DE2460929C2 - - Google Patents
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue Xanthinderivate der allgemeinen
Formel
sowie deren Säureadditionssalze.
In dieser Formel bedeuten:
- R und R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und
- A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert ist und
- B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, oder A.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden durch Umsetzung
von Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R und R₁ die angeführte Bedeutung besitzen und
T für ein Halogenatom oder die Gruppe -NH-D steht, wobei
D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen
oder die Phenyl- oder p-Tolylgruppe, bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, und U die Gruppe
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, und U die Gruppe
oder, falls T für ein Halogenatom steht, die Gruppe
worin Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet.
bedeutet.
Bei dem Verfahren werden die Reaktionskomponenten,
gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels
wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder
Dioxan auf eine Temperatur von ca. 160-220°C bzw.
auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionszeit
beträgt ca. 15 Minuten bis einige Stunden und ist
abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen.
Nach Abkühlen auf ca. 60-80°C wird dem
Reaktionsgemisch ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise
ein niederer Alkohol, zugegeben und die Lösung
durch Zugabe einer Säure auf einen pH-Wert von 1
gebracht. Nach der üblichen Aufarbeitung erhält man
die Endprodukte im allgemeinen in ausgezeichneten Ausbeuten.
Die Umsetzung eines 7-Halogenalkylxanthins mit
einer Verbindung der Formel III, worin U die Bedeutung
besitzt, erfolgt durch Lösen der Reaktionskomponenten
in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan/Wasser,
Dimethylformamid/Wasser oder einem Alkohol und
Erhitzen unter Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion.
Auch hier wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise
aufgearbeitet.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel
I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze
überführt werden. Für diese Umsetzung kommen
solche Säuren in Frage die physiologisch unbedenkliche
Salze liefern, z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure,
Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure,
Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder
Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure,
Cyclohexylaminsulfonsäure.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II
sind zum Teil ebenfalls neu.
Verbindungen der allgemeinen Formel II können hergestellt
werden durch Umsetzung des Dialkylxanthins mit
einem entsprechenden Chloralkanol, Austausch der
Hydroxygruppe gegen ein Chloratom mittels Thionylchlorid
und anschließender Umsetzung des Chloralkylxanthins
mit einem entsprechend substituierten Amin.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw.
ihre Säureadditionssalze bewirken eine Verbesserung
der peripheren Durchblutung im mikrozirkulären Areal,
insbesondere eine Verbesserung der Hirndurchblutung.
Sie sind hierbei den bekannten Handelspräparaten, z. B.
dem 7-[2-Hydroxy-3-(N-2-hydroxyäthyl-N-methylamino)-
propyl]-1,3-dimethylxanthinpyridin-3-carboxylat
sowohl bezüglich der Wirkungsstärke als auch der
Wirkungsdauer deutlich überlegen.
Die nachstehenden Ergebnisse wurden anhand von Tests
ermittelt, mit denen der Einfluß durchblutungsfördernder
Mittel auf einen an der Rattenpfote gesetzten Gewebeschaden
gemessen werden kann.
Als Versuchstiere dienen männliche FW 49-Ratten mit
Gewichten zwischen 400 und 450 g. Der Gewebeschaden
wird durch Injektion von 0,2 ml 5%iger Thiopentallösung
(5-Äthyl-5-methyl-butyl-2-thiobarbitursaures Natrium)
in die Art. epigastrica erzeugt. Die Applikation des
Barbiturates erfolgt in Form einer 30 Sekunden dauernden
Infusion mittels einer elektrischen Infusionspumpe.
Im Anschluß an die Injektion kommt es zu einer mehr
oder weniger stark ausgeprägten Schädigung der
Hinterextremität. Die Beurteilung erfolgt täglich über
den Zeitraum einer Woche nach folgendem Schema:
Schädigungsgrad 1= geringe Schädigung
Schädigungsgrad 2= stärkere Schädigung (Lahmheit)
Schädigungsgrad 3= starke Schädigung (beginnende Nekrose)
Schädigungsgrad 4= sehr starke Schädigung (weitgehende Nekrose)
Eine Versuchsgruupe umfaßt 8 Tiere.
Nach Ablauf der Beobachtungszeit wird für jedes einzelne
Tier und die gesamte Gruppe der mittlere Schädigungsgrad
errechnet. Die Differenz der mittleren Schädigungsgrade
zwischen behandelter und nicht behandelter Gruppe wird
absolut in Funktionszahlen (s. Schädigungsgrade 1 bis 4)
und relativ in Prozenten ausgedrückt.
Die Beeinflußung des Schadens durch die zu untersuchenden
Substanzen wird unter Zugrundelegung der
vorstehend beschriebenen Methodik wie folgt bestimmt:
Die Testsubstanzen (100 mg/kg) werden 60 Minuten vor
dem Schaden oral mittels Schlundsonde verabreicht;
hierbei ist die vollständige gastrointestinale
Resorption gewährleistet.
Die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen
der behandelten und der nicht behandelten Gruppe wird
in Prozent ausgedrückt; sie ist das Maß für den
therapeutischen Effekt der geprüften Substanz.
VerbindungHemmung des
Schadens in% 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy- 1-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-
1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid51
Schadens in% 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy- 1-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-
1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid51
7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
1-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-
1,3-diäthylxanthin-Oxalat47
1,3-diäthylxanthin-Oxalat47
7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-
1-propyl]-N-(p-tolyl)-amino]-äthyl}-
1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid40
1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid40
Xanthinolnicotinat 250 mg/kg27
Aus der Tabelle ist zu ersehen, daß der Thiopentalschaden
bei Gabe der neuen Verbindungen um die Hälfte gehemmt
wird. Mit Xanthinolnicotinat als Vergleichssubstanz
konnte dagegen erst bei wesentlich höherer Dosierung
(250 mg/kg) ein sehr schwacher Effekt erzielt werden.
Für die Verbindung 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-
hydroxy-1-propyl]-N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthyl-
xanthin-hydrochlorid wurde zusätzlich festgestellt,
wie lange es - bei peroraler Gabe der optimalen Dosis
von 50 mg/kg vor dem Schaden - im Vergleich zu
Xanthinolnicotinat (in einer Dosierung von 1000 mg/kg)
wirksam ist.
Angegeben sind die mittleren Schädigungsgrade der
kontroll- und substanzbehandelten Tiere mit ihren
Standardfehlern.
Für die Verbindung 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-
hydroxy-1-propyl]-N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthyl-
xanthin-hydrochlorid wurde ferner die therapeutische
Wirksamkeit folgendermaßen bestimmt:
Die optimale Dosis wird nach Setzen des Schadens intravenös in die Schwanzvene injiziert. Wie in dem vorangegangenen Test ist auch hier die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter und nicht behandelter Gruppe das Maß für den therapeutischen Effekt der geprüften Substanzen.
Die optimale Dosis wird nach Setzen des Schadens intravenös in die Schwanzvene injiziert. Wie in dem vorangegangenen Test ist auch hier die Differenz der mittleren Schädigungsgrade zwischen behandelter und nicht behandelter Gruppe das Maß für den therapeutischen Effekt der geprüften Substanzen.
Angegeben sind die mittleren Schädigungsgrade der
kontroll- und substanzbehandelten Tiere mit ihren
Standardfehlern.
Mit 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-
N-methyl-amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid
wird bei sofortiger Injektion nach der Thiopentalgabe und
bei Injektion nach 15 Minuten die beste Hemmwirkung
erzielt. Mit der doppelten Dosis Xanthinolnicotinat
zeigt sich nur eine sehr mäßige Hemmwirkung.
Für die therapeutische Anwendung können die Mittel
in den üblichen galenischen Anwendungsformen zum
Einsatz gelangen. Geeignete Zubereitungsformen sind
beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln oder
Injektionslösungen.
Tabletten können beispielsweise durch Mischen des
oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise
inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat,
Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln
wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln
wie Stärke oder Gelatine, Schmiermittel wie Magnesiumstearat
oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung
eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylzellulose, Zelluloseacetatphthalat oder
Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können
auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog
den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise
in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise
Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd
oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung
eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von
Inkompatibilitäten kann auch die Drageehülle aus
mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den
Tabletten erwähnten Hilfsstoffen verwendet werden
können.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe enthaltenden Kapseln
können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder
Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter
Zusatz von Konservierungsmitteln, wie Parahydroxybenzoaten
oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure,
hergestellt und in Injektionsflaschen oder
Ampullen abgefüllt.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der
Erfindung.
113 g 1,3-Diäthyl-7-(β-methylaminoäthyl)-xanthin (Fp. 101-104°C)
werden mit 114,8 g 1-Epoxypropyl-2-benzyloxyphenyläther gut
gemischt und 30 Minuten auf einer Temperatur zwischen
180 und 190°C gehalten. Man läßt die klare gelb-braune
Schmelze auf 80°C abkühlen und löst sie in Alkohol. Die alkoholische
Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 1
gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wenig absolutem
Äther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle werden nach
dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit
Äthanol/Äther 3 : 1 gewaschen.
Ausbeute: 190,6 g=77,7% d. Th.; Fp. 85-90°C.
Ausbeute: 190,6 g=77,7% d. Th.; Fp. 85-90°C.
Analog den angeführten Herstellungsmethoden wurden folgende
Verbindungen synthetisiert:
- 7-{2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin; Fp. 132-138°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-phenyl- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 102°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-(p-tolyl)- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176-179°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-n- butylamino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 176-180°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N- äthylamino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 166-169°C.
- 7-{2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 60°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N- äthylamino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 115-116°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl-N-äthyl- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 149-151°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-methyl- amino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin-oxalat; Fp. 118-122°C.
- 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-methyl- amino]-äthyl}-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 156-158°C.
Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 1 250,0 mg
Maisstärke 450,0 mg
Milchzucker 230,0 mg
lösliche Stärke 60,0 mg
Magnesiumstearat 10,0 mg
1000,0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden in einer wäßrigen
Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat wird
getrocknet und innig mit Magnesiumstearat vermischt. Das
Gemisch wird sodann zu Tabletten von 1000 mg Gewicht verpreßt.
Dragees
Wirkstoff gemäß Beispiel 2 300,0 mg
Maisstärke 400,0 mg
Milchzucker 250,0 mg
Magnesiumstearat 20,0 mg
Gelatine 30,0 mg
1000,0 mg
1000,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke
wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein
Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 40°C getrocknet
und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene
Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt.
Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer
Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension
von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs
poliert.
Dragee-Endgewicht: 1200 mg.
Dragee-Endgewicht: 1200 mg.
Injektionslösung
Wirkstoff gemäß Beispiel 140,0 g
Natriumchlorid18,0 g
destilliertes Wasserad 2000 ml
Der Wirkstoff und das Kochsalz werden in einem Teil des
Wassers gelöst und die Lösung auf 2 Liter mit destillierem
Wasser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in
5 ml Ampullen abgefüllt.
Claims (4)
1. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
worin
- R und R₁ die Methyl- oder Äthylgruppe und
- A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert ist, und
- B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, oder A bedeuten.
2. 7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-1-propyl]-N-
methylamino]-äthyl}-1,3-diäthylxanthin und dessen
physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R und R₁ die angeführte Bedeutung besitzen und
T für ein Halogenatom oder die Gruppe -NH-D steht,
wobei D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit
1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Tolylgruppe
bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, die U-Gruppe oder, falls T für ein Halogenatom steht, die Gruppe worin Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet, umsetzt.
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe und
falls T für die Gruppe-NHD steht, die U-Gruppe oder, falls T für ein Halogenatom steht, die Gruppe worin Y eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen darstellt,
bedeutet, umsetzt.
4. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine
oder mehre Verbindungen der allgemeinen Formel I in
Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Priority Applications (33)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742460929 DE2460929A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
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LU73972A LU73972A1 (de) | 1974-12-21 | 1975-12-09 | |
SU752197999A SU603340A3 (ru) | 1974-12-21 | 1975-12-11 | Способ получени производных ксантина или их солей |
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CS758669A CS191289B2 (en) | 1974-12-21 | 1975-12-18 | Method of producing 7-substituted 1,3-dialkyl-xanthines |
RO7584245A RO68381A (ro) | 1974-12-21 | 1975-12-18 | Procedeu pentru prepararea unor noi derivati ai xantinei |
CH1643275A CH628346A5 (de) | 1974-12-21 | 1975-12-18 | Verfahren zur herstellung neuer xanthinderivate. |
GB52168/75A GB1517710A (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Xanthine derivatives |
BE162965A BE836898A (fr) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et leur utilisation |
PH17894A PH11810A (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | 1,3,7-trisubstituted xanthine peripheral vasodilators |
BG032887A BG25518A3 (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | A method of obtaining xantain derivatives |
IL48697A IL48697A (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | 1,3,7-trisubstituted xanthine derivatives,their preparatioand pharmaceutical compositions containing them |
NZ179599A NZ179599A (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Xanthine derivatives, and pharmaceutical compositions containing such |
SE7514477A SE420493B (sv) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Forfarande for framstellning av nya xantinderivat |
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NO754317A NO144928C (no) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater. |
IE2787/75A IE43208B1 (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Xanthine derivatives |
CA242,131A CA1036159A (en) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Xanthine derivatives, process for production and use thereof |
HU75BO1590A HU174673B (hu) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh ksantina |
FR7539174A FR2294706A1 (fr) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | Nouveaux derives de la xanthine, leur procede de preparation et leur utilisation |
JP50151721A JPS5188995A (de) | 1974-12-21 | 1975-12-19 | |
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PL1975185740A PL99165B1 (pl) | 1974-12-21 | 1975-12-20 | Sposob wytwarzania nowych pochodnych ksantyny |
ES451457A ES451457A1 (es) | 1974-12-21 | 1976-09-11 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de xantina. |
DK123677A DK138455C (da) | 1974-12-21 | 1977-03-21 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substitueredexanthinderivater eller syreadditionssalte heraf |
Applications Claiming Priority (1)
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DE19742460929 DE2460929A1 (de) | 1974-12-21 | 1974-12-21 | Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2460929A1 DE2460929A1 (de) | 1976-06-24 |
DE2460929C2 true DE2460929C2 (de) | 1987-12-17 |
Family
ID=5934312
Family Applications (1)
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