DE3035688A1

DE3035688A1 - 2-amino-3-benzoyl-phenylacetamid-derivate, pharmazeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE3035688A1
Application number: DE19803035688
Authority: DE
Inventors: Dwight Allen Richmond Va. Shamblee; James Robert Shanklin Jun.; David Allan Walsh
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1979-09-26
Filing date: 1980-09-22
Publication date: 1981-04-16
Also published as: ES495329A0; HU183215B; CA1128512A; KR840000763B1; LU82797A1; BR8006042A; ES8200329A1; IT1133823B; PT71839B; ES503019A0; HK59383A; FR2465710B1; IE801946L; CH646138A5; KE3307A; NL8005346A; ES8204715A1; AU532359B2; NZ195061A; AT374170B

Description

DR. BERG DIPL.-ING. SlAPF DIPL.-ING. SCHWABE u&. DR. SANDMAIR

Postfach 86 02 45 · 8000 München 86

-Al·

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapfund Partner, P.O.Box 860245, 8000 München 86 *

Ihr Zeichen Unser Zeichen Mauerkircherstraße 45

Yourref. Ourref. -3 J- 14 D 8000 MÜNCHEN 80 O? Sen 1980

Anwaltsakte-Nr.: 31 145

A. H. ROBINS COMPANY₇ INC. Richmond, Virginia / USA

2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid-Deriv-ate, pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten und

Verfahren zu ihrer Herstellung

^X/R 130018/0700 " ^/2 "

«(089)988272 Telegramme: Bankkonten: Hypo-Bank Münc η 4410122850

988273 BERGSTAPFPATENT München (BLZ 70020011) Swift Code: HYPO DE MM

988274 TELEX: " ' " Bayet Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) 983310 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808 (BLZ 70010080)

AHR Case 384

u_ 303568' ■Μ

Die vorliegende Erfindung betrifft gewisse neue 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamide und heterocyclische Derivate derselben, pharmakologische Behandlungsverfahren, pharmazeutische Zubereitungen und deren Verwendung, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, Die Verbindungen sind entzündungshemmende, antipyretische, analgetische und die Thrombοzyten-Aggregation inhibierende Mittel, welche bei oraler Verabreichung minimale, unerwünschte Nebeneffekte hinsichtlich einer Magenreizung bei lebenden Tierkörpern aufweisen.

2-Amino-3-benzoyl-pheny!essigsauren, Ester und Metallsalze davon mit entzündungshemmender Aktivität und die Thrombozyten-Aggregation inhibierenden Eigenschaften sind in der US-Patentschrift 4 045 576 beschrieben.

Die südafrikanische Patentschrift 68/4682 offenbart ganz allgemein Benzoyl-phenylacetamide mit einer Vielzahl von Substituenten in unbestimmten Stellungen am Phenylrest. Keine der in dieser Veröffentlichung beschriebenen spezifischen Verbindungen sind Aminophenylacetamide.

Es wurde früher im allgemeinen festgestellt, daß starke entzündungshemmende Arzneimittel erhebliche Nebenwirkungen, nämlich Magenblutungen und -ulceration hervorriefen, wenn sie an Tiere im wirksamen Bereich oral verabreicht wurden«

130016/0700

-Ab'

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung den Vorteil besitzen, daß bei ihrer Verabreichung im wirksamen Bereich für eine entzündungshemmende Wirkung ein extrem geringes Auftreten von Magenreizungen im Vergleich zu Indomethacin und den weniger reizenden 2-Amino-3-benzoyl-phenylessigsäuren, die in der US-Patentschrift 4 045 576 beschrieben sind, zu beobachten ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamide der nachfolgenden allgemeinen Formel I

ROR¹

I !I I 2

.CH—C--N—R

(I)

in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

1 2

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und

.*_ 3035681 -AH-

R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest bilden können,

X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und Trifluormethy1,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio und Niedrigalkyldxoxythio ist,

Am primäres Amino (-NH„), Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, und
der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind bei innerer Verabreichung in wirksamer Menge zur Linderung von Entzündungen, Linderung von Schmerzen bei einem an Schmerzen leidenden Tier, Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation und Bekämpfung von erhöhter Temperatur im lebenden Tierkörper mit minimalen Nebenwirkungen im Vergleich zu manchen anderen starken entzündungshemmenden Mitteln brauchbar. Erläuternd für die entzündungshemmende Aktivität mit minimalen Nebenwirkungen ist die Verbindung des Beispiels 3, nämlich 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid, von der festgestellt wurde, daß sie etwa die gleiche Wirksamkeit wie Indomethacin besitzt, jedoch nur ein Hundertstel der Reizwirkung auf den Magen im Vergleich zu Indomethacin aufweist.

13ÖÖ1S/Ü7Q8 "^/5 "

30356:

Die entzündungshemmende Aktivität wurde an Laboratoriumstieren unter Verwendung einer Modifizierung der "Evans-Blue Carrageenan Pleural Effusion Assay" von L. F. Sancilio, J. Pharmacol. Exp. Ther. 168, 199 bis 204 (1969) nachgewiesen.

Die Verbindungen der allgemeinen Porinel I zeigen eine Inhibierung der Thrombozyten-Aggregation in dem von J. Born, J.of Phys. 162, 67 bis 68 p. (1962) und Evans et al., J. of Expt. Med. 128, 877 bis 89 4 (1968) beschriebenen Untersuchungsverfahren. Die untersuchten Arzneimittel wurden an Ratten verabreicht, diesen nach zwei Stunden das Blut entnommen und ein thrombozytenreiches Plasma erhalten. Zu dem thrombozytenreichen Plasma wurde Kollagen zugesetzt, um eine Thrombozyten-Aggregation zu induzieren, und es wurden Vergleiche zwischen Kontroll- und behandelten Proben durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken auch als Analgetika, wie dies nach der "Bradykinin Analgetic Test Method" von Dickerson et al., Life Sei. £,2063 bis 2069 (1965) , modifiziert durch Sancilio and Cheung, Fed. Proc. 35, 774 (1976), bestimmt wurde.

Die antipyretische Aktivität der Verbindungen der allgemei-

130018/070«

303568

nen Formel I wurde durch Erniedrigung der Fieberreaktion bei hyperthermischen Tieren ohne Beeinflussung der Rektaltemperatur von normothermischen Tieren gezeigt. Die durch subkutane Injektion von Bierhefe bei Ratten hervorgerufene hyperthermische Reaktion wird durch orale Verabreichung von so geringen Mengen von 4 bis 8 mg/kg der Verbindungen der allgemeinen Pormel I behoben, und es wird keine signifikante Änderung der Rektaltemperatur von normothermischen Ratten beobachtet.

Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen und Zubereitungen zu schaffen. Eine weitere Aufgabe besteht darin, ein neues Verfahren zur Behandlung eines lebenden Tierkörpers, und insbesondere von Säugetierkörpern zum Zwecke der Linderung von Entzündungen und Schmerzen, der Inhibierung einer Thrombozyten-Aggregation und der Behandlung von Fieberzuständen, alle mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen im Magen- und Darmbereich, zu schaffen. Weitere Aufgaben sind für den Fachmann aus der nachfolgenden Beschreibung ersichtlich.

Die Symbole in den Formeln der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen haben stets die nachfolgende Bedeutung:

Der Ausdruck "Niedrigalkyl", wie er hier verwendet wird,

130018/0708

Q35688

schließt geradkettige und verzwexgtkettxge Reste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein und wird durch die nachfolgend aufgeführten Gruppen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl und Octyl, beispielhaft erläutert. Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" hat die allgemeine Formel -O-Nxedrigalkyl.

Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, schließt stets Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, ein.

Der Ausdruck "Cycloalkyl",, wie er hier angewandt wird, umfaßt primäre Cycloalkylreste mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen einschließlich, und umfaßt solche Gruppen, wie Cyclopro-Pyl/ Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und dergleichen.

Der Ausdrück "heterocyclischer Rest" bezieht sich auf solche Reste, wie Morpholino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperaziiio, und dergleichen.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I kann mittels Reaktionen bewirkt werden, welche die nachfolgende Reaktionsfolge umfassen;

'Al·

C=O

(IV)

(ID

... I 2

+ CH—C—N— R

Am

(III)

(Y)

ROR¹

1 Il I 2

C-C—N-R

Raney --Ni. (THF)

(1) text.-BuOCl; (2) Et₃N

(ca. -7O^uCi Methylenchlo- * rid-Lösung)

C=O

(I)

CH—C—N—R

Am

1 2 In den vorstehenden JTormeln haben R, R , R , X, Y und der Index η die gleiche Bedeutung wie oben, mit der Ausnahme, daß Y kein Niedrigalkylthio oder Niedrigalkyloxythxo oder Niedrigalkyldioxythio sein kann und R Niedrigalkyl oder Phenyl ist. Weiterhin werden Verbindungen, in denen Y -S-Alkyl ist, aus Verbindungen der allgemeinen Formel I, in wel-

130018/0708

chen Y Fluor ist, mittels der nachstehenden Reaktionsfolge
hergestellt:

ROR¹ ROR¹

I Il I _Λ

CE C—-N—R

Am

C=O

NaS-Niedrigalkyl

Il

CH-C—-Ν—R

C=O

S -Niedrigalkyl

(Ib) (Ic)

und Verbindungen, in denen Y Niedrigalkyloxythxo oder Niedrigalkyldioxythio ist, können durch Umsetzen von Verbindungen, in denen Y Niedrigalkylthio bedeutet, mit 1 oder 2 Mol Natriummetaperiodat oder Metachlorperbenzoesaure mittels

der nachfolgenden Heaktionsfolge ROR¹

I Il I 2

CH-^C—N—R

'Arn

R 0 R¹

LJULr²

C=O

NaJO,

C=O

-Niedrigalkyl

■"Niedrigalkyl

13Ö018/Ö7Ö8

- /ίο -

30356

oder 2 NaJO,

0 R^J

CH-C-»Ν—-R

C=O

'Niedrigalkyl

hergestellt werden.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Am Dimethylamino ist, können durch Umsetzen der entsprechenden 2-Amino-Verbindung mit Natriumcyanoborhydrid, Formaldehyd, Acetonitril und Essigsäure hergestellt werden.

Die Herstellung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel II wird ausführlicher in den Herstellungsbeispielen 6 bis 15 erläutert. Gewöhnlich werden diese Zwischenprodukte hergestellt, indem man zuerst die geeigneten 2-Aminobenzophenone mit tert.-Butylhypochlorit und dem geeigneten Thioacetamid in der Kälte (-60° bis -70°C) umsetzt, und anschliessend Triäthylamin zugibt.

Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel II werden mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran,

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- /Ii -

zu Verbindungen der allgemeinen Formel I reduziert, ausgenommen, falls Y = -S-Niedrigalkyl ist, und durch Entfernen des Lösungsmittels und Kristallisation isoliert. Verbindungen der allgemeinen Formel I werden infolge der störenden Beeinflussung des Raney-Nickels durch -S-Niedrigalkyl in der Reduktionsstufe so hergestellt, wie dies in der vorstehenden Gleichung erläutert wurde.

Herstellungsverfahren 1 4-[2-(Methylthioacetyl)3-morpholin

Eine Mischung aus 4O₇2 g (0,3 Mol) Äthyl-methylthioacetat und 130 g (1,5 Mol) Morpholin wurde am Rückfluß 70 Stunden lang erhitzt. Die fraktionierte Destillation bei vermindertem Druck lieferte 45 g (86 %} des Produktes; Siedepunkt 104° bis 1O5°C/C,O5 mm Hg, bei der zweiten Destillation. Analyse für C₇H .,NO₂S;

Berechnet: C 47,98 %, H 7,48 %, N 7,99 %; Gefunden : C 47,55 %, H 7,59 %, N 8,18 %.

Herstellungsverfahren 2 2-Methylthio-N-methylacetamid

Eine Mischung aus 134 g (1,0 Mol) Äthyl-methylthioacetat und 310 g (10,0 Mol) Methylamin wurde in einer Bombe 72

- /12 -

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Stunden lang auf 15O°C erhitzt. Das überschüssige Amin und das gebildete Äthanol wurden durch Destillation entfernt und der zurückbleibende dünne Sirup destilliert. Man erhielt 112 g (94 %) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 78°C/O,4 mm Hg.
Analyse für C₄H₉NOS:

Berechnet: C 40,31 %, H 7,61 %, N 11,75 %; Gefunden : C 39,78 %, H 7,69 %, N 11,88 %.

Herstellungsverfahren 3 2-Methylthio-N,N-diinethylacetamid

Eine Mischung aus 134 g (1,0 Mol) Äthyl-methylthioacetat und 360 g (8,0 Mol) Dimethylarain wurde in einer Bombe 90 Stunden lang auf 150°C erhitzt. Das überschüssige Amin und das gebildete Äthanol wurden durch Destillation entfernt und der Rückstand destilliert. Man erhielt 129 g (97 %) der Titelverbindung als klare farblose .Flüssigkeit; Siedepunkt 76° bis 77°C/O,5 mm Hg.
Analyse für C₅H -,NOS:

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N J.0,51 %j Gefunden : C 43,88 %, H 8,41 %, N J.0,60 %.

Hers t e 1 1 u η g s ν e r f a h r e η 4 2~ (2-Propylthio)-acetamid

- /13 -

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Zu einer Mischung aus 46,7 g (0,5 Mol) 2-Chloracetamid in 200 ml absolutem Äthylalkohol wurde langsam eine Lösung von 38,1 g (0,5 Mol) 2-Propanthiol in 100 ml absolutem Äthylalkohol und 40 g 50%iges wässeriges Natriumhydroxid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat erneut eingeengt. Beim Stehenlassen kristallisierte der sirupöse Rückstand. Umkristallisation aus Isopropyläther lieferte 59,0 g (89 %) weiße Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 52 bis 54°C. Analyse für C₁-H NOS;

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N 10,51 %; Gefunden : C 45,05 %, H 8,32 %, N 10,55 %.

H e r s t e' 1 1 ü η g s ν e r fahren 5 2-(1-Propylthiö)-acetamid

Unter Verwendung des Verfahrens von Herstellungsverfahren 4, jedoch unter Verwendung einer gleichen molaren Menge an 1-Propanthiol anstelle von 2-Propanthiol, wurden 61,2 g (92 %) der Titelverbindung erhalten. Die weißen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 49,5 bis 51,0°C. Analyse für C₁-H₁₁NOS:

130018/0706

Berechnet: C 45,08 %, H 8,32 %, N 10,51 %; Gefunden : C 44,97 %, H 8,24 %, W 10,40 %.

Herstellungsverfahren 6 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-ot-(methylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 12,77 g (0,055 Mol) 2-Amino-5-chlor-benzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde 6,0 g (0,0552 Mol) tert.-Butylhypochlorid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und dann eine Suspension von 5,8 g (0,055 Mol) α-(Methylthio)-acetamid in 150 ml Methylen.chlorid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei -65°C gerührt, dann Triäthylamin (5,6 g; 0,055 Mol) zugegeben und anschliessend ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum auf etwa 200 ml verringert und das Produkt kristallisierte als gelber Feststoff aus; Schmelzpunkt 173,5° bis J.74,5°C. Die Ausbeute betrug 6,86 g (37,3 %).
Analyse für C₆H₅N₂O₂SCl:

Berechnet: C 57,40 %, H 4,52 %, N 8,37 %; Gefunden : C 57,38 %, H 4,50 %, N 8,51 %.

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130010/0708

Herstellungsverfahren 7 2-Amino-3-benzoyl-g-(methylthio)-pheny!acetamid

Zu einer kalten (-7O⁰C) Lösung von 19,7 g (0,10 Mol) 2-Amino-benzophenon in 300 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 11,5 g (0,10 Mol) 95%igem tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid, und 10 Minuten später eine Lösung von 10,5 g (0,1 Mol) Methylthioacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf einem Wert von -55°C oder tiefer gehalten. Nach einer weiteren Stunde bei -60⁰C ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen und filtrierte den Niederschlag ab. Der Niederschlag wurde in 200 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und 11 g (0,11 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diäthylather gewaschen und getrocknet. Man erhielt 13,0 g (43 %) eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 153° bis 155°C.
Analyse für C_n,H,_N_o0„S:

J-O JLo Δ <£

Berechnet: C 63,98 %, H 5,37 %, N 9,33 %,· Gefunden : C 63,64 %, H 5,39 %, N 9,25 %.

- /16 -

130010/0768

Herstellungsverfahren 8 2-Amino-3- (4-chlorbenzoyl)-a-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 34,6 g (0,15 Mol) 2-Amino-4¹-chlor-benzophenon in 500 ml Methylenchlorid wurden 17,3 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit, und nach einem Zeitraum von 10 Minuten eine Lösung von 25,0 g (0,15 Mol) Phenylthioacetamxd in 400 ml Tetrahydrofuran im Verlaufe eines Zeitraums von 20 Minuten zugegeben. Die Temperatur wurde während dieser Zugaben auf -64°C oder darunter gehalten. Nach 2 Stunden wurden 20 g (0,2 Mol) Triäthylamin zugesetzt, worauf man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Unlösliches Material in jeder Phase wurde durch Piltration abgetrennt, mit 20%iger wässeriger Äthanollösung gewaschen und getrocknet. Man erhielt 36 g (61 %) eines hellgelben Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 189° bis 191°C.

Analyse für C„,H _N_?C

Berechnet: C 63,55 %, H 4,32 %, N 7,06 %j Gefunden : C 63,73 %, H 4,36 %, N 7,16 %.

Hers t e 1 1 u h g s ν e χ f a h r e η 9

4-[2- (2-Ämlno-3-benzoy!phenyl) -2- (iaethylthio) -acetyl]-morpholin

Zu einer kalten (-65⁰C) Lösung von 9,9 g (0,05 Mol) 2-Ami-

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nobenzophenon und 8,8 g (0,05 Mol) 4-(a-Methylthio)-acetylmorpholin in 200 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise eine Lösung von 5,8 g (0,05 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit
in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach einer weiteren
Stunde bei -60°C wurden 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin zugesetzt und daraufhin ließ man die Mischung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösung wurde zweimal mit 100 ml
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde an 600 g
Kieselgel chromatographiert und zuerst mit Diisopropyläther und schließlich mit 10%igem Aceton in Diisopropyläther
eluiert. Das Eluat wurde eingeengt, der Rückstand in 150 ml Äthanol gelöst und die Lösung in 400 ml Wasser gegossen. Der ungelöste Feststoff wurde abgetrennt, aus Diäthyläther
kristallisiert und getrocknet. Man erhielt 12,3 g gelber
Kristalle (Ausbeute 62 %) mit einem Schmelzpunkt von 119°
bis 121°C.

Analyse für C₂₀H₂₂W₃O₃S:

Berechnet: C 64,84 %, H 5,99 %, N 7,56 %j
Gefunden : C 65,01 %, H 5,99 %, N 7, 57 %.

Herstellungsverfahren 10

2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-g-[(4-chlorphenyl)-thio]-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 20 g (0,0863 Mol) 2-Ami-

- /18 -

13001 β/0708

■Il·

ηο-5-chlorbenzophenon in 500 ml Methylenchlorid unter Stickstoff wurde eine Lösung von 9,48 g (0,088 Mol) tert.-Butylhypochlorit in 50 ml Methylenchlorid zugegeben. Wach 15Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 17,35 g (0,0863 Mol) a-(4-Chlorphenylthio)-acetamid in 500 ml einer 50/50-Mischung von Tetrahydrofuran und Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt, 8,72 g (0,0863 Mol) Triäthylamin zugesetzt und daraufhin ließ man die gerührte Lösung im Verlaufe eines Zeitraums von 2 Stunden sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Volumen der Flüssigkeit wurde auf etwa 500 ml eingeengt. Methylenchlorid (500 ml) wurde zum Ausfällen des Produkts zugesetzt, das nach Filtration und Trocknen 16,62 g (44,7 %) wog. Der gelbe Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 198° bis 200°C.

Analyse für C₂₁H₁₆N₂O₂₃

Berechnet: C 58,48 %, H 3,74 %, N 6,49 %; Gefunden : C 58,49 %, H 3,77 %, N 6,67 %.

Herstellungsverfahren 11 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-g-(phenylthio)-phenylacetamid

Zu einer kalten (-70⁰C) Lösung von 80,72 g (0,349 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon in 1,5 Liter Methylenchlorid unter

130016/0708

Stickstoff wurden 39,1 g (0,360 Mol) tert.-Butylhypochlor!t in 100 ml Methylen chloric! zugegeben. Nach 10 Minuten langem Rühren wurde eine Lösung von 59,1 g (0,354 Mol) α-(Phenylthio)-acetamid in 1,5 Liter Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde 1,25 Stunden lang bei -65°C gerührt, dann 37,5 g (0,371 Mol) Triäthylamin zugesetzt und dann ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde mit mehreren Anteilen Wasser extrahiert und die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Volumen der Lösung wurde im Vakuum herabgesetzt und der ausgefällte gelbe Feststoff lieferte nach Umkristallisation aus Acetonitril einen gelben kristallinen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 190° bis J.91°C (Zers.) . Analyse für C₂₁H₁-N₂O₂SCl:
Berechnet: C 63,55 %, H 4,32 %, N 7,06 %; Gefunden : C 63,62 %, H 4,29 %, N 7,08 %.

H erst e 1 1 u η g s ν e r f a h r e η 12 2-Amino-3-benzoyl-a-(phenylthio)-phenylacetamid

Es wurde nach dem Verfahren des Herstellungsverfahrens 11 gearbeitet, wobei jedoch anstelle von 2-Amino-5-chlorbenzophenon gleiche molare Mengen an 2-Aminobenzophenon eingesetzt wurden. Man erhielt die Titelverbindung mit einer Ausbeute von 57 %. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/

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18/0708

Diathylather/Hexan hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 153° bis 154°C.

Analyse für C₃₁H J-O-S:

Berechnet: C 69,59 %, H 5,01 %, N 7,73 %;

Gefunden : C 69,33 %, H 5,00 %, N 7,76 %.

Herstellungsverfahren 13 2-Amino-3-benzoyl-g-(methylthio)-N-methyl-phenylacetamid

Eine Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Äminobenzophenon in
350 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 17,9 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 20 ml Methylenchlorid zugegeben. Zu der (-70⁰C) Mischung wurde tropfenweise eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%iges tert.Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang auf einem Wert von -65°C
oder darunter gehalten, und anschließend rasch 15,1 g
(0,15 Mol) Triäthylamin zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und anschließend wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde eingeengt und
der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropyläther aus. Der Feststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 31 g (65 %) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 149,0° bis .150,0°C.
Analyse für C₁₇H₁₈N₃O₂S:

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Berechnet: C 64,94 %, H 5,77 %, N 8,91 %; Gefunden : C 65,24 %, H 5,83 %, N 8,99 %.

Herstellungsverfahren 14

2-Amino-3-benzoyl-α- (methylthio) -Ν,Ν-dimethylpheny1acetamid

Eine Lösung von 29,6 g (0,15 Mol) 2-Aminobenzophenon in 350 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 20,0 g (0,15 Mol) 2-Methylthio-N,N-dimethylacetamid zugegeben. Zu der Mischung (-70⁰C) wurde tropfenweise eine Lösung von 17,2 g (0,15 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit in 30 ml Methylenchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde 1,5 Stunden lang auf einem Wert von -65°C oder darunter gehalten und anschließend rasch 15,1 g (0,15 Mol) Triäthylamin zugesetzt. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und wusch mit Wasser. Die organische Lösung wurde eingeengt und der Rückstand kristallisierte beim Mischen mit Isopropyläther aus. Der Peststoff wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 39,8 g (Sl %) hellgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 153° bis 155°C. Analyse für C „H N₂O₃S:

Berechnet: C 65,83 %, H 6,14 %, N 8,53 %; Gefunden : C 65,87 %, H 6,15 %, N 8,52 %.

- /22 -

t300ie/0708

Herstellungsverfahren 15

2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-a-(n-propylthio)-pheny!acetamid

Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) 4'-Fluor-2-aminobenzophenon in 400 ml Methylenchlorid wurde auf -70°C abgekühlt und 11,5 g (0,1 Mol) 95%iges tert.-Butylhypochlorit im Verlaufe eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf einem Wert von unterhalb -66°C gehalten wurde. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von 13,3 g 2-n-Propylthioacetamid in 50 ml Methylenchlorid im Verlaufe eines Zeitraums von 10 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -65°C bis -70⁰C gerührt und anschließend ließ man sie sich auf O⁰C erwärmen und fügte zu diesem Zeitpunkt 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin hinzu. Die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde der Rückstand aus Isopropylalkohol umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 19,5 g (56 %) gelber Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 140° bis 142°C.
Analyse für C₁₈H₉N₂O₂SF:

Berechnet: C 62,41 %, H 5,53 %, N 8,09 %; Gefunden : C 62,34 %, H 5,58 %, N 8,04 %.

- /23 -

130016/0706

Herstellungsverfahren 16

In der gleichen Weise wie im Herstellungsverfahren 8 wurden 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(4-trifluormethyl-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenyl acetamid,

2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, und

2-Ämino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid

aus Phenylthioacetamid, tert.-Butylhypochlorit, und 2-Amino-2'-fluor-benzophenon,
2-Amino-4' -trif luorrnethyl-benzophenon, 2-Äraino-2 ' ,4 '-dichlor-benzophenon, und 2-Ämxno-2',4'-difluor-benzophenon

hergestellt.

Herstellungsverfahren 17

2^Amino-3-benzoyl-5-chlor-g-(methylthio)-N-methyl-pheny!acetamid

Zu einer Lösung von 38,3 g (0,166 Mol) 2-Ämino-5-chlorbenzophenon in 1 Liter Methylenchlorid, die auf -70⁰C abgekühlt war, wurden unter Stickstoff 18,05 g (0,167 Mol) tert„-Butylhypochlorit zugegeben„Die Lösung wurde 15 Minuten lang

- /24 -

gerührt und anschließend eine Lösung von 20,3 g (0,171 Mol) 2-Methylthio-N-methylacetamid in 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Lösung wurde bei -70°C 2 Stunden lang gerührt und 25 ml Triäthylamin zugegeben. Man ließ die Lösung unter Rühren sich auf Raumtemperatur erwärmen, extrahierte anschließend mit Wasser und trocknete die organische Schicht mit Magnesiumsulfat. Das Volumen der Lösung wurde auf etwa 400 ml eingeengt, Äther zugesetzt und die Lösung in einem Kühlschrank mit einer Temperatur von etwa O⁰C über Nacht stehengelassen. Der auskristallisierte Feststoff wurde im Hochvakuum etwa 4 Stunden lang bei 50°C getrocknet. Das Gewicht des Produkts betrug 31,56 g (54,6 %) ; Schmelzpunkt 170° bis 171°C.
Analyse für C _H -N-O-SCl:

Berechnet: C 58,53 %, H 4,91 %, N 8,03 %; Gefunden : C 58,68 %, H 4,91 %, N 8,13 %.

Herstellungsverfahren 18 3-Benzoyl-2-(N-methylamino)-a-(methylthio)-pheny!acetamid

Wenn man gemäß dem Herstellungsverfahren 7 2-N-Methylaminobenzophenon in äquimolarer Menge anstelle von 2-Aminobenzophenon einsetzt, erhält man die Titelverbindung.

- /25 -

130Ö1&/D708

• 3035638

Beispiel 1 2-Amino-3-benzoy1-5-chlor-pheny!acetamid

Eine Mischung aus 21,34 g (0,0639 Mol) 2-Amino-3-benzoy1-5-chlor-a-(methylthio)-phenylacetamid und überschüssiges Raney-Nickel in einer Mischung von 900 ml absolutem Äthanol und 200 ml Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 45 Minuten lang gerührt. Die Mischung wurde durch CeIite zur Entfernung des Raney-Wickels filtriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entferne und man erhielt einen gelben Feststoff, der iiach Umkristallisation einen Schmelzpunkt von 213,5° bis 215,O°C (Zers.) aufwies.
Analyse für C ₅H N₃O₃Cl:

Berechnet: C 62,40 %, H 4,54 %, N 9,70 %; Gefunden : C 62,35 %, H 4,58 %, N 9,74 %.

Beispiel 2

2-Amino-3-benzoy1-phenylacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 9,7 g (0,032 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetamid in 100 ml Tetrahydrofuran wurden 80 g feuchtes Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde die Mischung zur Entfernung von Raney-Nickel filtriert und das Piltrat im Vakuum eingeengt. Der

130018/0708

Rückstand wurde aus Isopropylalkoho1 umkristallisiert und man erhielt 6,0 g (73 %) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 178,5° bis 180,O⁰C.

Analyse für ^c _l5 ^H ₁4^N2°2^:

Berechnet: C 70,85 %, H 5,55 %, N 11,02 %; Gefunden : C 70,53 %, H 5,53 %, N Jl,04 %.

Beispiel 3

2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid

Zu einer gerührten Lösung von 28,5 g (0,077 Mol) 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid in 1 Liter Tetrahydrofuran wurden 23Og feuchtes Raney-Niekel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch man 17,4 g (84 %) eines gelben kristallinen Feststoffs erhielt. Umkristallisation aus Isopropylalkoho1 und anschließende zweimalige Umkristallisation aus absolutem Äthanol lieferte gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 212° bis 215°C. Analyse für C₁₅H₁₃N₂O₂Cl:

Berechnet: C 62,40 %, H 4,54 %, N 9,70 %; Gefunden : C 62,76 %, H 4,58 %, N 9,83 %.

- /27 -

1300167.0708-

2 *ί .

Beispiel 4 4--[2'- (2-Amino-3-benzoy!phenyl) -acetyl] -morpholin

Zu einer gerührten Lösung von 18,5 g (0,05 Mol) 4-[2-(2-Amino-3-benzoylphenyl) -2- (methylthio) -acetyl] -laorpholin in 300 ml Tetrahydrofuran wurden 150 g feuchtes Raney-Nickel zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung filtriert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation des Rückstands aus Isopropylalkohol wurden 13,3 g (82 %) von hellgelben Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 156,5° bis 158,5°C erhalten. Analyse für C₁₉H₂₀N₂O₃:

Berechnet: C 70,35 %, H 6,22 %, N 8,64 %j Gefunden : C 70,24 %, H 6,21 %, N 8,63 %.

Beispiel 5

2-Amino-3-ben zoy1-N-methy1-phenylacetamid

Eine Lösung von 22,5 g (0,072 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-a-(methyl thio) -N-methyl-phenylacetamid in 400 ml Tetrahydrofuran wurde mit 160 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert und man erhielt 17,2 g (89 %) gelber Nadeln mit

- /28 -

einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C„

Analyse für C-. -H₁ ,-N₀O,,:
-Lb Ib £ 2,

Berechnet: C 7.1,62 %, H 6,01 %, N 10,44 %; Gefunden : C 71,76 %, H 6,05 %, N 10,52 %.

B e i s ρ i e 1 6

2-Amino-3-benζoyl-N, N-dimethy1-phenylace t amid

Eine Lösung von 33,0 g (0,1 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-Ν,Ν-dimethyl-phenylacetamid in 500 ml Tetrahydrofuran wurde mit 24Og feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wasser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewesenen) 10 Minuten lang behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das JFiltrat eingeengt. Der Rückstand wurde aus Is opr opy 1 alkohol umkristallisiert und man erhielt 27,2 g (96 %) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 123° bis J.24°C. Analyse für C₁₇H „Ν,,Ο,,:

Berechnet: C 72,32 %, H 6,43 %, N 9,92 %; Gefunden : C 72,34 %, H 6,42 %, N 9,98 %.

B e i' s ρ i e Γ 7

2-Amiho-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid

Eine Lösung von 24,2 g (0,07 Mol) 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl) α-(n-propylthio) -phenylacetamid in 300 ml Tetrahydrofuran

- /29 -

13GÖ1S/Ö7Ö3

wurde mit 250 g feuchtem Raney-Nickel (dreimal mit Wsser und dreimal mit Tetrahydrofuran gewaschen) behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus 95%igem Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 14,8 g (78 %) gelber Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 184° bis 186°C.

Analyse für ^C ₁5^H ₁3^N2^O2^F:

Berechnet: C 66,17 %, H 4,81 %, N 10,29 %j Gefunden : C 66,32 %, H 4,8.1 %, N 10,48 %.

Beispiel 8

In der gleichen Weise wie in Beispiel 2 angegeben wurde 2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-phenylacetamid, und 2-Amino-3-(4-trifluormethyl-benzoyl)-phenylacetamid

2-Amino-3-(2-fluorbenzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, 2-Amino-3-(2,4-dichlor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid ,

2-Amino-3-(2,4-difluor-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid, und

2-Amino-3-(4-trifluormethyl-benzoyl)-α-(phenylthio)-phenylacetamid

hergestellt.

Beispiel 9 2-Amino-3-(4-methylthio-benzoyl)-phenylacetamid

Die Titelverbindung wird durch Erhitzen unter Rückfluß von 2-Amino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid mit überschüssigem Natriummethylmercaptid in Äthanol, und Isolieren der Verbindung auf geeignete Weise, hergestellt.

Beispiel JLO 2-Amino-3-(4-oxymethylthio-benzoyl)-phenylacetamid

Die TitelVerbindung wurde durch Umsetzen von JL Mol 2-Amino-3- (4-methylthio-benzoyl) -phenylacetamid mit .1 Mol Natriummetaper j odad, und Isolieren auf geeignete Weise, hergestellt.

Beispiel JLl 2-Ämino-3-(4-dioxymethylthio-benzoyl)-phenylacetamid

Die Titelverbindung wurde durch Umsetzen von 1 Mol 2-Amino-3-(4-methylthio-benzoyl)-phenylacetamid mit 2 Mol Natriummetaperjodat, und Isolieren auf geeignete Weise, hergestellt.

Beispiel 12 2-Ämino-3-benzoyl-5-chlor-N-methyl·-phenylacetamid

Eine Lösung von 28,33 g (0,081 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-5-

13001^/0708 -

chlor-α-(methylthio)-N-methylacetamid in I Liter Tetrahydrofuran wurde 2 Stunden lang mit überschüssigem Raney-Nickel bei Raumtemperatur behandelt. Die Lösung wurde durch Celite filtriert, der Raney-Nickel-Rückstand mit Aceton gewaschen und das Waschwasser filtriert. Die vereinigter: organischen Filtrate wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Volumen auf etwa 300 ml reduziert. Man fügte Äther im Überschuß hinzu und ließ die Lösung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang und anschließend im Kühlschrank über Nacht stehen. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 20,94 g (85,68 %)j Schmelzpunkt 179° bis 18O°C.
Analyse für C₁₆H₁₅N₂O₂Cl:

Berechnet: C 63,48 %, H 4,99 %, N 9,25 %;
Gefunden : C 63,44 %, H 4,99 %, N 9,27 %.

Beispiel 13 3-Benzoyl-2-(N-methylamino)-pheny!acetamid

Wenn man im Verfahren des Beispiels 2 anstelle von 2-Amino-3-benzoyl-a-(methylthio)-phenylacetamid 3-Benzoyl-2-(N-methylamino) -cx-(methylthio) -phenylacetamid einsetzt, erhält man die Titelverbindung.

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Beispiel 14 3-Benzoyl-2-(N,N-dimethy!amino)-pheny!acetamid

Eine Lösung von 12,7 g (0,05 Mol) 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid in 150 ml Acetonitril wird viermal mit 16 ml (0,2 Mol) 37%igem Formalin, 6,4 g (0,1 Mol) Natriumcyanoborhydrid und 2 ml Eisessig behandelt, wobei zwischen jeder Behandlung 15 Minuten gerührt wird·. Die Mischung wurde schließlich in verdünntes Natriumhydroxid gegossen und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Produkt wird durch Säulenchromatographie isoliert.

Formulierung und Verabreichung

Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner auch neue Zubereitungen, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen als aktive Bestandteile enthalten. Es können wirksame Mengen von irgendwelchen der vorerwähnten pharmakologisch aktiven Verbindungen an einen lebenden Tierkörper auf irgendeinem der verschiedenen Verabreichungswege, beispielsweise oral, wie z.B. in Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, und in manchen Fällen intravenös, in Form von sterilen Lösungen, verabreicht werden. Zur Formulierung der neuen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung wird der aktive Bestandteil in einen geeig-

- /33 -

neten Träger, erläuternderweise einen pharmazeutischen Träger, inkorporiert. Geeignete pharmazeutische Träger, die zur Formulierung der erfindungsgemäßen Zubereitungen brauchbar sind, schließen Stärke, Gelatine, Glucose, Magnesiumcarbonat, Lactose, Malz, und dergleichen, ein. Flüssige Zubereitungen liegen ebenfalls im Rahmen der vorliegenden Erfindung und geeignete flüssige pharmazeutische Träger umfassen Äthylalkohol, Propylenglykol, Glycerin, Glucosesirup, und dergleichen.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen können vorteilhafterweise in einer Einheitsdosierung im Bereich von 0,1 bis 250 rag oder mehr in Abhängigkeit von der Größe des Tieres angewandt werden. Beispielsweise kann ein großes Tier, wie beispielsweise ein Pferd, Tabletten mit 500 bis 1000 mg aktivem Bestandteil benötigen. Die Einheitsdosierung kann täglich in einer geeigneten Anzahl von Verabreichungen gegeben werden, so daß die tägliche Dosis von 0,3 bis 450 mg variieren kann. 5 bis 25 mg erscheinen für eine Einheitsdosis optimal.

Es ist lediglich erforderlich, daß der aktive Bestandteil eine wirksame Menge ausmacht, d.h. derart, daß eine geeignete wirksame Dosis erhalten wird, die mit der angewandten Dosierungsform verträglich ist. Die exakten individuellen

- /34 -

ψ ψ

Dosierungen, als auch die täglichen Dosierungen, werden selbstverständlich nach medizinischen Standardprinzipien unter der Aufsicht eines Arztes oder Veterinärmediziners bestimmt.

Die aktiven Mittel der Erfindung können mit anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, oder mit Puffern, Antaciden oder dergleichen zur Verabreichung kombiniert werden, und es kann das aktive Mittel in den Zubereitungen in weitem Bereich variiert werden.

Nachstehend werden Beispiele von Zubereitungen, die gemäß der vorliegenden Erfindung formuliert worden sind, gegeben.

1. Kapseln

Es werden Kapseln zu 5 mg, 25 mg und 50 mg an aktivem Bestandteil pro Kapsel hergestellt. Bei den höheren Mengen an aktivem Bestandteil kann die Einstellung durch die Menge an Lactose erzielt werden.

eine

Aktiver Bestandteil 5,0

Lactose 296,7

- /35 -

Il CT

ν) U -j ο ο ο ο

ärke	'umstearnt ,,»	Gesamtmengeϊ	ι ?ί	mcf
		4
		435

V/s i te re Kapsel-Formulierungen enthalten vorzugsweise eine höhere Dosierung an aktivem Bestandteil wie folgt;

Bastandteile mg pro Kapsel

Aktiver Bestandteil.................... 25,0

Magnesiumstearat ...................... 4,3

Gesamtmenge: 435,0 mg

In jedem Falle wird der ausgewählte aktive Bestandteil mit Lactose, Stärke und Magnesiumstearat zu einer einheitlichen Mischung gemischt und diese Mischung zu Kapseln verarbeitet.

2. Tabletten

Eine typische Formulierung für eine Tablette mit einem Gehalt von 5,0 mg aktivem Bestandteil pro Tablette wird nachstehend angegeben. Die Formulierung kann für andere Stärken an aktivem Bestandteil durch Einstellen des Gewichtes von Dicalciumphosphat angewandt werden.

- /36 -

ORIGINAL INSPECTED

mg pro Tablette

(1) Aktiver Bestandteil 5,0

(2) Maisstärke 13,6

(3) Maisstärke (Paste) 3,4

(4) Lactose 79,2

(5) Dicalciumphosphat 68,0

(6) Calciumstearat 0,9

Gesamtmenge: 170,1 mg

Man mischt die Bestandteile (1), (2), (4) und (5) gleichmäßig. Dann stellt man (3) als 10%ige Paste in Wasser her. Die Mischung wird mit der Stärkepaste granuliert und die feuchte Masse durch ein 8 mesh (2 mm)-Sieb gestrichen. Das feuchte Granulat wird getrocknet und durch ein 12 mesh (1,41 mm)-Sieb klassiert. Das getrocknete Granulat wird mit dem Calciumstearat gemischt und verpreßt.

3. Injizierbare, 2%ige sterile Lösungen

Pro ml

Aktiver Bestandteil 20 mg

Konservierungsmittel, z.B.

Chlorbutanol 0,5 % Ge

Wasser zur In j ektion q. s.

- /37 -

Die Lösung wird hergestellt, durch Filtration geklärt, in Ampullen gefüllt, verschlossen und im Autoklav behandelt.

Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung neue 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamide der allgemeinen Formel

ROR¹

IHi₂

CH C—N—R

1 2

worin R Wasserstoff oder Niedrigalkyl ist, R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro

1 2 und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen, X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl, Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Hiedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Hiedrigalkyloxythio oder Niedrxgalkyldioxythio ist, Am primäres Amino (-NH₂), Methylamino oder Dimethylamine bedeutet, und der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.

130016/0706

- /38 -

Die Verbindungen weisen entzündungshemmende, antipyretische, die Thrombozyten-Aggregation inhibierende und analgetische pharmakologisehe Eigenschaften auf.

130016/0706

Claims

DR. BERG DIPL.-ING. SCHWABb -.-INO. STAPP

DR. DR. SANDMAiR

PATENTANWÄLTE Postfach 860245 · 8(X)O München

* Dr. Bsrj Dipl.-Ing. Slapf und farmer, P.O.Box &60245, SOCK; München 8S " NAGHeERElQHT

!hr Zeichen
Your rcf.

Unser Zsicbcn Chir tcf.

31 MauerUircherstraßs 45 »}« p__ 8000 MÜNCHEN 80 &■ it ^SP.

Anwaltsakte-Nr,: 31 2 A. H. Robins Company, Inc.

Patentansprüche
2 .) Verbindung der allgemeinen Poritiel

C=O R O Ε² IHl 2

CH C-HSi—R

in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

X/R

«(089)988272 988273 988274 983310

Telegramme:

BERGSTAPFPATENT München TELEX: O524S6O BERG d Bankkonten: Hypo-Bank München 4410122850 (BLZ 70020011) Swift Code. HYPO DE MM Beyct Vereinsbank München 453100 (BLZ 70020270) PoslKhcck München 65343-808 (BLZ 70010080)

1 2

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und

R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen,

X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Nxedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio oder Nxedrigalkyldioxythxo ist,

Am primäres Amino (-NH^) , Methylamino oder Dimethyl amino bedeutet, und
der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.

2. 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-pheny!acetamid.
3. 2-Amino-3-benzoyl-pheny!acetamid.
4. 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid.
5. 4-[2-(2-Amino-3-benzoyl-phenyl)-acetyl]-morpholin.
6. 2-Amino-3-benzoyl-N-methyl-pheny!acetamid.
7. 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethyl-phenylacetamid.

13Ü01S/07ÖI
8. 2-Ämino-3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid.
9. 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methyl-phenylacetamid.
10. Verfahren zur Linderung einer Entzündung in einem lebenden Tierkörper mit einem Minimum an unerwünschten Nebenwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß man an den lebenden Tierkörper innerlich eine wirksame Menge einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel

ROR¹

IHi₂

CH-C—N—R

C=O

verabreicht, in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

1 2

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und

R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen,

130Ö16/Ö7Ö8

X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio oder Niedrigalkyldioxythio ist,

Am primäres Amino (-NH-) , Methylamino oder Dirnethylamino bedeutet, und

der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-phenylacetamid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid ist.
13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-pheny!acetamid ist.
14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 4-[2-(2-Amino-3-benzoyl-phenyl)-acetyl]-morpholin ist.

130Öie/Q7ö§
15. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-N-methyl-phenylacetamid ist.
16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethyl-phenylacetamid ist.
17. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Aminc—3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid ist.
18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die verabreichte Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N-methyl-phenylacetamid ist.
19. Verfahren zur Erzeugung einer inhibierenden Wirkung auf die Thrombozyten-Aggregation, dadurch gekennzeichnet, daß man an einen lebenden Tierkör per eine die Thrombozyten-Aggregation wirksam inhibierende Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

130010/0708

R O R^x

i Il I 2

CH—C—N-—R

Am

!=0

(Y)

verabreicht, in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

-ι ο

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und

R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen,

X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio oder Niedrigalkyldioxythio ist,

Am primäres Amino (-NH₂), Methylamino oder Dimethylamine bedeutet, und
der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.
20. Verfahren zur Erzeugung einer analgetischen Wirkung

130016/07Qi

■Ί-

in einem an Schmerzen leidenden lebenden Tierkörper, d a durch gekennzeichnet, daß man an den lebenden Tierkörper eine wirksame analgetische Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel

ROR

I Il I ₂

.CH—C-N—R

C=O

verabreicht, in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

1 2

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl bedeuten, und R und R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen,

X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio oder Niedrigalkyldioxythio ist,

130018/0708

■ί

Am primäres Amino (-NH₂), Methylamino oder Dimethy!amino bedeutet, und

der Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist.
21. Zur Linderung von Entzündungen geeignete therapeutische Zubereitung mit minimalen Nebenwirkungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie

(a) eine wirksame Menge einer Verbindung der nachfolgenden allgemeinen formel

ROR¹

i Il I 2

CH—C—N—R

Am

C=O

in welcher

R Wasserstoff und Niedrigalkyl ist,

ι ρ

R und R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl, Phenyl und durch Niedrigalkyl substituiertes Phenyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Nitro und/oder Tr i fluorine thy 1 bedeuten, und R und

R zusammen mit dem benachbarten Stickstoff einen heterocyclischen Rest darstellen,
X Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen und

1300187070«

Trifluormethyl,

Y Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Niedrigalkylthio, Niedrigalkyloxythio oder Niedrigalkyldioxythio ist,

Am primäres Amino (-NH₂), Methylamino oder Dimethylamino bedeutet, und der

Index η einen Wert von 1 bis 3 einschließlich aufweist, und (b) einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält.
22. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-phenylacetamid ist.
23. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-phenylacetamid ist.
24. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-(4-chlorbenzoyl)-phenylacetamid ist.
25. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 4-[2-(2-Amino-3-benzoyl-phenyl)-acetyl]-morpholin ist.

130018/0701
26. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-N-methyl-phenylacetamid ist.
27. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-N,N-dimethyl-phenylacetamid ist.
28. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Aminc—3-(4-fluorbenzoyl)-phenylacetamid ist.
29. Therapeutische Zubereitung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 2-Amino-3-benzoyl-5-chlor-N^methyl-phenylacetamid ist.

130016/07Oi