DE2460929C2 - - Google Patents

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DE2460929C2
DE2460929C2 DE2460929A DE2460929A DE2460929C2 DE 2460929 C2 DE2460929 C2 DE 2460929C2 DE 2460929 A DE2460929 A DE 2460929A DE 2460929 A DE2460929 A DE 2460929A DE 2460929 C2 DE2460929 C2 DE 2460929C2
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Wilhelm Dr. Konz
Richard Dr. 6507 Ingelheim De Reichl
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CH Boehringer Sohn AG and Co KG
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Description

Die Erfindung betrifft eine neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
sowie deren Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten:
  • R und R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und
  • A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert ist und
  • B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, oder A.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R₁ die angeführte Bedeutung besitzen und T für ein Halogenatom oder die Gruppe -NH-D steht, wobei D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder die Phenyl- oder p-Tolylgruppe, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, und U die Gruppe
oder, falls T für ein Halogenatom steht, die Gruppe
worin Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet.
Bei dem Verfahren werden die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dioxan auf eine Temperatur von ca. 160-220°C bzw. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionszeit beträgt ca. 15 Minuten bis einige Stunden und ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen. Nach Abkühlen auf ca. 60-80°C wird dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise ein niederer Alkohol, zugegeben und die Lösung durch Zugabe einer Säure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man die Endprodukte im allgemeinen in ausgezeichneten Ausbeuten.
Die Umsetzung eines 7-Halogenalkylxanthins mit einer Verbindung der Formel III, worin U die Bedeutung
besitzt, erfolgt durch Lösen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder einem Alkohol und Erhitzen unter Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion. Auch hier wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Cyclohexylaminsulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil ebenfalls neu.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt werden durch Umsetzung des Dialkylxanthins mit einem entsprechenden Chloralkanol, Austausch der Hydroxygruppe gegen ein Chloratom mittels Thionylchlorid und anschließender Umsetzung des Chloralkylxanthins mit einem entsprechend substituierten Amin.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre Säureadditionssalze bewirken eine Verbesserung der peripheren Durchblutung im mikrozirkulären Areal, insbesondere eine Verbesserung der Hirndurchblutung. Sie sind hierbei den bekannten Handelspräparaten, z. B. dem 7-[2-Hydroxy-3-(N-2-hydroxyäthyl-N-methylamino)- propyl]-1,3-dimethylxanthinpyridin-3-carboxylat sowohl bezüglich der Wirkungsstärke als auch der Wirkungsdauer deutlich überlegen.
Pharmakologische Untersuchungsergebnisse
Die nachstehenden Ergebnisse wurden anhand von Tests ermittelt, mit denen der Einfluß durchblutungsfördernder Mittel auf einen an der Rattenpfote gesetzten Gewebeschaden gemessen werden kann.
Methodik
Als Versuchstiere dienen männliche FW 49-Ratten mit Gewichten zwischen 400 und 450 g. Der Gewebeschaden wird durch Injektion von 0,2 ml 5%iger Thiopentallösung (5-Äthyl-5-methyl-butyl-2-thiobarbitursaures Natrium) in die Art. epigastrica erzeugt. Die Applikation des Barbiturates erfolgt in Form einer 30 Sekunden dauernden Infusion mittels einer elektrischen Infusionspumpe. Im Anschluß an die Injektion kommt es zu einer mehr oder weniger stark ausgeprägten Schädigung der Hinterextremität. Die Beurteilung erfolgt täglich über den Zeitraum einer Woche nach folgendem Schema:
Schädigungsgrad 1= geringe Schädigung Schädigungsgrad 2= stärkere Schädigung (Lahmheit) Schädigungsgrad 3= starke Schädigung (beginnende Nekrose) Schädigungsgrad 4= sehr starke Schädigung (weitgehende Nekrose)
Eine Versuchsgruupe umfaßt 8 Tiere.
Nach Ablauf der Beobachtungszeit wird für jedes einzelne Tier und die gesamte Gruppe der mittlere Schädigungsgrad errechnet. Die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter und nicht behandelter Gruppe wird absolut in Funktionszahlen (s. Schädigungsgrade 1 bis 4) und relativ in Prozenten ausgedrückt.
Die Beeinflußung des Schadens durch die zu untersuchenden Substanzen wird unter Zugrundelegung der vorstehend beschriebenen Methodik wie folgt bestimmt:
a) Optimale Schadenshemmung
Die Testsubstanzen (100 mg/kg) werden 60 Minuten vor dem Schaden oral mittels Schlundsonde verabreicht; hierbei ist die vollständige gastrointestinale Resorption gewährleistet.
Die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen der behandelten und der nicht behandelten Gruppe wird in Prozent ausgedrückt; sie ist das Maß für den therapeutischen Effekt der geprüften Substanz.
Tabelle I
VerbindungHemmung des
Schadens in% 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy- 1-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-
1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid51
7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy- 1-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-
1,3-diäthylxanthin-Oxalat47
7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy- 1-propyl]-N-(p-tolyl)-amino]-äthyl}-
1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid40
Xanthinolnicotinat 250 mg/kg27
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß der Thiopentalschaden bei Gabe der neuen Verbindungen um die Hälfte gehemmt wird. Mit Xanthinolnicotinat als Vergleichssubstanz konnte dagegen erst bei wesentlich höherer Dosierung (250 mg/kg) ein sehr schwacher Effekt erzielt werden.
b) Wirkungsdauer
Für die Verbindung 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2- hydroxy-1-propyl]-N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthyl- xanthin-hydrochlorid wurde zusätzlich festgestellt, wie lange es - bei peroraler Gabe der optimalen Dosis von 50 mg/kg vor dem Schaden - im Vergleich zu Xanthinolnicotinat (in einer Dosierung von 1000 mg/kg) wirksam ist.
Angegeben sind die mittleren Schädigungsgrade der kontroll- und substanzbehandelten Tiere mit ihren Standardfehlern.
Tabelle II
c) Therapeutische Wirksamkeit
Für die Verbindung 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2- hydroxy-1-propyl]-N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthyl- xanthin-hydrochlorid wurde ferner die therapeutische Wirksamkeit folgendermaßen bestimmt:
Die optimale Dosis wird nach Setzen des Schadens intravenös in die Schwanzvene injiziert. Wie in dem vorangegangenen Test ist auch hier die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter und nicht behandelter Gruppe das Maß für den therapeutischen Effekt der geprüften Substanzen.
Angegeben sind die mittleren Schädigungsgrade der kontroll- und substanzbehandelten Tiere mit ihren Standardfehlern.
Tabelle III
Mit 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]- N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid wird bei sofortiger Injektion nach der Thiopentalgabe und bei Injektion nach 15 Minuten die beste Hemmwirkung erzielt. Mit der doppelten Dosis Xanthinolnicotinat zeigt sich nur eine sehr mäßige Hemmwirkung.
Für die therapeutische Anwendung können die Mittel in den üblichen galenischen Anwendungsformen zum Einsatz gelangen. Geeignete Zubereitungsformen sind beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln oder Injektionslösungen.
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermittel wie Magnesiumstearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffen verwendet werden können.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie Parahydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-methyl- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid
113 g 1,3-Diäthyl-7-(β-methylaminoäthyl)-xanthin (Fp. 101-104°C) werden mit 114,8 g 1-Epoxypropyl-2-benzyloxyphenyläther gut gemischt und 30 Minuten auf einer Temperatur zwischen 180 und 190°C gehalten. Man läßt die klare gelb-braune Schmelze auf 80°C abkühlen und löst sie in Alkohol. Die alkoholische Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 1 gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wenig absolutem Äther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle werden nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit Äthanol/Äther 3 : 1 gewaschen.
Ausbeute: 190,6 g=77,7% d. Th.; Fp. 85-90°C.
Analog den angeführten Herstellungsmethoden wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
  • 7-{2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin; Fp. 132-138°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-phenyl- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 102°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-(p-tolyl)- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176-179°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-n- butylamino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176-180°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N- äthylamino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 166-169°C.
  • 7-{2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 60°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N- äthylamino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 115-116°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl-N-äthyl- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 149-151°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-methyl- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-oxalat; Fp. 118-122°C.
  • 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-methyl- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 156-158°C.
Formulierungsbeispiele
Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 1 250,0 mg Maisstärke 450,0 mg Milchzucker 230,0 mg lösliche Stärke  60,0 mg Magnesiumstearat  10,0 mg 1000,0 mg
Herstellung
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden in einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat wird getrocknet und innig mit Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 1000 mg Gewicht verpreßt.
Dragees
Wirkstoff gemäß Beispiel 2 300,0 mg Maisstärke 400,0 mg Milchzucker 250,0 mg Magnesiumstearat  20,0 mg Gelatine  30,0 mg
1000,0 mg
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 1200 mg.
Injektionslösung
Wirkstoff gemäß Beispiel 140,0 g Natriumchlorid18,0 g destilliertes Wasserad 2000 ml
Der Wirkstoff und das Kochsalz werden in einem Teil des Wassers gelöst und die Lösung auf 2 Liter mit destillierem Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in 5 ml Ampullen abgefüllt.

Claims (4)

1. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel worin
  • R und R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und
  • A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert ist, und
  • B  eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, oder A bedeuten.
2. 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N- methylamino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R und R₁ die angeführte Bedeutung besitzen und T für ein Halogenatom oder die Gruppe -NH-D steht, wobei D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Tolylgruppe bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, die U-Gruppe oder, falls T für ein Halogenatom steht, die Gruppe worin Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet, umsetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehre Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
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