodného. Vzniklá směs se extrahuje dichlormethanem a extrakt se promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se. Zbytek získaný odstraněním rozpouštědla se překrystaluje z hexanu. Získá se 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 144 až 145 °C.
Příklad 271
Směs 2,7 g 4-(2-amino-4-methoxykarbonylfenyl)morfolinu, 1 g N,N-dimethylkyanamidu a 15 ml m-kresolu se zahřívá 10 hodin na teplotu 90 až 95 ’C. K reakční směsi se přidá led a směs se okyselí na pH 4 přidáním 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové a získaná směs se extrahuje etherem. Vodná vrstva se ochladí, zalkalizuje se na pH přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahuj.e dichlormethanem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Získá se olejovitý zbytek, který se čistí chromatografováním na sloupci neutrálního oxidu hlinitého za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:99 jako elučního činidla. Získá se 1,1-dimethy1-2-(5-methoxykarbonyl-2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 152 až 154 °C.
Příklad 272
10,6 g 1—(2-morfolinofenyl)thiomočoviny se suspenduje v 80 ml vroucí'vody a k získané suspenzi se přidá roztok 25,2 g hydroxidu draselného v 70 ml horké vody. Směs se zahřívá na teplotu 90 °C a přidají se k ní alikvotní části horkého roztoku
17,5 g trihydrátu octanu olovičitého v 80 ml vody a směs se dále zahřívá 10 minut k varu pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti. Poté se směs zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou octovou na pH 6. Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a překrystaluje se z ethylacetátu. Získá se N-( 2-morf olinof enyl) kyanamid o teplotě tání 175 až 176 °C..
g N-(2-morfolinofenyl)kyanamidu se zahřívají k varu pod zpětným chladičem s 15 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu po dobu 4 hodin. Potom se směs ochladí a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Odparek se suspenduje v 20% vodném roztoku hydroxidu sodného. Získaná suspenze se třikrát extrahuje vždy 25 ml dichlormethanu a extrakty se promyji vodou a potom roztokem chloridu sodného, vysuší se a odpaří. Získá se l,]-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 142 až 143 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklady 273 až 285
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 272 se P gramů N-(2-morfolinofenyl)kyanamidu zahřívá k varu pod zpětným chlaCS 277609 B6 dičem s Q gramy aminu vzorce HNR5R6 a R mililitry ethanolu po dobu T hodin za vzniku sloučenin uvedených v tabulce X.
Poznámky k tabulce X:
Poznámky (32), (38), (44) a (45) mají stejný význam jako ve shora uvedených tabulkách.
(72) Jako reakčního činidla se používá 25 ml 33% roztoku methylaminu v ethanolu.
(73) Reakce se provádí při teplotě 90 až 95 ’C.
(74) Produkt se izoluje jako monofumarát, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 2:3.
(75) Produkt se překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1.
(76) Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom při teplotě 90 až 95 ’C po dobu 20 minut.
(77) Produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu . .. v poměru 3:7..
(78) Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a poté za zahřívání k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin.
I >1 ε
G
G
N
O
a.
P rco
Γ'
lo m t P cm uo p c~ r- p
CS 277609 B6
>1
r- co CO
g Γ cn
'rt x_z
rt z—» z— >—“· ,—.
N co cn co cn CN -^P CN CN
0 cn t'' cn r- cn 3· cn cn
a *x-Z xZ χ~ζ
***. m .
rt o σ O O t'' [· n O
+J0 3 Γ' σ ^p r~ cn n
0*^ ' n 3 r—i 3 3 3 3
3 Ή 1 CN 1 1 1 1 1 1
Λ rt CN 3 co co CQ n cn 00
Φ 'rt σ co co Γ' cn 3
-P 44 3 3 i-H 3 3 3 3
Φ Φ
s 2 1 1
o O 1 1 CN CN
CQ CN CN CN CN
DC X 3 X cH X CN CN
o >1 o >Ί CN u X X
(N 3 CN r-4 X Φ o u
X i—1 X ι-Η u 2 '—
u rt U ti — X Φ ω
Φ u 2 CN
2 o X .—
3 Φ O CN
CN 2 CN X
,—. X -—· u
|—i CN O CN 2—z
>1 X CN X 1
rH u X o
LD Φ Φ 44 r—í '— u '—-
DC 2 2 w ti 1 1 1
n
CN tn n
E-i 3
i-H rH rH CM CN CQ cn
X o. O o LG . o O O o
cn cn CM n· CN 3
CQ CN CN LG r- 3
σ 3 3 K
•3* CN co CM n 3 n* CN
CN
cu cn CN n* n CN ^P cn
rt iH · co σ o řH CN cn n
44 >0 Γ Γ- co GO co co co ' co
M CN CN CN CM CN CN CN CN
>M
Příklad 286
Reakcí 8,5 g 4-(2-amino-4-chlorfenyl)morfolinu s 4,6 ml thiofosgenu ve 25 ml dioxanu a 100 ml vody po dobu 30 minut při teplotě 0 “Čapo dobu 3 hodin při teplotě místnosti se získá
5-chlor-2-morfolinofenylisothiokyanát ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 86 až 87 °C.
Reakcí 10 g 5-chlor-2-morfolinofenylisothiokyanátu s 60 ml 33% roztoku amoniaku v alkoholu při teplotě místnosti po dobu 14 hodin se získá l-(5-chlor-2-morfolinofenyl)thiomočovina ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 174 až 175 °C.
Směs 5,97 g l-(5-chlor-2-morfolinofenyl)thiomocoviny se suspenduje ve 40 ml vody, k získané suspenzi se přidá 8,75 g trihydrátu octanu olovičitého ve 40 ml vody a 12,6 g hydroxidu draselného ve 35 ml vody a reakčni směs se zahřívá 15 minut k varu pod zpětným chladičem. Získá se N-(5-chlor-2-morfolinofenyl)kyanamid ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 305 až 308 °C.
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 272 se 2,3 g N-( 5-chlor-2-morf olinof enyl) kyanamidu v 10 ml ethanolu a 6 ml 3.3% roztoku dimethylaminu v ethanolu zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, přičemž se získá 1,l-dimethyl-2-(5-chlor-2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 135 až 138 °C, který se překrystaluje z hexanu a potom se převede na odpovídající monofumarát o teplotě tání 223 až 225 C, který se překrystaluje z methanolu.
Příklad 287
Směs 6 g 5—fluor—2—morfolinoamilinu a 5,2 g thiofosgenu ve 20 ml dioxanu a 40 ml vody se míchá při teplotě 0 ”C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Získaný zbytek se extrahuje dichlormethanem za vzniku oleje, který se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu (100 až 200 mesh) za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:9 jako elučniho činidla. Získá se 5-fluor-2-morfolinofenylisothiokyanát ve formě oleje.
Reakcí 5,8 g 5-fluor-2-morfolinofenylisothiokyanátu s 30 ml 33% roztoku čpavku v ethanolu při teplotě místnosti po dobu 3 hodin se získá l-(5-fluor-2-morfolinofenyl)thiomočovina ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 195 až 196 ’C.
Směs 5,1 g l-(5-fluor-2-morfolinofenyl)thiomočoviny suspendované v 36,5 ml vody, 7,95 g trihydrátu octanu olovičitého ve 36 ml vody a 11,45 g hydroxidu draselného v 32 ml vody se zahřívá 25 minut k varu pod zpětným chladičem. Získá se N-(5-fluor-2-morfolinofenyl)kyanamidu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 168 až 170 °C.. .
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 286 se 2,2 g
N-(5-fluor—2-morfolinofenyl)kyanamidu v 10 ml ethanolu a 6 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Získá se l,l-dimethyl-2-(5CS 277609 B6
-fluor-2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 137 až 138 °C, který se překrystaluje z hexanu a převede se na odpovídající fumarát o teplotě tání 222 až 224 °C, který se překrystaluje z methanolu.
Příklad 288 '
Reakcí 9,4 g 3-methyl-2-morfolinoanilinu s 6 ml thiofosgenu v 50 ml dioxanu a 200 ml vody při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se získá produkt, který se extrahuje dichlormethanem. Získá se 3-methyl-2-morfolinofenylisothiokyanát ve formě červeného oleje.
Reakcí 8 g 3-methyl-2-morfolinofenylisothiokyanátu v 5 ml ethanolu s 60 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu při teplotě místnosti po dobu 4 hodin se získá l-(3-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 178 až 179 °C.
Směs 6 g 1-(3-methyl-2-morfolinofenyl)thiomočoviny suspendované ve 40 ml vody, 9 g trihydrátu octanu olovičitého ve 40 ml vody·, 13,5 g. hydroxidu draselného .ve 35 ml vody se .zahřívá na teplotu 90 až 95 °Cpo dobu 1 hodiny. Získá sé N-(3-methyl-2-morfolinofenyl)kyanamid o teplotě tání 137 až 138 °C, který se překrystaluje z ethylacetátu.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 286 se 2,5 g N-(3-methyl-2-morfolinofenyl)kyanamidu v 8 ml ethanolu a 3,5 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu zahřívá po dobu 1 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Potom se přidá další množství, tj.
3,5 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po další hodinu. Získá se
1,l-dimethyl-2-(3rmethyl-2rmorfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 100 °C, který se překrystaluje z hexanu a převede se na odpovídající monofumarát o teplotě tání 180 °C. Tento produkt se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 289
Reakcí 4,7 g 4-methoxy-2-morfolinoanilinu a 2,9 ml thiofosgenu ve 25 ml dioxanu a 75 ml vody po dobu 30 minut při teplotě ·.
°C a po dobu 3 hodin při teplotě místnosti se získá zbytek, který se extrahuje dichlormethanem. Získá se 4-methoxy-2-morfolinof enylisothiokyanát ve formě oleje.
Reakcí 4,1 g 4-methoxy-2-morfolinofenylisothiokyanátu s 30 ml nasyceného roztoku amoniaku v ethanolu po dobu 24 hodin při teplotě místnosti se získá 1-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)thiomočovina o teplotě tání 175 °c.
Směs 3,8 g l-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)thiomočoviny suspendované ve 26 ml vody, 5,7 g trihydrátu octanu olovičitého ve ml vody a 8,4 g hydroxidu draselného ve 24 ml vody se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 30 minut. Získá se N-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)kyanamid.
Směs 1,9 g N-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)kyanamidu a 2,5 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Získá se l,l-dimethyl-2-(4-methoxy-2-morfolinofenyl)guanidin o tepote tání 135 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 290
Směs 4,1 g 5-isobutyl-2-morfolinoanilin-hydrochloridu,
1,77 g N,N-dimethylkyanamidu a 15 ml m-kresolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 “C po dobu 6 hodin. Získaný zbytek se extrahuje horkým hexanem, extrakt se odbarví aktivním uhlím a čistí se chromatografováním na sloupci oxidu hlinitého za použití směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 2:'98. Výsledný produkt se nechá výkrystalovat- ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3. Počáteční sraženina se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Odparek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3. Získá se 1,l-dimethyl-2-(5-isobutyl-2-morfolinofenyl)guanidin.
Příklad 291
5,6 g chloritanu sodného, 0,2 g chloridu měďného, 0,34 g dihydrátu chloridu měďnatého se přidá k roztoku 3,75 g uhličitanu sodného ve 25 ml vody. Směs se ochladí na teplotu 20 °C a v průběhu 15 minut se k ní přidá roztok 6 g N-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny've 45 ml dichlormethanu. Teplota se zvýší na 40 °C a tato teplota se udržuje po dobu 4,5 hodiny. Potom se ke směsi přidá 100 ml vody a 200 ml dichlormethanu a vzniklá směs se míchá po dobu 10 minut. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se promyje dičhíormethanem. Spojená organická fáze se,promyje roztokem chloridu sodného a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla získaný zbytek se míchá se 100 ml 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a zahřívá se na parní lázni a potom se zfiltruje. Filtrát se promyje etherem, okyselí se na pH 4 pomocí kyseliny octové a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití hexanu, ke kterému se za účelem zvýšení polarity přidává postupně ethylacetát (až do 30 %) jako elučního činidla. Získaný N-(2-morfolinof enyl) kyanamid taje při teplotě 175 až 176 °C.
Směs 1,5 g N-(2-morfolinofenyl)kyanamidu a 12 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu se zahřívá 4 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Ke zbytku, který byl získán odpařením rozpouštědla, se přidá 100 ml dichlormethanu a 50 ml roztoku chloridu sodného. Reakční směs se míchá po dobu 5 minut, načež se organická vrstva oddělí a vysuší se. Odstraněním rozpouštědla se získá
1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 144 až 145 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 292
1,3 g 1,1-dimethy1-2-(5-methylthio-2-morfolinofenyl)guaniCS 277609 B6 dinu ve formě volné báze, který byl získán z produktu z příkladu 253, 1 g metajodistanu sodného, 10 ml methanolu a 4 ml vody se ponechá při teplotě místnosti po dobu 20 hodin. Získá se
1,l-dimethyl-2-(5-methylsulfinyl-2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 160 až 161 °C, který se překrystaluje z ethylacetátu.
Příklad 293
Roztok 6,2 g 1-methyl-2-(2-morfolinofenyl)thiomočoviny ve 30 ml dichlormethanu se přidá během 15 minut k míchané směsi 3,75 g uhličitanu sodného rozpuštěného ve 25 ml vody, 5,6 g chloritanu sodného, 0,2 g chloridu mědného, 0,34 g dihydrátu chloridu mědnatého a 0,6 g benzyltrimethylamoniumchloridu. Výsledná směs se míchá 2 hodiny a potom se k ní přidá 2,4 g chloritanu sodného a 0,4 g benzyltrimethylamoniumchloridu a směs se míchá po dobu
1,5 hodiny. Potom se přidá 200 ml dichlormethanu a 50 ml vody a vodná vrstva se extrahuje dvakrát vždy 100 ml dichlormethanu. Extrakty se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného, vysuší se a zfiltrují. Zbytek získaný odstraněním rozpouštědla se čistí chromatografováním na sloupci silikagelu za použití hexanu a potom . směsi, ethylacetátu a hexanu v poměru 1:4 jako elučního činidla. Získá se N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)karbodiimid o teplotě tání 67 až 68 °C.
Směs N-methyl-N'-(2-morfolinofenyl)karbodiimidu (1 g), 0,5 g n-butylaminu a 5 ml terč.butanolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí ve 100 1 dichlormethanu. Výsledný roztok se promyje vodou, vysuší se a zfiltruje. Odstraněním rozpouštědla se získá l-(n-butyl)-2-(2-morfolinofenyl)-3-methylguanidin, který se převede na odpovídající monofumarát. Teplota tání 178 až 179 °C.
Příklady 294 až 300
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 se produkty
z níže uvedených příkladů převedou na odpovídající fumaráty, které se překrystalují z níže uvedeného rozpouštědla:
příklad výchozí látka rozpouštědlo pro • překrystalování teplota tání fumarátu (0 C)
z příkladu č.
294 133 směs methanolu a etheru 1:2 173 - 175
295 134 směs methanolu a etheru 1:2 183 - 184
296 167 směs methanolu a etheru 2:1 192 - 193
297 175 směs methanolu a etheru 1:1 159 - 160
298 200 propan-2-ol 142 - 143
Λ . - 95 příklad výchozí látka z příkladu č.
rozpouštědlo pro překrystalování teplota tání fumarátu (0 C)
299 201
204 směs methanolu 151 - 152 a etheru 1:1 směs methanolu 170 - 171 a etheru 1:2
Příklad 301
Směs 19,2 g hydrochloridu 2-morfolinoanilinu, 80 ml m-kresolu a 9,45 g dimethylkyanamidu se zahřívá 5 hodin na teplotu 100 °C, potom se ochladí a přidá se ke směsi 300 ml 40% roztoku hydroxidu sodného ve vodě a 300 ml ledu. Potom se přidá 300 ml vody a výsledná pevná látka se odfiltruje, promyje se vodou a rozpustí se v dichlormethanu. Roztok se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Získaný zbytek se překrystaluje z hexanu, přičemž se získá 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin o teplotě tání 142 až 143· ’C.'
Příklady 302 až 304
Reakcí produktů z příkladů 175, 248 a 300 ve formě jejich volných bází v methanolu s L(+)-vinnou kyselinou se získají následující sloučeniny, které se překrystaluji z methanolu:
302 4-/2-[1-(2-hydroxyethyl)-2-imidazolidinylidenamino]. . ·· - ,fenyl/morfolin-monotartrát, teplota tání. 147. až 148. °C.
303 1,l-dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin-monotartrát, teplota tání 183 až 184 °C.
304 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monotartrát, teplota tání 184 až 185 ’C.
.Příklady 305 a 306
Produkty z příkladů 248 a 301 se nechají reagovat s chlorovodíkem, který se uvolní v průběhu 30 minut reakcí methanolu a acetylchloridu, za vzniku níže uvedených sloučenin. Produkty se překrystaluji z níže (v závorce) uvedených rozpouštědel:
305 1,l-dimethyl-2-(5-methyl-2-morfolinofenyl)guanidin-monohydrochlorid, teplota tání 161 až 162 °C (směs isopropylalkoholu a etheru v poměru 1:1).
306 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-monohydrochlorid, teplota tání 200 až 201 °C (z isopropylalkoholu).
Příklad 307
Reakcí produktu z příkladu 301 v acetonu s koncentrovanou kyselinou sírovou se získá 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-hemisulfát o teplotě tání 234 až 235 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 308
Reakcí pamoové kyseliny s produktem z příkladu 301 v pyridinu se získá 1,l-dimethyl-2-(2-morfolinofenyl)guanidin-hemipamoát o teplotě tání 158 až 160 °C.
Příklad 309
Směs 4,6 g 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu ve 40 ml benzenu,
3,8 g 4-(2-aminobenzyl)morfolinu ve 20 ml benzenu a 3,6 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá na teplotu 65 až 70 °C po dobu 20 hodin. Získá se 4-[2-(l,3-ďimethyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyljmorfolin o teplotě tání 56 až 58 °C, který se překrystaluje z hexanu.
Příklad 310 ''···” · · .
Směs 10,95 g 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu ve 100 ml benzenu, 13,6 g 4-(2-amino-4-chlorbenzyl)morfolinu v 50 ml benzenu a 8,8 ml oxychloridu fosforečného se zahřívá na teplotu 60 až 65 ’C po dobu 8 hodin. Získá se olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na oxidu hlinitém za použití, hexanu, směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 9:1, směsi hexanu a dichlormethanu v poměru 1:1 a potom dichlormethanu jako elučního činidla. 3,2 g získaného produktu se rozpustí v 50 ml methanolu a k roztoku se přidá·· 1,2. g kyseliny fumarové, - Získá se 4-[ 4-chior-2-( 1,3-dimet- . hyl-2-imidazolidinylidenamino)benzyl]morfolin-monofumarát o teplotě tání 169 až 170 °C, který se překrystaluje ze směsi methanolu a etheru v poměru 1:1.
Příklad 311
Směs 10,6 g 4-(2-aminobenzyl.) morf olin-dihydrochlor.idu a 4,2 g N,N-dimethylkyanamidu ve 40 ml m-kresolu se zahřívá-na teplotu 90 až 95 °C po dobu 13 hodin za vzniku pevného produktu o teplotě tání 120 až 121 C. Část tohoto produktu, tj. 2 g, se rozpustí v 15 ml methanolu. Působením kyseliny fumarové (0,9 g) se získá N,N-dimethyl-N'-(2-morfolinomethylfenyl)guanidin-monofumarát o teplotě tání 164 až 165 °C, který se překrystaluje z propan-2-olu.
Příklad 312
Směs 6,8 g 4-(2-aminobenzyl)morfolin-dihydrochloridu, 4,3 g
4-kyanmorfolinu a m-kresolu se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 12 hodin. Získá se N-(2-morfolinomethylfenyl)morfolin-4-karboxamidin o teplotě tání 118 až 119 °C, který se překrystaluje z hexanu a potom se převede na odpovídající difumarát o teplo97 tě tání 166 až 167 °C, který se překrystaluje z propan-2-olu.
-Příklad 313
V následující části se popisuje použití sloučenin podle předloženého vynálezu pro výrobu farmaceutických přípravků. Výraz účinná látka používaný v tomto popisu označuje kteroukoli sloučeninu podle předloženého vynálezu, zvláště však kteroukoli sloučeninu, která je finálním produktem·z některého z předcházejících příkladů.
a) Tobolky
Za účelem přípravy tobolek se rozmělní 10 dílů hmotnostních účinné látky a 240 dílů hmotnostních laktózy a směs se rozemele. Získaná směs se plní do tvrdých želatinových tobolek. Každá tobolka obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné látky.
b) Tablety
Tablety’se připravuj i z následujících složek:
díly hmotnostní:
účinná látka připravená jako
v příkladu 1 10
laktóza 190
kukuřičný škrob 22
polyvinylpyrrolidon 10
hořečnatá sůl kyseliny stearové 3
Účinná látka, laktóza a část škrobu se rozmělní, směs se rozemele a výsledná směs se granuluje pomocí roztoku polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Vysušený granulát se smísí s hořečnatou solí kyseliny stearové a se zbytkem škrobu. Ze směsi se potom na tabletovacím stroji lisují tablety. Každá tableta obsahuje jednotkovou dávku-nebo část jednotkové dávky účinné látky.
c) Tablety opatřené enterickým povlakem
Tablety se připraví metodou popsanou ve shora uvedeném odstavci b). Získané tablety se opatří enterickým povlakem obvyklým způsobem za použití 20% roztoku acetát-ftalátu celulózy a 3% roztoku diethylftalátu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1.
d) Čípky
Za účelem přípravy čípků se 100 dílů hmotnostních účinné látky zapracuje do 1300 dílů hmotnostních základové hmoty pro čípky na bázi triglyceridu a ze směsi se tvarují čípky. Každý čípek obsahuje terapeuticky účinné množství účinné látky.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amino(methyl)fenyIderiváty obecného vzorce I (CH2)nNRlR2 (I) ve kterém n má hodnotu 0 nebo 1, '
    R-L a R2 jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy (a) alifatickou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou, (b) cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo (c) R>l a R‘2 společně s. dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří popřípadě substituovaný heterocyklický kruh obecného vzorce II (II) v němž Rg. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a B představuje alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou kyslíkem, sírou, sulfinylovou skupinou nebo dusíkem popřípadě substituovaným alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo substituenty na dvou sousedících uhlíkových atomech této alkylenové skupiny mohou tvořit benzenový kruh, nebo B představuje alkenylenovou skupinu se 3 atomy uhlíku,
    R3 znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nebo zbytek obecného vzorce III kde R4 a R4., které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 představuje atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alifatickou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou,
    Rg . představuje (a) atom vodíku, (b) přímou nebo rozvětvenou alifatickou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo jejím acylovaným derivátem, alkoxyskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě alkylovanou aminoskupinou, karbocyklickou skupinou obsahující 3 až 7 atomů uhlíku nebo kyanoskupinou, nebo : (c) oykloalkylový kruh' se 3 až 7 atomy uhlíku,, nebo
    R3 a R5 společně s atomy uhlíku a dusíku, na které jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce IV l10 (IV) kde Rg má shora uvedený význam, Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou methoxyskupinou a D znamená oxyethylenovou skupinu jejíž kyslíkový atom je navázán na uhCS 277609 B6
    100 líkový atom nesoucí skupiny Rg a R10, nebo znamená alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
    R3 a Rg společně s atomy uhlíku a dusíku, na které jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce V R6 kde Rg má shora uvedený význam, představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku a E znamená alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo Rg a Rg společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří heterocyklický kruh obecného vzorce VI v němž G znamená alkylenovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, popřípadě přerušenou kyslíkem, sírou nebo dusíkem popřípadě-substiuovaným alkylovou skupinou, s , 1 ·. až 3 atomy uhlíku, kterážto alkylenová skupina je popřípadě substituovaná jednou nebo několika alkylovými skupinami s 1 až 3 atomy uhlíku a
    R7 představuje atom vodíku nebo jeden nebo několik případných substituentů vybraných ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, případě substituované methylthioskupinou, alkoxyskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulfinylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkyIsulfonylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylové skupiny obsahující celkem 2 nebo 3 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu a kyanoskupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
    101
  2. 2. Sloučniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že n má hodnotu 0, R-j_ a R2 mohou být stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z (a) alkylových skupin s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovaných methoxyskupinou, (b) allylové skupiny a (c) cyklohexylové skupiny, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že oba symboly R-j_ a R2 znamenají shora definovanou alkylovou skupinu, allylovou skupinu nebo 2-methoxyethylovou skupinu nebo R-j_ představuje methylovou skupinu a R2 2-methoxyethylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  4. 4. Sloučeniny podle nároku 2, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že seskupení NR-]_R2 představuje dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, diallylaminoskupinu, (2-methoxyethyl)methyl. aminoskupinu, cyklohexylmethylaminoskupinu nebo bis(2-methoxyethyl ) aminoskupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
    •
  5. 5. Sloučeniny· podle-nároku· 1, obecného· vzorce I, vyznačující se tím, že n má hodnotu 0 a seskupení NR1R2 představuje heterocyklický kruh shora uvedeného obecného vzorce II, Rg znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, B představuje zbytek -(CH2)2-, -CHMeCH2-, -o-fenylen, -(CH2)3-, -CH2CHMeCH2-, -(CH2)4-, -CH2OCH2-, -CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-, -CH2S(0)CH2~, • -CH2NMeCH2~ nebo -CH=CHCH2-, kde Me je methylová skupina, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že seskupení NR1R2 představuje 1-pyrrolidinylovou skupinu, 2-methyl-l-pyrrolidinylovou skupinu, piperidinoskupinu, 4-methylpiperidinoškupinu, 1-hexahydroazepinylovou skupinu, morfolinoskupinu, 2,6-dimethylmorfolinoskupinu, thiamorfolinoskupinu, thiamorfolino-l-oxidoskupinu, 2-isoindolinylovou skupinu, 4-methyl-l-piperazinylovou skupinu nebo
    1-(1,2,5,6-tetrahydro)pyridylovu skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 5, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
    102
  7. 7. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že n má hodnotu 1, seskupení NR-^Rg představuje morfolinoskupinu nebo thiamorfolinoskupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  8. 8. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že R3 znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terč.butylovou, pentylovou či cyklohexylovou skupinu, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo ethylaminoskupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  9. 9. Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že R5 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou nebo methoxyethylovou skupinu a zbývající obecné symboly mají význam jako. v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné
    SOli.' ; .. · .
  10. 10.Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že Rg znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku popřípadě substituovanou hydroxyskupinou nebo acylovaným derivátem hydroxyskupiny, methoxyskupinou, methylthioskupinou, dimethylaminoskupinou, fenylovou skupinou nebo kyanoskupinou, nebo Rg představuje přímou . ..či, rozvětvenou alkylenovou skupinu, se 3 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 5'nebo 6 atomy uhlíku a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 1, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  11. 11.Sloučeniny podle nároku 10, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že Rg znamená methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou nebo pentylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxypropylovou skupinu, 2-hydroxybutylovou skupinu, 2-hydroxy-2-methylpropylovou skupinu, 2,3-dihydroxypropylovou skupinu, 2-acetyloxyethylovou skupinu, 2-benzoyloxyethylovou skupinu, 2-methoxyethylovou skupinu, 2-methylthioethylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylovou skupinu, benzylovou nebo 2-fenylethylovou skupinu, 2-kyanethylovc.u skupinu, allylovou skupinu nebo 2-methylallylovou skupinu, cyklopentylovou nebo cyklohexylovou skupinu, a zbývající obecné symboly mají význam jako v nároku 10, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
  12. 12.Sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že seskupení -N=C(R3)NR5Rg znamená
CS897433A 1989-02-16 1989-12-27 Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use CS277609B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS743389A3 CS743389A3 (en) 1992-03-18
CS277609B6 true CS277609B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS897433A CS277609B6 (en) 1989-02-16 1989-12-27 Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (cs)
EP (1) EP0385038B1 (cs)
JP (1) JP2545475B2 (cs)
AT (1) ATE90074T1 (cs)
BG (1) BG60557B1 (cs)
CS (1) CS277609B6 (cs)
DD (1) DD294023A5 (cs)
DE (1) DE68906880T2 (cs)
DK (1) DK640889A (cs)
ES (1) ES2055115T3 (cs)
FI (1) FI95565C (cs)
GB (1) GB8903592D0 (cs)
GE (1) GEP19981040B (cs)
HU (1) HU211571A9 (cs)
IL (1) IL92963A (cs)
LT (3) LT3960B (cs)
LV (1) LV10619B (cs)
MY (1) MY105052A (cs)
NO (1) NO177993C (cs)
PL (2) PL162960B1 (cs)
PT (1) PT92770B (cs)
RO (2) RO107945B1 (cs)
RU (3) RU1826969C (cs)
UA (2) UA19156A (cs)
YU (1) YU48164B (cs)
ZA (1) ZA899941B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (cs) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (cs) *
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (cs) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (cs) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
US5373008A (en) 1994-12-13
CS743389A3 (en) 1992-03-18
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565C (fi) 1996-02-26
FI95565B (fi) 1995-11-15
NO895023D0 (no) 1989-12-14
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GEP19981040B (en) 1998-09-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
ZA899941B (en) 1991-02-27
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023L (no) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
PL161961B1 (en) 1993-08-31
BG90783A (bg) 1993-12-24
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
YU248589A (en) 1992-02-20
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
DK640889A (da) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA19156A (uk) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993B (no) 1995-09-25
LV10619B (en) 1995-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114023B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kinatsolinonien valmistamiseksi
US5998399A (en) Guanidine derivatives useful in therapy as inhibitors of nitric oxide synthetase
CZ282919B6 (cs) Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
CS277609B6 (en) Amino(methyl)phenyl derivatives, process for their preparation and use
NO338104B1 (no) Tetrahydroisoquinolin-sulfonamid-derivater, farmasøytiske preparater inneholdende slike og anvendelse derav som terapeutisk middel
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
FI58638B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriellt verksamma 2,4-diamino-5-bensylpyrimidiner och salter daerav
CS255884B2 (en) Process for preparing derivatives of substituted 3-phenyliminothiazolidine
PT86251B (pt) Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
JPS62252762A (ja) ピログルタミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021227