PL162960B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL162960B1
PL162960B1 PL28307489A PL28307489A PL162960B1 PL 162960 B1 PL162960 B1 PL 162960B1 PL 28307489 A PL28307489 A PL 28307489A PL 28307489 A PL28307489 A PL 28307489A PL 162960 B1 PL162960 B1 PL 162960B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
guanidine
hours
dimethyl
Prior art date
Application number
PL28307489A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of PL162960B1 publication Critical patent/PL162960B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Abstract

Sposób w ytw arzania nowych pochodnych am inofenyloam idyny o wzorze 1 , w którym N R 1 R 2 oznacza grupe m orfolino, piperydyno, pirolidy- nylo, tiam orfolino, m etylopiperazynylo, N,N-dwu- metyloamino lub N-(metoksyetylo)-N-metyloamino, R3 oznacza N H 2 , -N R5R 6 oznacza grupe N,N- dw um etyloam ino, N,N -dw uetyloam ino, N-butylo- N -m etyloam ino, N ,N -bis(m etoksyetylo)am ino, m orfolino, pirolidynylo lub piperydyno, a R 7 ozna- cza w odór, grupe metylowa, etylowa, izobutylowa, m etoksylow a, m etylotio lub m etylotiom etylowa, fluor lub chlor, i ich dopuszczalnych farm aceuty- cznie soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 , w którym -N R 1R 2 i R 7 m aja wyzej podane znaczenie, ogrzewa sie ze zwiazkiem o wzorze R'CN, w którym R' oznacza grupe -N R 5R 6 , która ma wyzej podane znaczenie, w tem peraturze zawartej w zakresie 90- 170°C, w okresie czasu wystarczajacym do zakon- czenia reakcji, w obecnosci lub pod nieobecnosc m -krezolu. Wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny mających zastosowanie lecznicze, w szczególności jako środki hipoglikemiczne.
Pochodne aminofenyloamidyny wytwarzane sposobem według wynalazku mają wzór 1, w którym NR1R2 oznacza grupę morfolino, piperydyno, pirolidynylo, tiamorfolino, metylopiperazynylo, Ν,Ν-dwumetyloamino lub N-(metoksyetylo)-N-metyloamino, R3 oznacza NH2, -NR.5R6 oznacza grupę Ν,Ν-dwumetyloamino, Ν,Ν-dwuetyloamino, N-butylo-N-metyloamino, N,Nbis(metoksyetylo)amino, morfolino, pirolidynylo lub piperydyno, a R7 oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izobutylową, metoksylową, metylotio lub metylotiometylową, fluor lub chlor, i ewentualnie mogą mieć postać dopuszczalnych w farmacji soli.
Sposób według wynalazku polega na ogrzewaniu związku o wzorze 2, w którym NR1R2 i R7 mają wyżej podane znaczenie ze związkiem o wzorze R'CN, w którym R' oznacza grupę NRsRe, która ma wyżej podane znaczenie, w temperaturze zawartej w zakresie 90-170°C, w okresie czasu wystarczającym do zakończenia reakcji, w obecności lub pod nieobecność m-krezolu.
Przykłady związków o wzorze 1 obejmują:
2-(2-morfolinofenylo)guanidyna,
1, l-dwumetylo-2-(5-metylo-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(6-metylo-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(4-chloro-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(3-chloro-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1, l-dwumetylo-2-(5-metoksy-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1, l-dwumetylo-2-(5-metylotio-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(4-metylo-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-(5-etylo-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1.1- dwumetylo-2-(5-metylotiometylo/-2-morfolinofenylo)guanidyna,
1, l-dwuetylo-2-(2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -(n-butylo)-1 -metylo-2-(2-morfolinofenylo)guanidyna,
1,1 -bis-(2-metoksyetylo)-2-(2-morfolinofenylo)guanidyna,
N-(2-morfolinofenylo)morfolino-4-karboksyamidyna,
N-(2-morfolinofenylo)pirolidyno-l-karboksyamidyna,
1, 1 -d wumetylo-2-(2-piperydynofenylo)guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2-[2-( 1 -pirolidynylo)fenylo]guanidyna,
1.1- dwumetylo-2-(2-tiamorfolinofenylo)guanidyna,
162 960
1, l-dwumetylo-2-(2-dwumetyIoaminofenylo)guanidyna, l,l-dwumetylo-2-[2-[N-(2-metoksyetylo)-N-metyloamino]-fenylo]guanidyna,
1,1 -dwumetylo-2l-2-(4lmetyIo-1 -pieprazynylo)fenylo])giianidyna, N-(2-piperydynofenylo)morfolinOl4lkarboksyamidyna,
N-^-piperydynofenyloJpieprydyno-1 -karboksyamidyna oraz dopuszczalne w farmacji sole powyższych związków.
Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci soli z dopuszczalnymi w farmacji kwasami, takich jak np. chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, benzoesany, emboniany oraz sole z aminokwasami, np. z kwasem glutaminowym. Związki o wzorze 1 i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, np. jako wodziany.
Niektóre związki o wzorze 1 zawierają jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla i mogą występować w różnych optycznie czynnych postaciach. Jeśli związki o wzorze 1 zawierają jedno chiralne centrum, wówczas związki występują w dwóch enancjomerycznych postaciach. W zakres wynalazku wchodzą obie postaci enancjomeryczne i ich mieszaniny. Gdy związki o wzorze 1 zawierają więcej niż jedno chiralne centrum, wówczas związki mogą występować w postaciach diastereoizomerycznych. Wynalazek obejmuje wytwarzanie zarówno każdej z tych postaci diastereoizomerycznych jak i ich mieszaniny.
Kompozycje farmaceutyczne zawierają skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 razem z dopuszczalnym w farmacji rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
W stosowaniu terapeutycznym aktywne związki mogą być podawane doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. Kompozycje terapeutyczne mogą więc mieć dowolną znaną postać jaką stosuje się do podawania doustnego, doodbytniczego, pozajelitowego lub miejscowego. Dopuszczalne w farmacji nośniki odpowiednie do stosowania w powyższych kompozycjach są dobrze znane w farmacji, jak również środki poślizgowe, np. stearynian magnezu. Tabletki sporządza się znanymi metodami. Tabletki mogą być tak sporządzane, w sposób znany specjalistom, by otrzymywać opóźnione uwalnianie związków według wynalazku. Takie tabletki mogą w razie potrzeby zawierać powłoczki jelitowe wytwarzane znanymi metodami z zastosowaniem np. ftalanu octanu celulozy. Podobnie, znanymi sposobami mogą być sporządzane kapsułki, np. twarde lub miękkie żelatynowe kapsułki, zawierające aktywny związek z dodatkiem lub bez dodatku substancji dodatkowych. Kapsułki mogą mieć także znaną powołczkę jelitową. Tabletki i kapsułki mogą dogodnie zawierać od 50 do 500 mg substancji czynnej. Innymi kompozycjami przeznaczonymi do podawania doustnego są np. wodne roztwory zawierające związek aktywny w środowisku wodnym, w obecności nietoksycznego środka zawieszającego, takiego jak karboksymetyloceluloza sodowa, oraz zawiesiny w oleju zawierające związek według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym, np. arachidowym.
W niektórych preparatach korzystne jest stosowanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku w postaci bardzo małych cząstek, np. takich jakie otrzymuje się w myłnie fluidalnym.
W omawianych kompozycjach aktywny związek może, w razie potrzeby, znajdować się w mieszaninie z innymi, kompatybilnymi, czynnymi farmakologicznie substancjami.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające skuteczną terapeutycznie ilość związku o wzorze 1 mogą być stosowane do traktowania przecukrzenia krwi u ludzi. Ilość związku o wzorze 1 podawanego dziennie wynosi w tym przypadku od 50 mg do 3000 mg. Korzystne jest podawanie doustne.
Aktywność hipoglikemiczną związków o wzorze 1 przedstawionych w podanych niżej przykładach badano w następującym teście. Szczury o ciężarze ciała 150-200 g głodzono w ciągu 18 godzin, po czym podawano im iniekcyjnie 800 mg/4 ml/kg glukozy a następnie doustnie podawano testowany związek (X mg w 4 lub 5 ml 0,2% agaru/kg). Po upływie 2 i 4 godzin zbierano krew drogą skrawania obwodowego i oznaczano zawartość glukozy w osoczu za pomocą analizatora glukozy firmy Beckman, wykorzystując specyficzną metodę, w której stosuje się oksydazę glukozową -Kadish A. H., Little R. L. i Sternberg J. C., Clin. Chem., 14, 116 (1968)]. Na podstawie tych oznaczeń obliczano procent obniżania zawartości glukozy w osoczu w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi, którym nie podawano testowanego związku ale tylko 0,2% homogenat agarowy.
162 966
Przyjmowano, że związek wykazuje aktywność hipoglikemiczną w tym teście jeśli wywołuje 15% lub większe obniżenie poziomu glukozy dla każdej wartości X do wartości 200, po upływie 2 i/lub 4 godzin.
Wyniki uzyskane w powyższym teście dla każdej wartości x przejrzano i aktywność hipoglikemiczną każdego związku zaklasyfikowano według poniższej skali. W przypadku gdy był dostępny więcej niż jeden zestaw wyników dla danej wartości x, dla określenia aktywności związku przyjmowano średnie wartości procentowego obniżania poziomu glukozy.
A - obniżenie większe niż 25% zarówno po 2 jak i po 4 godzinach;
B - obniżenie większe niż 25% po 2 godzinach ale mniejsze niż 25% po 4 godzinach;
C - obniżenie rzędu 15-25% po 2 godzinach ale większe niż 25% po 4 godzinach;
D - obniżenie rzędu 15-25% zarówno po 2 jak i po 4 godzinach;
E - obniżenie rzędu 15-25% po 2 godzinach ale mniejsze niż 15% po 4 godzinach;
F - obniżenie mniejsze niż 15% po 2 godzinach ale większe niż 15% po 4 godzinach.
Aktywności związków opisanych w przedstawionych poniżej przykładach zestawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Przykład X Aktywność
1 2 3
I 37 A
II 36 A
III 36 B
IV 25 E
V 35 E
VI 200 A
VII 35 A
VIII 36 B
IX 36 A
X 34 B
XI 36 A
XII 35 E
XIII 34 D
XIV 35 B
XV 36 C
XVI 37 B
XVII 38 B
XVIII 36 B
XIX 200 E
XX 200 E
XXI 200 E
XXII 35 B
XXIII 35 B
XXIV 25 B
XXV 25 B
Poniżej przedstawione przykłady służą jedynie dla zilustrowania sposobu według wynalazku.
Produkty końcowe w każdym z przykładów zostały scharaketryzowane za pomocą analizy elementarnej.
Przykłady I - XXIII. W reakcji związku o wzorze 2 w postaci chlorowodorku (K gramów) i związku o wzorze NC-NRsRe (L gramów), prowadzonej w M ml m-krezolu w ciągu N godzin i w temperaturze 90-95°C, otrzymano związki przedstawione w tabeli 2.
Uwagi do tabeli 2 (32) Produkt rekrystalizowano z heskanu (38) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z mieszaniny 12 metanolu i eteru etylowego (44) Produkt rekrystalizowano z octanu etylu (45) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z metanolu (65) Reakcję prowadzono w temperaturze 110°C (66) Produkt izolowano w postaci jednofumaranu, który rekrystalizowano z mieszaniny 1:1 metanolu i eteru etylowego (67) Reakcję prowadzono w ciągu 8 godzin w temperaturze 90-95°C i następnie w ciągu 4 godzin w temperaturze 115-I2O°C (68) Reakcję prowadzono w temperaturze 120-125°C (69) Mieszaninę reakcyjną ogrzewano najpierw w ciągu 9 godzin w temperaturze 9O95°C a następnie w ciągu 21 godzin w temperaturze 120°C.
(70) W reakcji otrzymano oliesty produkt, który ekstrahowano wrzącym heksanem, otrzymując wolną zasadę, którą przekształcono w jednofumaran, który rekrystalizowano z mieszaniny 1:3 metanolu i eteru etylowego (71) W reakcji otrzymano oleisty produkt, który ekstrahowano heksanem i otrzymano wolną zasadę w postaa oleju. Produkt ten oczyszczano chromatograficznie na obojętnym tlenku glinu, stosując do elucu kolejno heksan, mieszaninę 1.1 chlorku metylenu i heksanu, chlorek metylenu i mieszaninę 1 99 metanolu i chlorku metylenu Otrzymaną zasadę przekształcono w jednofumaran, który rekrystalizowano z mieszaniny 2:7 metanoiu i eteru etylowego
162 960
Tabela 2 wzór 3
Przykład K L M N NR,Ra R> Ra Rt Temperatura topnienia °C Uwagi
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
I 19,2 9,45 80 5 morfobnowa Me Me H 215-216 (45)
II 7,4 54 25 5,5 morfobnowa Me Me 4-Me 122-123 (32)
III 10,8 S 45 10 morfobnowa Me Me 3-Me 230-231 (45X65)
rv 7,3 344 50 42 morfobnowa Me Me 5-C1 152 (44)
V 74 3.54 50 50 morfolioowa Me Me 6-a 190-192 (45)
VI 6.3 2,7 25 18 morfolioowa Me Me 4-OMe 220 (45)
VII 6.8 445 40 18 morfolioowa Me Me 4-SMe 220(rozUad) (45)
VIII 5.7 2,93 25 6 morfolioowa Me Me 5-Me 225-226 (45)
IX 4.9 2,1 25 9 morfolioowa Me Me 4-Et 217-218 (45)
X 5.4 5,4 40 20 morfolmowa Me Me 4-CHaSMe 198-200 (38)
XI 8,6 5,9 30 15 morfolmowa Et Et H 193-194 (45)
XII 8,6 6,7 40 8 morfolioowa Me Bu H 187-188 (45)
XIII 8.1 8,8 50 — morfobnowa (CHajOMe(CHa)aOMe H 160-162 (66X67)
XIV 6,5 5 20 7 morfobnowa -(CHaJCOCHabr H 202-203 (45)
XV 102 6,8 40 12 morfobnowa H 237-238 (45)
XVI 10.6 5,25 30 16 piperydyoowa Me Me H 189-190 (68X45)
XVII 84 4,3 40 pirobdyoolowa Me Me H 201-202 (45X69)
XVIII 4,6 2,1 25 I tiamorfobnowa Me Me H 209-210 (45)
XIX 4,5 2.3 50 6 NMe Me Me H ,38 (70)
XX 4,33 1,75 10 8 N(Me)CHaCHaOMe Me Mc H 162-163 (71)
XXI 11,38 3,52 20 8 4-metylol-pi- piperazyoylowa Me Me H 205-206 (38)
XXII 7 5,5 25 10 piperydyoowa -(CHaKKCHab- H 208-209 (68X45)
XXIII 7,5 5,8 25 13 morfobnowa -(CHc)b- H 216-217 (45)
Przykład XXIV. Mieszaninę 2,1 g chlorowodorku 4-(2-aminofenylo)morfoliny i 7 ml Ν,Νdwumetylocyjanamidu ogrzewano pod azotem w ciągu 12 godzin, w temperaturze 165-170°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 10°C, wytrącony osad odsączono, przemyto eterem etylowym i mieszano z 40% roztworem wodnym wodortlenku sodowego. Powyższą mieszaninę ekstrahowano chlorkiem etylenu i ekstrakt przemyto solanką i wysuszono. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość rekrystalizowano z heksanu, otrzymując l,l-dwumetylo-2-(2-morfolinofenylojguanidynę o temperaturze topnienia 144-145°C.
Przykład XXV. Mieszaninę 4,1 g chlorowodorku 5-izobutylo-2-morfolinoaniliny, 1,77g Ν,Ν-dwumetylocyjanamidu i 15 ml m-krezolu ogrzewano w ciągu 6 godzin w temperaturze 9095°C. Pozostałość po odparowaniu ekstrahowano gorącym heksanem, odbarwiono węglem aktywnym i oczyszczano chromatograficzne na kolumnie z tlenkiem glinu, eluując mieszaniną 2:98 metanolu i chlorku metylenu. Uzyskany produkt krystalizowano z mieszaniny 1:3 octanu etylu i heksanu. Wytrącony osad odsączono a przesącz odparowano do sucha. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny 1:3 octanu etylu i heksanu, otrzymując l,l-dwumetylo-2-(5-izobutylo-2morfolinofenylojguanidynę o temperaturze topnienia 134-135°C.
Przykład XXVI. Mieszaninę 19,2g chlorowodorku 2-morfolinoaniliny, 80ml m-krezolu i 9,45 g dwumetylocyjanamidu ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze 100°C, po czym ochłodzono i dodano do mieszaniny 300 ml 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 300 g lodu. Następnie dodano 300 ml wody i wydzielony osad odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór wysuszono, odparowano rozpuszczalnik i pozostałość rekrystalizowano z heksanu. Otrzymano 1 ,l-dwumetylo-2-(2-morfolinofenylo)guanidynę o temperaturze topnienia 142-143°C.
Przykład XXVII. Zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania preparatów farmaceutycznych ilustrują poniższe opisy, w których określenie „substancja czynna oznacza dowolny związek otrzymany sposobem według wynalazku, w szczególności związek będący produktem końcowym w jednym z poprzednich przykładów.
162 960 (a) Kapsułki
Dla przygotowania kapsułek 10 części wagowych substancji czynnej i 240 części wagowych laktozy rozdrabnia się i miesza, po czym uzyskaną mieszaniną napełnia się twarde żelatynowe kapsułki, z których każda zawiera dawkę jednostkową substancji czynnej lub jej część.
(b) Tabletki
Tabletki sporządza się z następujących składników.
Części wagowe
Substancja czynna według przykładu I 10
Laktoza 190
Skrobia kukurydziana 22
Poliwinylopirolidon 10
Stearynian magnezu 3
Substancję czynną, laktozę i część skrobii rozdrabnia się, miesza i granuluje z roztworem poliwinylopirolidonu w etanolu. Suchy granulat miesza się ze steraynianem magnezu i resztą skrobi i za pomocą tabletarki wytwarza się tabletki, z których każda zawiera dawkę jednostkową substancji czynnej lub jej część.
(c) Powlekane tabletki jelitowe
Tabletki sporządza się sposobem opisanym w punkcie (b) i następnie powleka się otoczką jelitową w znany sposób, stosując 20% roztwór ftalanu octanu celulozy i 3% ftalanu dwuetylu w mieszaninie 1:1 etanolu i chlorku metylenu.
(d) Czopki
Dla sporządzenia czopków, 100 części wagowych substancji czynnej miesza się z 1300 części wagowych trójglicerydowej podstawy do czopków. Z mieszaniny sporządza się czopki, z których każdy zawiera skuteczną ilość substancji czynnej.
NH2 nr5r6
W2Ór 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny o wzorze 1, w którym NRi R2 oznacza grupę morfolino, piperydyno, pirolidynylo, tiamorfolino, metylopiperazynylo, N,Ndwumetyloamino lub N-(metoksyetylo)-N-metyloamino, R3 oznacza NH2, -NRsRe oznacza grupę N,N-dwumetyloamino, Ν,Ν-dwuetyloamino, N-butylo-N-metyloamino, N,N-bis(metoksyetylo)amino, morfolino, pirolidynylo lub piperydyno, a R7 oznacza wodór, grupę metylową, etylową, izobutylową, metoksylową, metylotio lub metylotiometylową, fluor lub chlor, i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym -NR.1R.2 i R7 mają wyżej podane znaczenie, ogrzewa się ze związkiem o wzorze R'CN, w którym R' oznacza grupę -NR5R6, która ma wyżej podane znaczenie, w temperaturze zawartej w zakresie 90-170°C, w okresie czasu wystarczającym do zakończenia reakcji, w obecności lub pod nieobecność m-krezolu.
PL28307489A 1989-02-16 1989-12-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL PL162960B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL162960B1 true PL162960B1 (pl) 1994-01-31

Family

ID=10651840

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL28307489A PL162960B1 (pl) 1989-02-16 1989-12-29 Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL
PL89295913A PL161961B1 (en) 1989-02-16 1989-12-29 Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL89295913A PL161961B1 (en) 1989-02-16 1989-12-29 Method for manufacturing new derivatives of aminophenyl aminomethylenoamine

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (pl)
EP (1) EP0385038B1 (pl)
JP (1) JP2545475B2 (pl)
AT (1) ATE90074T1 (pl)
BG (1) BG60557B1 (pl)
CS (1) CS277609B6 (pl)
DD (1) DD294023A5 (pl)
DE (1) DE68906880T2 (pl)
DK (1) DK640889A (pl)
ES (1) ES2055115T3 (pl)
FI (1) FI95565C (pl)
GB (1) GB8903592D0 (pl)
GE (1) GEP19981040B (pl)
HU (1) HU211571A9 (pl)
IL (1) IL92963A (pl)
LT (3) LT3960B (pl)
LV (1) LV10619B (pl)
MY (1) MY105052A (pl)
NO (1) NO177993C (pl)
PL (2) PL162960B1 (pl)
PT (1) PT92770B (pl)
RO (2) RO107945B1 (pl)
RU (3) RU1826969C (pl)
UA (2) UA19156A (pl)
YU (1) YU48164B (pl)
ZA (1) ZA899941B (pl)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (pl) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
EP1243580A4 (en) * 1999-12-28 2003-04-23 Nissan Chemical Ind Ltd HETEROCYCLIC IMINO COMPOUNDS, FUNGICIDES AND INSECTICIDES FOR USE IN AGRICULTURE AND GARDENING
BR0107179A (pt) * 2000-09-07 2002-07-02 Bayer Ag Amidinas cìclicas e acìclicas e composições farmacêuticas contendo as mesmas para uso como agentes de ligação de receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (pl) *
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (pl) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (pl) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ206808A (en) * 1983-01-13 1986-04-11 Rhone Poulenc Sante Pyrrole derivatives
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
US5373008A (en) 1994-12-13
CS743389A3 (en) 1992-03-18
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
DD294023A5 (de) 1991-09-19
YU48164B (sh) 1997-07-31
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
FI95565C (fi) 1996-02-26
FI95565B (fi) 1995-11-15
NO895023D0 (no) 1989-12-14
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
LV10619A (lv) 1995-04-20
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
GEP19981040B (en) 1998-09-25
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
ZA899941B (en) 1991-02-27
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023L (no) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
CS277609B6 (en) 1993-03-17
RU1797610C (ru) 1993-02-23
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
LTIP1648A (en) 1995-07-25
RU1826969C (ru) 1993-07-07
PL161961B1 (en) 1993-08-31
BG90783A (bg) 1993-12-24
PT92770A (pt) 1990-08-31
US5223498A (en) 1993-06-29
MY105052A (en) 1994-07-30
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
YU248589A (en) 1992-02-20
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
DK640889A (da) 1990-08-17
HU211571A9 (en) 1995-12-28
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
UA19156A (uk) 1997-12-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
NO177993B (no) 1995-09-25
LV10619B (en) 1995-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL162960B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminofenyloamidyny PL PL PL PL PL PL PL PL
US4051244A (en) 2,4-diamino 5-bromo 6-chloro pyrimidines, process for their preparation and use as pharmaceuticals
JPH04504576A (ja) 新規アリールピリダジン、その製造、使用およびこれを含有する医薬品
CA2099453A1 (en) N-benzoylamino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
RU2522578C2 (ru) Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения
JPS61282368A (ja) 抗がん性キナゾリン誘導体
WO1999057120A9 (en) Novel serotonin-like 9-substituted hypoxanthine and methods of use
CA2037812A1 (fr) Derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
Marsham et al. Quinazoline antifolate thymidylate synthase inhibitors: replacement of glutamic acid in the C2-methyl series
NZ553911A (en) Condensed pyrimidine derivatives as inhibitors of foic acid-dependent enzymes
US4261896A (en) 1-Substituted-2-(substituted-imino)-1H-1,2-dihydrobenz[cd]indoles
SK143096A3 (en) Novel hydroximic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
USRE31237E (en) 2-Benzoyl-4-nitroanilides and their use as medicaments
JP4965428B2 (ja) セミカルバジド誘導体を含むフリーラジカル消去剤
AU760147B2 (en) ((Aminoiminomethyl) amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
BE898324A (fr) Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH069588A (ja) ピペラジン誘導体
CN102190644A (zh) 手性3-羟基吡啶-4-酮类衍生物及其合成和用途
CA2279692C (en) Novel 4-amino-1-arylpyridin-2-ones having anticonvulsive activity and processes for their preparation
US4568690A (en) 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity
JP2859935B2 (ja) 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物
FI74461B (fi) Foerfarande foer framstaellning av bensimidazolderivat med diuretisk och antihypertensiv verkan.
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JPH02300178A (ja) 新規なベンゾチアゾール誘導体
DE69310186T2 (de) 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminochinoxalin derivate, ihre verwendung als heilmittel