JP2859935B2 - 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物 - Google Patents
〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、新規α−アミノメチルベンジル−チオ酢酸
の誘導体、特に、新規α−アミノメチルベンジルチオア
セトアミドの誘導体に関する。
の誘導体、特に、新規α−アミノメチルベンジルチオア
セトアミドの誘導体に関する。
α−アミノメチルベンジルチオ酢酸の誘導体は、既に
EP−Ａ−Ｏ−158545に記載されている。これらの化合物
は中枢神経系に作用し、抗うつ薬として治療で用いるこ
とができる。
EP−Ａ−Ｏ−158545に記載されている。これらの化合物
は中枢神経系に作用し、抗うつ薬として治療で用いるこ
とができる。
α−アミノメチルベンジルチオ酢酸の誘導体は、既に
発見されており、これは中枢神経系に明らかにより効能
のある作用を示す。
発見されており、これは中枢神経系に明らかにより効能
のある作用を示す。
従って、本発明は次式 を有する〔α−（tert−ブチルアミノメチル）−3,4−
ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびその製薬
上許容され得る酸との付加塩に関する。
ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびその製薬
上許容され得る酸との付加塩に関する。
「製薬上許容され得る酸との付加塩」なる語は、望まし
くない効果を有さない遊離塩基の生物学特性を与える塩
を示す。これらの塩は、特に、鉱酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；金属水素塩、例えばオル
トリン酸二ナトリウムおよび硫酸モノカリウム、並びに
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、くえん酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸で形成さ
れたものであってもよい。
くない効果を有さない遊離塩基の生物学特性を与える塩
を示す。これらの塩は、特に、鉱酸、例えば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸；金属水素塩、例えばオル
トリン酸二ナトリウムおよび硫酸モノカリウム、並びに
有機酸、例えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、蓚酸、フマル酸、マレイン酸、くえん酸、マロン
酸、メタンスルホン酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸で形成さ
れたものであってもよい。
式Ｉを有する化合物は、１−（3,4−ジクロロフェニ
ル）２−ブロモエタノールとtert−ブチルアミドの反
応、得られたアミノアルコールのアミノクロロ誘導体へ
の変成、メチルチオグリコレートとアミノクロロ誘導体
の縮合、およびこのように得られたエステルのアミノリ
シスにより得ることができる。
ル）２−ブロモエタノールとtert−ブチルアミドの反
応、得られたアミノアルコールのアミノクロロ誘導体へ
の変成、メチルチオグリコレートとアミノクロロ誘導体
の縮合、およびこのように得られたエステルのアミノリ
シスにより得ることができる。
次の例は、本発明による化合物の製造を説明する。
例 〔α−（tert−ブチルアミノメチル）−3,4−ジクロ
ロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（CRL 41 414）の
製造 １）２−（tert−ブチルアミノ）−１−（3,4−ジクロ
ロフェニル）エタノール塩酸塩の製造 200mlのエタノールに溶解した60g（0.22モル）の１−
（3,4−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを2
00mlのエタノール中の80mlのtert−ブチルアミン溶液に
加える。20℃で48時間、還流で３時間後、混合物を真空
中で蒸発乾固させ、NaOHを吸収させ、エーテルで抽出
し、希薄な抽出物を2NHClで抽出し、濃NaOHで沈殿さ
せ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。塩基は80％の収
率で得られ（m.p.＝111℃）、エチルアセテート中のこ
の後者の溶液はエタノール性塩化水素の添加により定量
的に塩酸塩に転化する（m.p.＝210℃〜211℃）。
ロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩（CRL 41 414）の
製造 １）２−（tert−ブチルアミノ）−１−（3,4−ジクロ
ロフェニル）エタノール塩酸塩の製造 200mlのエタノールに溶解した60g（0.22モル）の１−
（3,4−ジクロロフェニル）−２−ブロモエタノールを2
00mlのエタノール中の80mlのtert−ブチルアミン溶液に
加える。20℃で48時間、還流で３時間後、混合物を真空
中で蒸発乾固させ、NaOHを吸収させ、エーテルで抽出
し、希薄な抽出物を2NHClで抽出し、濃NaOHで沈殿さ
せ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥させる。塩基は80％の収
率で得られ（m.p.＝111℃）、エチルアセテート中のこ
の後者の溶液はエタノール性塩化水素の添加により定量
的に塩酸塩に転化する（m.p.＝210℃〜211℃）。
２）２−（tert−ブチルアミノ）−１−（3,4−ジクロ
ロフェニル）−１−クロロエタン塩酸塩の製造 29.85g（0.1モル）の、120mlのCH2Cl2中の１）で得ら
れた塩酸塩を50mlのCH2Cl2中の20mlのSOCl2で処理し、
５時間還流後、一晩放置し、製造物をろ過し、エーテル
で洗浄し、乾燥させ、クロロ誘導体を定量的な収率で得
た（m.p.＝236℃〜238℃）。
ロフェニル）−１−クロロエタン塩酸塩の製造 29.85g（0.1モル）の、120mlのCH2Cl2中の１）で得ら
れた塩酸塩を50mlのCH2Cl2中の20mlのSOCl2で処理し、
５時間還流後、一晩放置し、製造物をろ過し、エーテル
で洗浄し、乾燥させ、クロロ誘導体を定量的な収率で得
た（m.p.＝236℃〜238℃）。
３）メチル−〔α−（tert−ブチルアミノメチル）−3,
4−ジクロロベンジル〕チオアセテート塩酸塩の製造 250mlのメタノール中の4.4g（0.192 At−ｇ）のナト
リウム、10ml（0.1モル）のメチルチオグリコレート、
および30.5g（0.096モル）の２）で得られたクロロ誘導
体の塩酸塩を冷時混合した。20℃で1/2時間後、混合物
を還流で３時間加熱した。NaClをろ過し、ろ液を真空下
で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ、水で洗浄
し、100mlのNHClで抽出し、濃NaOHで冷時沈殿させ、エ
ーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エタ
ノール性塩化水素で酸性にし、ろ過し、エーテルおよび
エチルアセテートで洗浄し、乾燥させる。エステルの塩
酸塩は68％の収率で得られた（m.p.＝154℃〜155℃）。
4−ジクロロベンジル〕チオアセテート塩酸塩の製造 250mlのメタノール中の4.4g（0.192 At−ｇ）のナト
リウム、10ml（0.1モル）のメチルチオグリコレート、
および30.5g（0.096モル）の２）で得られたクロロ誘導
体の塩酸塩を冷時混合した。20℃で1/2時間後、混合物
を還流で３時間加熱した。NaClをろ過し、ろ液を真空下
で蒸発させ、残留物をエーテルに吸収させ、水で洗浄
し、100mlのNHClで抽出し、濃NaOHで冷時沈殿させ、エ
ーテルで抽出し、水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エタ
ノール性塩化水素で酸性にし、ろ過し、エーテルおよび
エチルアセテートで洗浄し、乾燥させる。エステルの塩
酸塩は68％の収率で得られた（m.p.＝154℃〜155℃）。
４）〔α−（tert−ブチルアミノメチル）−3,4−ジク
ロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩の製造 15.9g（0.04モル）の、200mlのメタノール中に溶解さ
せた３）で得られた塩酸塩を80mlの28％アンモニアで処
理する。
ロロベンジル〕チオアセトアミド塩酸塩の製造 15.9g（0.04モル）の、200mlのメタノール中に溶解さ
せた３）で得られた塩酸塩を80mlの28％アンモニアで処
理する。
24時間の反応後、アルコールを蒸発させ、50mlのNHCl
を加え、溶液を木炭を通しろ過し、濃NaOHで沈殿させ、
エーテルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、エタノール性塩
化水素塩で酸性にし、ろ過し、エチルアセテートで洗浄
し、アセトンから再結晶化する。
を加え、溶液を木炭を通しろ過し、濃NaOHで沈殿させ、
エーテルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、エタノール性塩
化水素塩で酸性にし、ろ過し、エチルアセテートで洗浄
し、アセトンから再結晶化する。
この化合物は42％の収率で得られた。
それは白い粉末で水、アルコールに可溶で、エーテル
およびエチルアセテートに不溶である。
およびエチルアセテートに不溶である。
それは176℃で融解する。
薬学的および毒物学上の結果を下記に示し、EP−Ａ−
O 158 545に記載された化合物と比較し、本発明による
化合物（CRL 41 414）が有利であることを説明する。
O 158 545に記載された化合物と比較し、本発明による
化合物（CRL 41 414）が有利であることを説明する。
EP−Ａ−O 158 545に記載され、構造的に本発明の化
合物と極めて類似した化合物、すなわち〔α−（イソプ
ロピルアミノメチル）−3,4−ジクロロベンジル〕チオ
アセトアミドフマレート（CRL 41253）を参照化合物と
して用いる。
合物と極めて類似した化合物、すなわち〔α−（イソプ
ロピルアミノメチル）−3,4−ジクロロベンジル〕チオ
アセトアミドフマレート（CRL 41253）を参照化合物と
して用いる。
１）毒性 予備毒性研究をマウス中で腹腔内ルートにより行っ
た。
た。
ａ）CRL 41 414 128mg/kgで死亡はみられない。256mg/kgで、けいれん
がみられ、15分以内で死亡する（３匹のうち３匹）。
がみられ、15分以内で死亡する（３匹のうち３匹）。
ｂ）CRL 41 253 256mg/kgで死亡はみられないが３匹中１マウスでけい
れんがみられる。512mg/kgでは鎮静がみられ、次にけい
れんし死亡する（３匹中３匹）。
れんがみられる。512mg/kgでは鎮静がみられ、次にけい
れんし死亡する（３匹中３匹）。
従って、CRL 41 253はCRL 41 414よりもいくら多くみ
つもっても２倍毒性が低い。
つもっても２倍毒性が低い。
２）マウス中の塩酸アポモルフィン、レセルピン、オキ
ソトレモリンにより引き起こされる低体温の拮抗作用
（試験した化合物の腹腔内投与） これらの結果は、抗うつ作用の証明のための標準試験
法であるこれらの試験において、CRL 41 414の活性がCR
L 41 253の活性よりも投与量で32倍低いことを示す。
ソトレモリンにより引き起こされる低体温の拮抗作用
（試験した化合物の腹腔内投与） これらの結果は、抗うつ作用の証明のための標準試験
法であるこれらの試験において、CRL 41 414の活性がCR
L 41 253の活性よりも投与量で32倍低いことを示す。
３）行動絶望に対する作用 試験物質を腹腔内ルートにより一群の６マウスに投与
し、１時間半後、水を満たした水槽にマウスを置いた。
試験物質の効果による不動の減少を決定した。
し、１時間半後、水を満たした水槽にマウスを置いた。
試験物質の効果による不動の減少を決定した。
結果は、この試験においてCRL 41 414の効果が参照化
合物よりも投与量で８倍低いことを示し、CRL 41 414の
抗うつ作用を確証する。
合物よりも投与量で８倍低いことを示し、CRL 41 414の
抗うつ作用を確証する。
４）バルビツレート睡眠に対する作用 腹腔内ルートによる試験物質の投与の１時間半後、一
群のマウスはバルビタール（220mg/kg）の腹腔内注入を
受ける。
群のマウスはバルビタール（220mg/kg）の腹腔内注入を
受ける。
バルビツレート睡眠の期間を減少させる最小投与量を
決定した。
決定した。
この試験は、本発明による化合物が4mg/kgの投与量で
刺激作用があることを示す。
刺激作用があることを示す。
本発明はさらに活性成分として〔α−（tert−ブチル
アミノメチル）−3,4−ジクロロベンジル〕チオアセト
アミドあるいは、その製薬上許容され得る酸との付加塩
の１種を含む治療用化合物にも関する。
アミノメチル）−3,4−ジクロロベンジル〕チオアセト
アミドあるいは、その製薬上許容され得る酸との付加塩
の１種を含む治療用化合物にも関する。
本発明による治療用化合物は、経口もしくは非経口ル
ートにより人もしくは動物に投与することができる。
ートにより人もしくは動物に投与することができる。
それらは、固体、半固体、もしくは液体製剤の形態で
あってもよい。錠剤、カプセル剤、坐薬、注射可能な溶
液もしくはサスペンション並びに特効形態および埋植徐
放形態が例として挙げられる。
あってもよい。錠剤、カプセル剤、坐薬、注射可能な溶
液もしくはサスペンション並びに特効形態および埋植徐
放形態が例として挙げられる。
これらの化合物中で、活性成分は通常１種以上の当業
者に公知の普通の製薬上許容され得る賦形剤と混合され
る。
者に公知の普通の製薬上許容され得る賦形剤と混合され
る。
活性成分の量は、明らかに治療される患者、投与のル
ート、および病気の重さに依存する。
ート、および病気の重さに依存する。
さらに、本発明による化合物は動物において食物摂取
と似ており、従って人および動物において食欲を増進す
るのに用いることができる。
と似ており、従って人および動物において食欲を増進す
るのに用いることができる。
さらに、食物摂取における本発明による化合物の効果
についてラットで行った研究の結果を下記に示す。
についてラットで行った研究の結果を下記に示す。
Sprague Dawley雄ラット（生後80日、体重測定が始め
られたとき平均して374gの重さ）を研究に用いた。これ
らのラットを測定が始められる22日前に個々のかごに置
いた。この動物にExtralaboM20食を任意に供給し、研究
を通して水への接近を断った。この動物を８時間の暗や
みと16時間の光を含む明暗サイクルに条件づけた。生理
食塩水（0.9％ NaCl）に溶解した試験物質並びに生理食
塩水により構成されるプラシーボを1ml/kgの体積で腹腔
内ルートで投与した。
られたとき平均して374gの重さ）を研究に用いた。これ
らのラットを測定が始められる22日前に個々のかごに置
いた。この動物にExtralaboM20食を任意に供給し、研究
を通して水への接近を断った。この動物を８時間の暗や
みと16時間の光を含む明暗サイクルに条件づけた。生理
食塩水（0.9％ NaCl）に溶解した試験物質並びに生理食
塩水により構成されるプラシーボを1ml/kgの体積で腹腔
内ルートで投与した。
結果を添付図面に示す。プラシーボのもとでの食物摂
取の百分率としての食物摂取の変化を時間の関数として
示している。
取の百分率としての食物摂取の変化を時間の関数として
示している。
この図において、曲線Ａは0.25mg/kgの投与量、曲線
Ｂは0.50mg/kgの投与量、そして曲線Ｃは1mg/kgの投与
量に対応する。
Ｂは0.50mg/kgの投与量、そして曲線Ｃは1mg/kgの投与
量に対応する。
式Ｉを有する化合物では、摂取量の増加が、式Ｉを有
する化合物の投与がないときにみられた摂取量よりも７
〜11倍高いことが観測される。
する化合物の投与がないときにみられた摂取量よりも７
〜11倍高いことが観測される。
従って、本発明は、人および動物において食物摂取を
増進し、式Ｉを有する化合物を活性成分として含む化合
物にも関する。本発明は、本発明の組成物が特に重量増
加摂取をもたらすので、家畜、例えば牛もしくは家禽の
食物供給への用途を発見したのである。
増進し、式Ｉを有する化合物を活性成分として含む化合
物にも関する。本発明は、本発明の組成物が特に重量増
加摂取をもたらすので、家畜、例えば牛もしくは家禽の
食物供給への用途を発見したのである。
動物の摂食には、特に、ビヒクルもしくは希釈剤中に
分散した活性成分を有するプレミックスの形態、あるい
はビヒクルもしくは希釈剤と混合した活性成分を含む食
料供給の形態をもとることができる。
分散した活性成分を有するプレミックスの形態、あるい
はビヒクルもしくは希釈剤と混合した活性成分を含む食
料供給の形態をもとることができる。
最後の２つの場合、ビヒクルは好ましくは動物の食物
供給、例えば、オート、大豆種、ムラサキウマゴヤシ、
小麦、発酵残余物、カキ具粉、糖蜜、食用植物、大豆
花、カオリン、タルク、粉砕石灰岩などの構成成分であ
る。
供給、例えば、オート、大豆種、ムラサキウマゴヤシ、
小麦、発酵残余物、カキ具粉、糖蜜、食用植物、大豆
花、カオリン、タルク、粉砕石灰岩などの構成成分であ
る。
プレミックスの形態において、動物の食物摂取を増進
させることを意図する本発明による組成物は、10〜80重
量％の式Ｉを有する化合物あるいはその無毒な塩の１種
および90〜20重量％のビヒクルもしくは希釈剤を含んで
いてもよい。これらのプレミックスは適当な食物摂取を
提供するように動物への食物で希釈されてもよく、動物
供給食料に直接加えてもよい。
させることを意図する本発明による組成物は、10〜80重
量％の式Ｉを有する化合物あるいはその無毒な塩の１種
および90〜20重量％のビヒクルもしくは希釈剤を含んで
いてもよい。これらのプレミックスは適当な食物摂取を
提供するように動物への食物で希釈されてもよく、動物
供給食料に直接加えてもよい。
あるいは、式Ｉを有する化合物およびその無毒な塩は
動物用飲料水中に有効な量のこの活性成分を含む溶液も
しくはサスペンションの形態で投与されてもよい。
動物用飲料水中に有効な量のこの活性成分を含む溶液も
しくはサスペンションの形態で投与されてもよい。
この方法で供給される適当な量は、動物の１日の食物
摂取の量の0.0005〜0.05重量％に変化してもよい。
摂取の量の0.0005〜0.05重量％に変化してもよい。
図はプラシーボのもとでの食物摂取の百分率としての食
物摂取の変化を時間の関数として示している。
物摂取の変化を時間の関数として示している。
Claims (4)
- 【請求項１】次式 を有する〔α−（tert−ブチルアミノメチル）−3,4−
ジクロロベンジル〕チオアセトアミド、およびその製薬
上許容され得る酸との付加塩。 - 【請求項２】１−（3,4−ジクロロフェニル）−２−ブ
ロモエタノールをtert−ブチルアミンと反応させ、得ら
れたアミノアルコールをアミノクロロ誘導体に変成し、
アミノクロロ誘導体をメチルチオグリコレートと縮合さ
せ、このようにして得られたエステルに対してアミノリ
シスを行う、請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項３】有効量の請求項１記載の化合物、および治
療上許容される賦形剤を含む、抗うつ作用を有する治療
用組成物。 - 【請求項４】有効量の請求項１記載の化合物を含む、食
物摂取を増進する組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8908480 | 1989-06-26 | ||
| FR8908480A FR2648814B1 (fr) | 1989-06-26 | 1989-06-26 | L'alpha (tert-butyl-aminomethyl-3,4-dichlorobenzyl)thioacetamide, son procede de preparation et son application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03148254A JPH03148254A (ja) | 1991-06-25 |
| JP2859935B2 true JP2859935B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=9383122
Family Applications (1)
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