DE2551591A1 - 4-(4-diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

4-(4-diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number
DE2551591A1
DE2551591A1 DE19752551591 DE2551591A DE2551591A1 DE 2551591 A1 DE2551591 A1 DE 2551591A1 DE 19752551591 DE19752551591 DE 19752551591 DE 2551591 A DE2551591 A DE 2551591A DE 2551591 A1 DE2551591 A1 DE 2551591A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
diphenylyl
butylamine
active ingredient
pharmaceutical composition
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19752551591
Other languages
English (en)
Inventor
Martin O Skibbe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Armour Pharmaceutical Co
Original Assignee
Armour Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Armour Pharmaceutical Co filed Critical Armour Pharmaceutical Co
Publication of DE2551591A1 publication Critical patent/DE2551591A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Armour Pharmaceutical Company, PHOENIX (Arizona 85077), V.St.A.
4-(4-Diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische
Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft 4-(4-Diphenylyl)-butylamin und dessen pharmazeutische Zusammensetzungen sowie deren Verwendung, insbesondere Zusammensetzungen mit 4-(4-Dipheny Iy 3)-bu ty !aminen und/oder deren pharmazeutisch geeigneten Salzen; die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeichnen sich durch überraschende günstige Eigenschaften und Vorteile bei der Verabreichung zur Behandlung von Krankheitszuständen aus, die antiinflammatorische, antipyretische oder analgetische Wirkungen erfordern .
Die Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen und insbesondere das Fehlen jeglicher signifikanter Neben-
542-(case 5257)-SPBk
609834/0994
j NAC.;. " -;· .KJi-Ts
Wirkungen zeichnen die erfindungsgemäßen Verbindungen ,insofern als wertvolle Phartnazeutika aus, als sie bei inflammatorisehen Krankheitserscheinungen bei Patienten anwendbar sind, bei deren Behandlung eine Steroid therapie aus Unverträglichkeitsgründen nicht möglich ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Strukturformel
Ο)" (CH2),,-
in der
R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen und
Rp Wasserstoff, eine Acetyl- oder Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen
bedeuten.
Beispiele für in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen und bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendbare Verbindungen sind:
4-(4-Diphenylyl)-butyl-acetamid; 4_ (4-Diphenylyl )A-methyl-acetamid;
, ■ . .-Dutyl-N
4- (4-DiphenylylV-äthyl-acetamid;
, /, -butyl-N
4-(4-Diphenylyl J^propyl-acetamid; 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin; ''4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butylamin; 4-(4-Diphenylyl)-N-propyl-butylamin;
SO 9834/0994
4-(4-Diphenylyl)-N-butyl-butylamin; 4-(4-Diphenylyl)-N,N-diäthyl-butylamin; 4-(4-Diphenylyl)-butylamin
sowie die nichttoxischen Additionssalze der genannten Verbindungen.
Die- genannten Verbindungen werden zur Vereinfachung im folgenden als '4-Diphenylyl-butylamine und deren ausgewählte Derivate1 bezeichnet, auch wenn in einigen Fällen die korrekte Nomenklaturangabe f4-(4-Diphenylyl)-butylamine" lauten müßte. Die durch Einbringen der genannten Verbindungen in pharmazeutisch geeignete Darreichungsformen und Verabreichung als Medikamente erzielbaren vorteilhaften Wirkungen in Bezug auf antiinflammatorische, antipyretische oder analgetische Eigenschaften bei der Therapie sind neu und zugleich völlig unerwartet.
Die Erfindung beruht auf der Peststellung, daß günstige pharmazeutische Effekte erzielbar sind, wenn 4-Diphenylylbutylamine sowie ausgewählte Derivate davon in pharmazeutisch brauchbaren Formen angewandt werden, um eine wirkungsvolle Verteilung der Verbindung im behandelten Organismus nach der Verabreichung zu erzielen.
Unter inflammatorisehen Krankheitserscheinungen werden im vorliegenden Fall entzündliche Erscheinungen verstanden, die mit einem oder mehreren Symptomen wie Rötung, Schmerzen, Hitze bzw. Fieber und Schwellungen verbunden sind. Entzündliche Erscheinungen werden bisher mit verschiedenartigen Analgetika, Antipyretika, Narkotika, Hormonen und Steroiden allein oder in Kombination behandelt. Bei einigen entzündlichen Erscheinungen wie rheumatoiden Beschwerden und insbesonderer rheumatoider Arthritis besteht die allgemein
609834/0994
übliche Behandlung in der Verabreichung von Adrenocorticosteroiden, falls der zu behandelnde Organismus das entsprechende Medikament aufnehmen und vertragen kann. Bei der Verabreichung von Steroiden muß allerdings extreme Sorgfalt geübt werden, um die zahlreichen auftretenden unerwünschten Nebenwirkungen zu vermeiden oder möglichst gering zu halten, die, wie allgemein bekannt ist, bei der Verabreichung derartiger Medikamente als Begleiterscheinungen auftreten.
Unter Krankheitserscheinungen, die antipyretisehe Behandlung erfordern, werden hierbei physiologische Zustände verstanden, bei denen Hitze lokal oder als Fieber auftritt.
Zu den physiologischen Zuständen, auf die analgetisehe Eigenschaften von Präparaten gerichtet sind, gehören üblicherweise Schmerzzustände.
Die Erfindung beruht auf der unerwarteten und bemerkenswerten Peststellung, daß Zusammensetzungen, die 4-Diphenylylbutylamine oder deren ausgewählte Derivate enthalten, bei der Verabreichung bei inflammatorischen, pyretischen oder Schmerzzuständen antiinflatnmatorische, antipyretische und analgetische Wirkung zeigen. Zur Vereinfachung werden die genannten Indikationsgebiete kurz als 'inflammatorische Zustände1 bezeichnet.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, pharmazeutisch brauchbare Zusammensetzungen anzugeben, die 4-Diphenylylamine oder ausgewählte Derivate dieser Verbindungen enthalten und starke antiinflammatorische Wirkung aufweisen, wobei die nervösen Begleiterscheinungen, die bei der
609834/0 994
exogenen Steroidtherapie inflammatorischer Zustände auftreten, wesentlich vermieden werden.
Die Aufgabe wird gemäß den Patentansprüchen gelöst.
Die Erfindung wird im folgenden anhand beispielhafter AusfUhrungsweisen näher erläutert.
Das 4-(4-Diphenylyl)-butylamin wird erfindungsgemäß durch Mischen einer Lösung von 4-(4-Diphenylyl)-butyramid und Tetrahydrofuran mit einem Gemisch von Lithiumalanat und Äther hergestellt. Das Gemisch wird etwa 24 h am Rückfluß gehalten, mit Wasser zersetzt und durch Zusatz von Natriumhydroxid in Wasser alkalisch gemacht, d.h. auf einen pH-Wert *> 7 eingestellt. Der organische Teil wird anschließend abgedampft, wobei das freie Amin zurückbleibt. Das freie Amin kann in der vorliegenden Form verwendet oder zur Herstellung eines nichttoxischen Salzes mit einer entsprechenden Säure weiter umgesetzt werden.
Im vorbeschriebenen Fall ist 4-(4-Diphenylyl)-butylamin lediglich als Beispiel angegeben; das Verfahren kann selbstverständlich auch zur Herstellung anderer erfindungsgemäßer Derivate unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien herangezogen werden.
Die fertiggestellte Verbindung kann anschließend durch herkömmliche Verfahren wie Mischen, Granulieren, Pressen, Suspendieren oder Lösen sowie durch Zugabe geeigneter pharmazeutischer Trägerstoffe oder nichttoxisoher Exzipientien in Form pharmazeutischer Verabreichungseinheiten gebracht werden.
$09834/0994
Nach einer AusfUhrungsweise der Erfindung besteht der Hauptwirkstoff der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen aus 4-(4-Diphenylyl)-butylamin und/oder einem seiner pharmazeutisch brauchbaren Salze; geeignete nichttoxische Salze sind beispielsweise Salze der Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Sulfaminsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äthandisulfonsäure, Bromwasserstoffsäure, Benzoesäure oder vergleichbarer anderer Säuren. Die entsprechend geeigneten Salze können durch Umsetzung der Aminbase mit überschüssiger Säure in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol, Äther, Aceton, Wasser oder deren Gemischen hergestellt werden. Das Gemisch wird dabei zur Erleichterung der Auflösung erwärmt, wobei die Salze beim Abkühlen daraus kristallisieren.
Erfindungsgemäß bevorzugte Verabreichungsformen enthalten den Hauptwirkstoff zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger. Der Träger, der aus einer nichttoxischen Substanz pharmazeutischer Reinheit besteht, kann dabei fest oder flüssig vorliegen. Geeignete Geschmacksbzw. Aromastoffe oder Süßstoffe können ggf. ebenfalls zur oralen Verabreichung vorgesehenen Formen zugesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können subkutan, intramuskulär und intravenös injiziert und pankaval einschließlich oral sowie topisch bzw. lokal verabreicht werden.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete feste Träger sind beispielsweise Lactose, Magnesiumstearat, Stärke, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulosepulver, Dicalciumphosphat, Talk, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pectin, Acacia o.dgl.
809834/0994
Zu den geeigneten flüssigen Trägermaterialien gehören beispielsweise Glycole, Polyglycole, Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl, Alkohole, steriles Wasser o.dgl. Der Träger kann ggf. auch resorptions- bzw. wirkungsverzögernde Zusätze wie Glycerinmonostearat, Schellack oder Glycerindistearat sowohl allein als auch mit Wachs enthalten. Erforderlichenfalls kann auch die Verkapselung in Mikrokapseln angewandt werden.
Zur genauen und leichten Verabreichung wird die erfindungsgetnäße Zusammensetzung vorzugsweise in Form von Dosiereinheiten vorgesehen. Eine orale Verabreichung ist, wo dies möglich ist, sehr wirkungsvoll und bevorzugt, wobei zur oralen Darreichung geeignete Dosiereinheiten vorgesehen werden. Derartige Darreichungsformen unter Verwendung fester Träger sind beispielsweise Tabletten, gefüllte Kapseln, Kugeln, Pastillen bzw. Bonbons, Troches o.dgl. Die Menge an festem Träger pro Verabreichungseinheit kann in weiten Grenzen variieren, beispielsweise von 25 mg bis 1 g je nach der ausgewählten Darreichungsform. Die Auswahl der jeweils geeigneten Menge kann dabei dem Fachmann überlassen bleiben.
Die erfindungsgemäßen 4-Diphenylyl-butylamine sowie deren ausgewählte Derivate können ferner auch beispielsweise mit halbfesten und flüssigen Trägern etwa in Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Suppositorien und Weichgelatinekapseln kompoundiert werden. Derartige Zusammensetzungen können pankaval, beispielsweise über natürliche sowie künstliche Körperöffnungen wie Mund, Anus, Vagina, Nares sowie Stoma von Kolostoirde-Patienten verabreicht werden, ferner intravenös, intramuskulär oder topisch, wobei jeweils eine für die vorgesehene Darreichungsart
$09834/0994
geeignete Zusammensetzung mit günstiger Wirkstoffkonzentration herangezogen wird.
Entzündliche Erscheinungen werden erfindungsgemäß durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge behandelt, die zur Linderung der Krankheitssymptome ausreichend ist. Die Verbindung wird in einer Tagesdosis von 25 - 2000 mg Wirkstoff in einem entsprechenden pharmazeutischen Trägermaterial verabreicht. Die bevorzugte Tagesdosis von 100 - 1000 mg Wirkstoff liefert im Fall oraler Verabreichung zufriedenstellende Ergebnisse. Wenn auf anderen Wegen, beispielsweise topisch oder intramuskulär, verabreicht werden soll, kann die Dosierung wesentlich verringert werden.
Dosis und Häufigkeit der Verabreichung hängen stark von den Krankheitszustanden und den behandelten Patienten ab. Es ist infolgedessen erforderlich, daß ärztlicherseits ErkrankungsUrsache, Krankengeschichte, Reaktion des Patienten, bevorzugte Darreichungsweise und ähnliche Parameter bei der Vorschrift der Dosierung berücksichtigt werden.
Die Tagesdosis kann auf einmal oder über den Tag verteilt mehrmals verabreicht werden. Bei oraler Verabreichung sind Tabletten und Gelatinekapseln erfindungsgemäß besonders gut geeignet.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel I
Eine Lösung von 6,0 g (0,025 mol) 4-(4-Diphenylyl)-butyramid in 250 ml Tetrahydrofuran wurde zu einem Gemisch
609834/0994
von 0,95 g (0,025 mol) Lithiumalanat und 100 ml Äther zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h am Rückfluß gehalten, mit 25 ml Wasser zersetzt und durch Zugabe von 6 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser alkalisch gemacht. Durch Abdampfen des organischen Teils wurde das freie Amin 4- (4-Diphenylyl)-b.utylamin erhalten.
Beispiel II
Nach Beispiel I hergestelltes 4-(4-Diphenylyl)-butylamin wurde mit Salzsäure behandelt, worauf das Hydrochlorid in einer Ausbeute von 4,2 g (64,3 $) isoliert wurde; Pp.= 262-4 0C.
Analyse für C16H20ClN: C % ' H % ; ν
% ,39 7 ,71 5, 35
berechnet: 73, ,43 7 ,77 5, 19
gefunden: 73, Beispiel III
Durch Reaktion des nach Beispiel I hergestellten 4-(4-Diphenylyl)-butylamins mit Acetylchlorid wurde N-4-(4-Diphenylyl)-butyl-acetamid hergestellt; die Ausbeute betrug 20,2 %\ Pp.- = 101-3 0C.
Analyse für C18H21NO: 7, H % N
% C 7, 93 5, 24
berechnet: 80,85 90 5, 01
gefunden: 80,52
609834/0994
- ίο -
Beispiel IV
Nach dem Verfahren von Beispiel I wurde 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin-hydrochlorid hergestellt, wobei 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butyramid (Pp. = 132-4 0C) mit einer äquivalenten molaren Konzentration an Lithiumalanat in Tetrahydrofuranlösung reduziert wurde. Das so erhaltene Amin wurde durch Zusatz von Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Ausbeute betrug 72,5 %',
Pp. = 225-5 0C • C ^o H % N
Analyse für O1. 7H22C1N: Oi 8 ,05 5, 08
02 7 ,99 4, 82
berechnet: 74, Beispiel V
gefunden: 74,
Nach dem Verfahren von Beispiel IV wurde 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin hergestellt, wobei der Schritt der Umsetzung zum Hydrochlorid weggelassen wurde,
Beispiel VI
4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butylamin wurde nach dem Verfahren von Beispiel V mit dem Unterschied hergestellt, daß als Ausgangsmaterial 4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butyramid (Fp. = 126-8 0C) eingesetzt wurde. Die Ausbeute betrug 64,0 £, Pp. = 235-5 °C
609834/0994
- li -
j 1JvJAC1 ;- ν·'- t
Beispiel VII
Durch Umsetzung des in Beispiel VI erhaltenen Reaktionsprodukts mit Salzsäure wurde 4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butylamin-hydrochlorid hergestellt.
Analyse für C,g H24C1N: % ; η % ; ν
% C 8, 36 4, 83
berechnet: 74,57 8, 41 4, 71
gefunden: 74,67
Beispiel VIII
4-(4-Diphenylyl)-N,N-diäthyl-butylamin wurde nach dem Verfahren von Beispiel V hergestellt, außer daß 4-(4-Diphenylyl)-N,N-diäthyl-butyrami§f (Sdp. 181,5 °C/^0,05 Torr) ebenfalls durch Umsetzung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure in ein nichttoxisches Säureadditionssalz umgewandelt wurde. Die Ausbeute betrug 63,8 %; Fp. 133,4 0C.
Analyse für C20H28ClN: C at ti
/0 ti 		% IX N
% 55 8,89 4, 41
berechnet: 75, 68 8,85 4, 25
gefunden: 75, Beispiel
Die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Butyramidß wurde durch Umsetzung von 4-(4-Diphenylyl.)-butyrylchlorid (Fp. = 4l-2 0C) mit einem Alkyl- oder Dialkylamin
809834/0994
wie Methylamin, Ä'thylamin, Propylamin, Dimethylamin o.dgl, nach folgender Reaktion hergestellt:
+ CH3NH2
+ HCl
Beispiel X
Es wurden einige erfindungsgemäße Darreichungsformen hergestellt, die im folgenden als Zusammensetzungen A-K bezeichnet sind, wobei die Bezeichnung Wirkstoff eine erfindungsgemäße Verbindung bedeutet und das nichttoxische pharmazeutisch aktive Salz dieser Verbindung einschließt.
Zusammensetzung A
Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten nac'h-
jro Tablette wura
g gg Tabltn a . . , „ jro Tablette ,
stehender Zusammensetzung wuraeni aurch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile:
Wirkstoff 200
Sorbit 15
Mannit 85
809834/0994
mg
Gelatine als 10 #ige wäßrige Lösung 6 Getreidestärke 30
Magnesiumstearat 4
Die ersten drei Bestandteile wurden dabei zu einem einheitlichen Pulver vermählen und in die Gelatinelösung granuliert. Das Gemisch wurde auf Schalen gesiebt und bei 0C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde klassiert, mit Getreidestärke und Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Zusammensetzung B
Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten nachstehender Zusammensetzung pro Tablette wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile:
Wirkstoff 200
Mikrokristalline Cellulose1 150
Polyvinyl-pyrrolidon 5
Magnesiumstearat - 4
1 Avicöl (FMC Corporation, vgl. US-PS 2 978 446), mittlere Teilchengröße 38 ,um.
Die ersten drei Bestandteile wurden gleichmäßig gemischt und mit einem Teil des Magnesiumstearats versetzt. Das Gemisch wurde zu Stücken verpreßt, die anschließend granuliert wurden. Das Granulat wurde mit dem restlichen
609834/0994
Magnesiutnstearat versetzt und zu Tabletten verpreßt,
Zusammensetzung C
Zur oralen Verabreichung geeignete gefüllte Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung pro Kapsel wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile: ^ϊ
——————— mg
Wirkstoff 200
Lactose 175
Magnesiumstearat 5
Die obigen Bestandteile wurden durch ein 0,43-mm-Sieb (40-mesh-US-Prüfsieb) zu einem gleichmäßigen Pulver gesiebt, in einen Mixer übertragen, gut ge mischt und in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt.
Zusammensetzung D
Zur oralen Verabreichung geeignete gefüllte Weichgelatinekapseln mit nachstehender Zusammensetzung pro Kapsel wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile: Menge
" mg
Wirkstoff 50
Sesamöl 50
Die Bestandteile wurden zu einem dicken Brei gemischt, der in die Weichgelatinekapseln eingefüllt wurde.
■$09834/0994
- 15 Zusammensetzung E
Zur oralen Verabreichung geeignete gefüllte Weichgelatinekapseln mit nachstehender Zusammensetzung pro Kapsel wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile: Menge
Wirkstoff 300
Polyäthylenglycol 400 240
Die Bestandteile wurden zu einem dicken Brei gemischt, der in Weichgelatinekapseln eingefüllt wurde.
Zusammensetzung F
Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten nachstehender Zusammensetzung pro Tablette wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile:
Wirkstoff 200
Dicalciumphosphat l80
Getreidestärke 60
Polyvinylpyrrolidon 5
Magnesiumstearat 4
Der Wirkstoff, Dicalciumphosphat sowie ein Teil der Stärke und des Magnesiumstearats wurden gemischt, mit einer alkoholischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons granuliert, getrocknet und klassiert. Die restliche Stärke
809834/0994
sowie das restliche Magnesiumstearat wurden anschließend zugegeben und vermischt. Das Gemisch wurde darauf zu Tabletten verpreßt.
Zusammensetzung G
Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten nachstehender Zusammensetzung pro Tablette wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
Bestandteile:
Wirkstoff 200
Lactose 200
Mikrokristalline Cellulose 30
Polyvinylpyrrolidon 5
Amberlite XE-881 5
Magnesiumstearat 4
Kaliumsalz eines Carbonsäure-Kationenaustauscherharzes, Hersteller Rohm & Haa , Philadelphia, USA)
Zusammensetzung H
Zur oralen Verabreichung geeignete Tabletten nachstehender Zusammensetzung pro Tablette wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
609834/0994
- ιγ -
Bestandteile: £
———————————— Tug
Wirkstoff 50
Mikrokristalline Cellulose 79
Magnesiumstearat 1
Die Tabletten können weiß bleiben oder mit für Nahrungsmittel, Drogen und kosmetische Zwecke bzw. für Drogen und kosmetische Zwecke geeigneten Farbstoffen gefärbt werden.
Zusammensetzung I
Zur Herstellung einer zur intramuskulären Verabreichung geeigneten Lösung wurden folgende Bestandteile kompoundiert:
Bestandteile: Menge
Wirkstoff 20
Polyathylenglycol 200, q.s. ad 1 1
Die Bestandteile wurden zusammengemischt und auf etwa - 6o 0C erwärmt, wobei zur besseren lösung gerührt wurde. Die Lösung wurde sterilfiltriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und in sterile Ampullen eingebracht.
Zusammensetzung J
Suppositorien mit einem Schmelzpunkt von etwa (etwa 60 0F) nachstehender Zusammensetzung wurden durch Kompoundieren folgender Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen hergestellt:
609834/0994
Bestandteile: MenSe
Wirkstoff 200
Polyathylenglycol 600 200
Polyathylenglycol 2I-OOO 800
Die Bestandteile wurden gemischt und zur besseren Lösung auf etwa 60 0C erwärmt. Die Lösung wurde in gekühlte Formen eingegossen und zur Verfestigung abkühlen gelassen.
Zusammensetzung K
Es wurde eine zur örtlichen Verabreichung geeignete Salbe folgender Zusammensetzung in Gewichtsteilen hergestellt:
Bestandteile: 1540 Menge
Wirkstoff 4000 200
Polyäthylenglycöl 500
Polyathylenglycol 80
Propylenglycol 200
Cetylalkohol 20
Die Polyäthylenglycole sowie der Cetylalkohol wurden gemischt und auf etwa 60 0C erwärmt. Der "i^öSrSsWirkstoff wurde anschließend zur besseren Lösung in das Gemisch eingerührt. Der Lösung wurde anschließend das Propylenglycol zugesetzt, wobei bis zur Abkühlung gerührt wurde. Die kalte Salbe wurde anschließend in Behälter eingefüllt.
609834/Ό994
- 19 Beispiel XI
Einige erfindungsgemäße ausgewählte Verbindungen wurden auf ihre antiinflaramatorische Wirkung unter Verwendung des KarrageQin- Ödem-Tests nach Winter et al.(Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (I962)).
Die Verbindungen wurden erwachsenen männlichen Holtzmann-Ratten 1 h vor der Injektion von 0,05 ml einer 1 $igen Suspension von Karragenin in steriler 0,9 $iger Natriumchloridlösung in das Plantargewebe der rechten Hinterpfote in.Pektinsuspension bei einer Dosis von 100 ml/kg über einen Magenkatheter verabreicht. Die Mittel wurden jeweils Gruppen von 6 Ratten verabreicht. Das Volumen des injizierten Fußes wurde unmittelbar darauf sowie 3 h später gemessen. Die mittlere Volumzunahme wurde berechnet und mit der von Kontrolltieren verglichen, die vor der Injektion von 0,05 ml der 1 $£igen Karragenin - Suspension lediglich Pektin erhalten hatten. Die prozentuale Inhibierung wurde anschließend für jede Substanz berechnet. Werte von 20 % oder darüber bedeuten bei diesen Untersuchungen antiinflaramatorische Wirkung.
Als Standard für Vergleichszwecke wurde Phenylbutazon verwendet.
Die bei diesen Versuchen sowie den Versuchen von Beisplsl XEI und XIII eingesetzten repräsentativen Verbindungen waren folgende:
Bezeichnung Verbindung
A 4-(4-Diphenylyl)-butylamin-hydrochlorid B N-4(4-Diphenylyl)-butyl-acetamid C N-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin-hydrochlorid
Θ0983Α/0994
Bezeich- Verbindung
nung &
D 4- (4-Diphenyl)-N-äthyl-butylamin--hydrochlorid
E 4-(4-Diphenyl)-N,N-diäthyl-butylamin
ρ 4_(4-Diphenyl)-N,N-diäthyl-butylamin-hydrochlorid
Die Ergebnisse des Karragenin- Ödem-Tests zur antiinflammatorisehen Wirkung sind in der Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Prozentuale Inhibition 100 mg 31,6 mg 10,0 mg - -
1 h Vorbehandlung 52 _ 38 10
Verbindung 8 - - -
A 31 - 36
B 04 -
C 32,41 22
D 17 -
E 50
P Beispiel XII
Phenylbutazon
Ausgewählte, erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen wurden an männlichen Holtzmann-Ratten von 18O - 220 g hinsichtlich ihrer antipyretischen Eigenschaften untersucht.
Bei diesen Versuchen wird bei Ratten (5 pro Gruppe)
60 983 A AQ994
255Ί591
durch subkutane Injektion einer 16 ^igen Hefesuspension Pyrexie hervorgerufen. Die Mittel werden darauf oral 16 h später verabreicht und die Rektaltemperaturen während der folgenden 6 h aufgezeichnet. Jeder der in der nachstehenden Tabelle II angegebenen Werte stellt die mittlere Temperaturabnahme dieser 6-stündlichen Ablesungen dar im Vergleich zu lediglich trägerbehandelten Kontrollratten. Als Standard für Vergleichszwecke ist wiederum Phenylbutazon herangezogen.
Tabelle II
Temperaturabfall
100 mg/kg 31,6 mg/kg 10,0 mg/kg Verbindung O0 ,opx oc ,op^ oc ^op)
A . 2,0 (3,6) 1,83 (3,3) 1,44 (2,6)
B -
C -
D -
E 0,44 (0,8) 0 (0) 0 (0)
ρ -
Phenylbutazon 1,5 (2,7) 1,5 (2,7) 0,6l (1,1)
Der herangezogene Test zur antipyretischen Wirkung ist beschrieben bei CV. Winder et. al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 133, 117-28 (I961) (Pharmacological Studies of l,2-Dimethyl-3-phenyl-3-propionoxypyrrolidin (CI-427) An Analgesic Agent).
Beispiel XIII
Ausgewählte erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen wurden an weiblichen Mäusen von 17 - 22 g (Carwoth Farms
609834/0994
C.P.E.) unter Verwendung des Schmerzkrümmungstests (Writhing Response Test nach J. Pearl und L.S. Harris, Inhibition of Writhing by Narcotic Antagonists, J. Pharmacol. Exp. Therapeutics, 154, 319-25 (1966)) pharmakologisch untersucht.
Bei diesem Test wird Mäusen nach 6-stündigem Pasten eine 0,6 volumprozentige Lösung von Essigsäure i.p. injiziert. Nach 5 min wird die Anzahl der Schmerzkrümmungen 5 min gemessen. Die Mittel werden 1 h vor dem Test oral in 1 $iger Pektinsuspension verabreicht. Die in der nachstehenden Tabelle III angegebenen Werte entsprechen der prozentualen Inhibition bei den behandelten Tiergruppen in Bezug auf Kontrollgruppen. Als Standard für Vergleichszwecke ist Aminopyrin verwendet.
Tabelle III 20 mg/kg Dosis Inhibition 200 mg/kg
Prozentuale 27 50 mg/kg 80
- 46 100 mg/kg -
Verbindung - - 75 -
A — - - -
B 25 - - 88
C 5 39 - 74
D 42 26 69 93
E 74 62
P 89
Aminopyrin
609834/0994
Aus den angeführten Ergebnissen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bemerkenswerte pharmazeutische Eigenschaften besitzen und insbesondere in überraschender Weise antiinflammatorische Wirkungen zeigen, wodurch mit der Verabreichung von Steroiden verbundene Nebenwirkungen vermieden werden können.
Auch andere pharmazeutische Anwendungen als die in den Beispielen angegebenen sind selbstverständlich ebenfalls im allgemeinen Erfindungsgedanken enthalten.
809834/0994

Claims (17)

  1. - 24 Patentansprüche
    ( 1J 4-(4-Diphenylyl)-butylamine sowie deren Derivate der allgemeinen Formel
    N -
    in der
    R. Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit
    1 _ 4 C-Atomen und Rp Wasserstoff, eine Acetylgruppe oder eine
    Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen
    bedeuten.
  2. 2. 4-(4-Diphenylyl)-butylamin als Verbindung nach Anspruch
  3. 3. N-4-(4-Diphenylyl)-butyl-acetamid als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. 4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butylamin als Verbindung nach Anspruch 1.
  6. 6. 4-(4-Diphenylyl)-N,N-diäthyl-butylamin als Verbindung nach Anspruch
    609834/0994
    255Ί591
  7. 7. Pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch eine 4-(4-Diphenylyl)-butylamin-Verbindung der allgemeinen Formel
    R2
    in der
    R, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen und
    Rp Wasserstoff, eine Acetylgruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen
    bedeuten,
    und/oder eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren nichttoxischen Salze
    als Wirkstoff,
    zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
  8. 8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1J, gekennzeichnet durch eine Wirkstoffmenge von 1 - 2000 mg/Dosiereinheit.
  9. 9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet durch eine zur topischen Verabreichung geeignete Dosierform.
  10. 10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9* gekenn-
    609834/0994
    255Ί591
    zeichnet durch 50 - 1000 mg Wirkstoff.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch eine zur intramuskulären, intravenösen, subkutanen sowie pankavalen einschließlich oralen Verabreichung geeignete Darreichungsform.
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet durch 4~(4-Diphenylyl)-butylamin-hydrochlorid als Wirkstoff.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet durch N-4-(4-Diphenylyl)-butyl-acetamid.
  14. 14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8, gekennzeichnet durch 4-(4-Diphenylyl)-N-methyl-butylamin-hydrochlorid als Wirkstoff.
  15. 15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder 8,gekennzeichnet durch 4-(4-Diphenylyl)-N-äthyl-butylaminhydrochlorid als Wirkstoff.
  16. 16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch7 oder
    8, gekennzeichnet durch 4-(4~Diphenylyl)-N,N-diäthyl-butylamin als Wirkstoff.
  17. 17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 oder
    8, gekennzeichnet durch 4-(4-Diphenylyl)-N,N~diäthyl-butylamin-hydrochlorid als Wirkstoff.
    609834/0994
DE19752551591 1975-02-10 1975-11-17 4-(4-diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische zusammensetzungen Withdrawn DE2551591A1 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54871775A 1975-02-10 1975-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE2551591A1 true DE2551591A1 (de) 1976-08-19

Family

ID=24190102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19752551591 Withdrawn DE2551591A1 (de) 1975-02-10 1975-11-17 4-(4-diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische zusammensetzungen

Country Status (3)

Country Link
DE (1) DE2551591A1 (de)
FR (1) FR2299856A1 (de)
GB (1) GB1523655A (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009117758A1 (en) * 2008-06-10 2009-10-01 Decklite Holdings (B.V.I.) Limited Rigging deck module
DE102010055322A1 (de) * 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL59557A (en) * 1979-03-12 1983-10-31 Lilly Co Eli 1,1-biphenyl-2-yl propyl butyl and pentyl amines,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009117758A1 (en) * 2008-06-10 2009-10-01 Decklite Holdings (B.V.I.) Limited Rigging deck module
DE102010055322A1 (de) * 2010-12-21 2012-06-21 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende Substanzen
EP2654740B1 (de) * 2010-12-21 2015-02-11 Christian-Albrechts-Universität zu Kiel Antibakteriell und antimykotisch wirkende biphenylyl-verbindungen
US9693974B2 (en) 2010-12-21 2017-07-04 Christian-Albrechts-University Of Kiel Antibacterial and antifungal biphenylyl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
GB1523655A (en) 1978-09-06
FR2299856B1 (de) 1979-07-20
FR2299856A1 (fr) 1976-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3503435C2 (de)
DE2557497C2 (de) Tryptophanderivate und therapeutische Zubereitung
DE1643262B2 (de) l-Phenoxy^-hydroxy-S-alklyaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2727047A1 (de) Indol-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1940566C3 (de) 1- (2-Nitrilophenoxy)-2-hydroxy-3äthylaminopropan, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE3035688C2 (de)
DE3105285A1 (de) 2-amino-3-(hydroxy(phenyl)methyl)-phenylessigsaeure und ihre derivate, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und therapeutische zubereitungen, welche diese verbindungen enthalten
DE2460929C2 (de)
DE3739779A1 (de) Pharmazeutische praeparate
DE3112984A1 (de) 2-(3-(4-(3-chlor-4-fluorphenyl)-1-piperazinyl) propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on dessen pharmazeutische anwendung und herstellung
DE2551591A1 (de) 4-(4-diphenylyl)-butylamine und pharmazeutische zusammensetzungen
DE1963317A1 (de) Chemische Verfahren und Produkte
DE2322561A1 (de) Trisubstituierte imidazole
DE2931319A1 (de) 6-methoxy-2-acetylnaphthalinoxim- derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE2605243A1 (de) Pyrazolessigsaeurehaltiges arzneimittel
DE2633891C2 (de) Tris-(hydroxymethyl)-aminomethansalz der 2-(5-Benzoylthienyl)-α-methylessigsäure, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2034640A1 (de) p (Tnhalogenmethylchinolylamino) benzamide und Verfahren zu ihrer Her stellung
DE2724608C2 (de) 1-(4-Isopropylthiophenyl)-2-n-octylaminopropanol enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2428680C2 (de) 1-(2',4',6'-Trihydroxyphenyl)-propandion-(1,2)-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1695785C3 (de) 2-Aminomethyl-beitzofurane, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Präparate
DE1645999A1 (de) 1-substituierte 5-Aminotetrazole sowie die Behandlung des tierischen Organismus mit diesen Verbindungen
DE1793590C3 (de) N-Cyclopropyl-N-propargyl- 1-aminoindan, dessen Salze und Arzneimittel auf dieser Grundlage. Ausscheidung aus': 1443403
DE19849650A1 (de) Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms (IBS)
DE2158490A1 (de) Neue entzündungshemmende und schmerzstillende Medikamente, welche Derivate des Pyrazole enthalten
DE2210620C2 (de) Bis-Phenoxypropanolamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
8130 Withdrawal