DE2460929A1 - Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung - Google Patents

Neue xanthinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung

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DE2460929A1 DE19742460929 DE2460929A DE2460929A1 DE 2460929 A1 DE2460929 A1 DE 2460929A1 DE 19742460929 DE19742460929 DE 19742460929 DE 2460929 A DE2460929 A DE 2460929A DE 2460929 A1 DE2460929 A1 DE 2460929A1
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Description

Case 1/522 We/mw
C. H. BOEHRINGEH SOHN, D-Ö507 Ingelheim am Rhein
Neue Xanthinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung
Die Erfindung betrifft neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
R-, N-
sowie deren Säureadditionssalze.
609828/0990
In dieser Formel bedeuten:
R die Methyl- oder Äthylgruppe, R-, die Methyl- oder Äthylgruppe oder den Rest
-C-N
OH I
CH2-CH -CH2-O
ALK
Rp die Methyl- oder Äthylgruppe oder einen der Reste
-Q-N'
/3
609826/0990
BAD ORIGINAL
_Q-N-CH
OH \
,-CH-CH9-O-// \
(CH,)
^CH2
2'η 0
OH
CH2-CH-CH2-O
-CH2-CH-CH2-O
OH
VCH,
oder
-Q-N-CH2-CH-CH2-O
<CH2)
2)n
0-CH2-CH-CH2 OH
O I
CH
60^826/09-90
ALK eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Q eine Äthyl-, Propyl-, IsoOropyl- oder 2-Hydroxypropyl-■gruppe,
A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-.Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy oder Benzyloxy substituiert ist,
B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, die 3-Fhenyl-3-hydroxyisonropylgruppe oder A und
η ' eine der Zahlen von 2 bis 6, mit der Maßgabe, daß einer der Reste R-, oder Rp eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und der andere Rest eine der übrigen Bedeutungen besitzt.
Die neuen Verbindungen können erhalten werden
a) durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formeln
bzw.
609826/0990
BAD ORiGiNAL
die Reste R, R1 u.id Pi0 je eine Methyl- oder iithyl^ruupe bedeuten und die Reste R-, und R0 die Gruppierung
CH2 - CH - CH2
darstellen,
im Falle der Umsetzung in 1-Stellung des Xanthinmoleküls mit einer Verbindung der Formel .
OH
I
/CH0-CH -CH0-O
HN *=· Z
N LK S -S=K III a
(ALK bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen), im Fall der Umsetzung in 7-Stellung des Xanthinmoleküls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III b B
(A und B hai;en die oben angegebene Bedeutung).
609826/0990
BAD ORiGiNAL "-
b) Zur Herstellung solcher Verbindungen, bei denen Q eine .^thyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, können Verbindungen der allgemeinen Formel
IV
(Q bedeutet eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und D ein Wassersxoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Tolylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine 7-(1,3-Dimethylxanthinyl)-äthyl-aminoalkylgruppe mit 3-D Kohlenstoffatomen in der Alkylkette)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worm
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe bedeutet, umgesetzt werden.
/7
609826/0990 BAD ORIGINAL
Eine Variante des unter b) angegebenen Verfahrens ist die Umsetzung von Verbindungen der Formeln
k1 - Hai
Hai - Q1 - N
1N
bzw.
O .
(R-, , Rp und Q1 haben die genannten Bedeutungen, Hai steht fiir ein Halogenatom)
mit einer Verbindung·der Formel ■ . ■ . :
HN - CH0 - CH - CH0 - O ι 2 ι 2
OH
VII
OX
(Y bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, X besitzt die oben angegebene Bedeutung).
/8
609826/0990
-Bei den Verfahren a) und b) werden die Reaktionskomponenten, gegebenenfalls unter Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen oder Dioxan auf eine Temperatur von ca. IbO - 2200C bzw. auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionszeit beträgt ca. 15 Minuten bis einige Stunden und ist abhängig von den jeweils eingesetzten Ausgangsverbindungen. Nach Abkühlen auf ca. 60 - 800C wird dem Reaktionsgemisch ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise ein niederer Alkohol, zugegeben und die Lösung durch Zugabe einer Säure auf einen pH-V.'ert von 1 gebracht. Nach der üblichen Auiarbeitung erhält man die Endprodukte im allgemeinen in ausgezeichneten Ausbeuten.
Die Umsetzung eines 1- bzw. 7-Halogenalkylxanthins mit einer Verbindung der Formel VII erfolgt durch Lösen der Reaktionskomponenten in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan/Wasser, Dimethylformamid/Wasser oder einem Alkohol und Erhitzen unter Rückfluß bis zur Beendigung der Reaktion. Auch hier wird das Reaktionsgemisch in üblicher Weise aufgearbeitet.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Halogenwasserstoff säuren, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Cyclohexylaminsulfonsäure usw..
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und IV sind zum Teil ebenfalls neu.
Verbindungen der Formel II können beispielsweise erhalten werden durch Umsetzung des Natriumsalzes eines Dialkylxanthins mit einem Überschuß an Epichlorhydrin unter Erhitzen.
/9
609826/0990
Verbindungen der allgemeinen Formel I¥ können Hiery-z^ct-ellt werden durch Umsetzung des Daalkylxainthins mit ein^-ra entsprechenden Chloralkanoil„ Austausch der Hydroxy gruppe gegen ein Chloratom mittels ThioBylehloirid umd anschiieoender umsetzung des Clil or alky !xanthin s mit einem entsprechend, sub sti "toi er ten
BdLe netten Verbindungen der allgemeinen Formel I bzv, ihre Sättreadditionssalze bewirken eine ¥erbesserung- der periphere Durchblutung im milcrozirkHlaren Areal „ insbesondere eine ¥erbesseru^ der Hirndurchblutting. Sie sind hieraei den bekannten Handelspräparaten„ z.B. dem 7-[2i-Hydroxy-3-(K-2-hydroxyatiiyl-H-methiyla-Hino)—prO'Pyl Ι-Ί % 3-dimethylxanthinpyr"idiii-3-Gar:box.ylat sowoiil■ bezüglich der »irkangsstärkeals der Mirkraingsdanuier deuitlich.überlegen.
Me .Einzeidosis ffHvdie Äowendiing der ^erbindiungen der- allgemeinen Formel 1-beträgt-bei ο,-ral er -Anwendung IC1 - 5OQ %. ■rorziagsweise 30· - 2QQ mg, die Tagesdosis dementsprechend 30 - 15ÜO„ ^orziuigsweise. -15Q:. - €00 .mg. Für Injektionen wird eine Bo sie ruing von- 5, -·: .200V vo'rzxiigsweise 10 - IQO mg/Do sis ' vorgeschlagen. ,. ; · ' ■ :" - . . · ·
Für die- therapeutisehe itowendong kSBnen die t:iittel in den üblichen galenisehen Aawendungsfoirmen zxxm. Einsatz gelangen. Geeignete ZubereitungsfOrmen sind beispielsweise. Tabletten,. Dragees„ Kapseln, oder. Injiektioiislösttngen. Tabletten können beispielsweise"durch. Mischen des oder der "Wirkstoffe: mix, bekannten. Hilfsstoffen» beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,, wie Calciumcarbonat,: Calcitimphosphat oder Milchzucker,, üprengmitteln; wie Maisstärke öder Alginsäure,, Bindemitteln wie Starke oder Gelatine,; Schmiermitteln wie Magnesiums tearat oder Talk und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes wie Carboxypolymethylexi, Carboxymethyizellulose, Zeiluloseacetatphthalat oder Polv^/inylacetat
BAD ORKBiNAL /10
- ίο -
erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon, oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann auch die Drageehülle aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Die einen oder mehrere wirkstoffe enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden* indem man die i/irkstoffe mit inerten Trägern wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Injektianslösungen werden in üblicher Weise» z.3. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie Parahydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder iithylendiamin« tetraessigsäure, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der
Erfindung. .. ■
Beispiel 1
7- {z-[ M-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxv-L-propyl]-N-methvl amino]-äthyl: ·-!r 3~diäthylxanthin-hydrochlorld
113 3 1,3-Diäthyl-?-(ß-methylaminoäthyl)-xanthin (Fp.l01-104°C) werden mit 114,8 g l-Epoxypropyl-2-benzyloxyphenyläther gut gemischt und 30 Minuten auf einer Temperatur zwischen 180 und 1900C gehalten. Man läßt die klare gelb-braune Schmelze auf 800C abkühlen und löst sie in Alkohol. Die alkoholische Lösung wird mit alkoholischer Salzsäure auf pH 1 gebracht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit wenig absolutem
609826/0990
- li -
Äther verdünnt. Die erhaltenen Kristalle v/erden nach dreistündigem Stehen bei Raumtemperatur abgesaugt und mit Äthanol/Äther 3 ' 1 gewaschen.
Ausbeute: 190,6 g = 77,7 % d.Th.; Fp. 85 - 900C.
Beispiel 2
7-{3-[N-[ 3- (o-Benzyloxyphenoxy )-2-hydroxy-l-propyl j-II-n-butylamino]-2-hydroxy-l-propyl} -1,3-diäthylxanthin-dihydrochlorid
5',28 g l,3-Diäthyl-7-(2,3~epoxypropyl)-xanthin und 6,58 g N-L 3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxypropyl]-N-n-butylamin werden gut vermischt 15 Minuten lang bei etv/a 1700C gehalten. Die Schmelze wird-auf 800C abgekühlt, unter Rückfluß mit 50 ml absolutem Alkohol versetzt, die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit alkoholischer Salzsäure auf pH 1 gebracht. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit Alkohol/Äther im Verhältnis 1:3 nachgewaschen. Ausbeute: 12,5 g = 96 % d.Th. der Titelverbindung vom Fp. 144 - 149°C
Analog den angeführten Herstellungsmethoden wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
7-{3t[N-[3-(o-Methc xyphenoxy)-2-hyi roxy-1-propyl]-N-(2-phenyl-2-hydroxyi sopropyl)-amino]-2-hydroxy-l-propyl}-1,3-dimethylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 181 - 183°C.
7—(2-[N,N-Bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]-äthyl}-l,3-dimethylxanthin; Fp. 132 - 138°C.
7-\2-[H-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-phenylamino]-äthyl}-l,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 1020C.
7-{2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-(p-tolyl) · amino]-ethyl]-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp.176-179°C.
609826/0990
. 7-{2-[N-[ 3- (o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-nbutylamino J-äthylj-l^-dimethylxantliin-hydrochlörid; ' Fp. 176 - 1800C, ■ ' . : ·-.-,-■..■
7-{2-[H-[3-(o-Benzoyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-äthylamino]-athy Ij-1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid;
Fp. 166 - 169°C. - ■ · ■ ■ . - ' -■■■-■■■■-■.'
7-(2-[N,K-3is-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]-i-ithyl| -1,3-diäthylxanthin-hydrochlörid; Fp. 600C.
7-(2-[N-[3-(o-3enzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-äthylaminoJ-äthylj-1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid;
Fp. 115 - Ho0C. - ■ ..■*■■ .
7-{2-[N-[3-(o-Hydroxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-äthylamino]-äthyl;-l,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 172 - 176°C.
7-{3-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-äthylamino ] -2-hydroxy-l-propylJ· -1,3-dimethyl-xanthin-hydrochlorid; B1P. 148 - 150°C.
7-(3-[N~[ 3- (o-Benzyloxyphenoxy) -2-hydroxy-l-propyl ]-N-methylamino]-2-hydroxy-l-propyl} -1,3-diäthylxanthin-hydrochlorid; Fp. 114 - 116°C.
7-(3-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-methylamino]-2-hydroxy-l-propyl} -1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 172 - 1750C.
1-{3-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-methylaming-2-hydroxy-l-propyl} -3,7-dimethylxanthin-tartrat; Fp. 900C (Zers.).
609826/0990 /13
BAD ORfGiNAL
l--(3-[ N-[ 3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-nropyl j-Π-nbu ty 1 amino ] -2-hydroxy-l-propyl} -3.. 7-dimethy !xanthin- tar tm t;
Fp. 67 - 680C. '
1-(3-[N- [ 3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl J-IJ-methy 1-amino]-2-hydroxy-l-propylj-3,7-diäthylxanthin-tartrat; Fp. 59 - 640C.
l-{.3-[N-[3-(o-3enzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-pro"oyl i-ii-nbutylamino]-2-hydroxy-l-propyl}-3,7-diäthylxanthin-tartrat; Fp. 67 - 700C. - · . ■ . .
l-{3-[K-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-i-propylj-r;-methylamino]-1-propyl}-3,7-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 169 - 1700C.
7- *2.- [ N- [ 3- (o-n-Hexyloxyphenoxy) -2-hydroxy-l-propyl j -K-äthylamino]-äthyl^-l,3-diäthylxanthin-dihydrochlorfid; Fp. 149 - 151°C.
7~{2-[N-[3-(o-n-Hexyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-methylamino]-äthyl}-l,3-diäthylxanthin-oxalat; Fp. 118 - 122°C.
7—(3-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-n-butylamino]-1-propyl}-1,3-dimethylxanthin-tartrat; Fp. 91°C (Zers.),
7-{3-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-methylaraino]-1-propyl} -1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 150 - 153°C.
7-^2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-proOylj-N-methylamino]-äthyl} -1,3-dimethylxanthin-hydrochlorid; Fp. 156 - 158°C.
609826/0990
/14 BAD ORIGINAL
7-^2-[ N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-[2-[N,N bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]-äthyl]-amino]-äthyl}-l,3-dimethylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 75 - 790C
7—(2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-N-[3-[N,N bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]-1-propyl]-amino ]-äthylJ -1,3-dimethylxanthin-dihydrochlorid; Fp. 105 - 110°C.
7-1Z-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-M-[6-[ N, N -bis-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl]-amino]-6-n-hexyl]-amino l-i-propylj'-l^-dime thy lxanthin-dihydrochlorid; Fp. 60 - 65°C,
1,6-Bis-{N,Ν*-(1,3-dimethylxanthin-7-yl-äthyl)-N,N'-[3-(o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl ]} -hexamethylendiamintrihydrobromid; Fp. 125 - 1300C.
l,3-Bis-{N,N'-(l,3-dimethylxanthin-7-yl-äthyl)-N,N'-[3- ' (o-benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl ]} -propylendiamindihydrochlorid; Fp. 127 - 1300C.
609326/09
Formulierungsbeispiele
Tabletten
Wirkstoff gemäß Beispiel 1 Maisstärke -, ..· Milchzucker : lösliche Stärke, ,... Magnesiumstearat
250,0 mg 450 f0 mg .230,0 mg : '60,0 mg .
10,0.. mg
1000,0 mg
Herstellung:
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden in einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat wird getrocknet und innig mit Magriesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 1000 mg Gewicht verpreßt.
Dragees
Wirkstoff gemäß Beispiel Maisstärke Milchzucker Magnesiumstearat Gelatine
Herstellung:
300,0 mg 400,0 mg 250,0 mg 20,0 mg 30,0 mg
1000,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene
609826/0990
/16
Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird; Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 1.200 mg.
Inj ektionslö sung
Wirkstoff gemäß Beispiel 1 40,0 g
Natriumchlorid . # 18,0 g
destilliertes Wasser ad 2000 ml
Der Wirkstoff und das Kochsalz werden in einem Teil des V/assers gelöst und die Lösung auf 2 Liter mit destilliertem V/asser aufgefüllt. Die Lösung wird steril filtriert und in 5 ml Ampullen abgefüllt.
/17 609826/0990

Claims (8)

P a ten t a η s ρ r ü c h e
1. Neue Xanthinderivate der allgemeinen Formel
worm
R die Methyl- oder Äthylgruppe,
R1 die Methyl- oder Äthylgruppe oder den Rest
-Q-N'
OH I
,CH2-CH -CH2-O
ALK
die Methyl- oder Äthylgruppe oder einen der Reste
-Q-N.
6098 26/09 90
N-CHo-CH-CHo-O
oder
-Q-N-CH2-CH-CH2-O
Ν ^ CH2-CH2-N,
0-CH2-CH-CH2
OH
N-R
ο ι
CH,
609826/0390 /19
ALK eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Q eine Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder 2-Hydroxypropyl-
gruppe,
A einen 3-Phenoxy-2-hydroxypropylrest, wobei der Phenylring in o-Stellung durch Hydroxy, Methoxy, n-Hexyloxy
oder Benzyloxy substituiert ist,
B eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Methylphenylgruppe, die 3-Phenyl-3-hydroxyisopropylgruppe oder A und
η eine der Zahlen von 2-6, mit der Maßgabe, daß einer , der Reste R-, oder Rp eine Methyl- oder. Äthyl gruppe bedeutet und der andere Rest eine der übrigen Bedeutungen besitzt.
2. 7-f 2-[N-[3-(o-Benzyloxyphenoxy)-2-hydroxy-l-propyl] -N-methylamino]-äthylj-1,3-diäthylxanthin und dessen physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
(D
worin
die Reste R, R1, R2, ALK, Q, A, B und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
/20 609826/0390
a) Verbindungen der allgemeinen Formeln
bzw.
(II)
worin
die Reste R, R1 und R0 je eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten und die Reste R-, und Rp die Gruppierung
CH,
CH
darstellen,
im Falle der Umsetzung in 1-Stellung des Xanthinmoleküls
mit einer Verbindung der Formel HN
OH
/CH2-CH -CH2-O
ALK
III a
NCH
(ALK bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen), im Falle der Umsetzung in 7-Stellung des Xanthinmoleküls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
609826/0990
/21
2 A 6 O 9 2
A HfcT
1 .i. j.:
(A und 3 haben die oben angegebene Bedeutung), umscti.t oder daß man
b) zur Herstellung ,solcher Verbindungen, bei denen Q eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, piv^e Verbindung der allgemeinen Formel
(Q'bedeutet eine Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und D ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, die Phenyl- oder p-Tolylgruppe, eine Aminoalkylgruppe mit 2-6 Kohlenstoffatomen oder eine 7-(l,3-Dimethylxanthinyl)-äthyl-aminoalkylgruppe mit •3-6 Kohlenstoffatomen in der Alkylkette)
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
CH2 - CH-CH2 - 0
worin
X die Benzyl- oder n-Hexylgruppe bedeutet, umsetzt.
60 98 2 8/09 90 BAD ORIGINAL
4. Verfahren nach Anspruch 3b), dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formeln
bzw.
1 - Hai
(R, , Rp und Q' haben die genannten Bedeutungen, Hai steht
für ein Halogenatom),
mit einer Verbindung der Formel
HN - CH2 - CH - CH2 - O
OH
VII
(Y bedeutet eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, X besitzt die oben angegebene Bedeutung), umsetzt.
5. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. 6098 26/0990
2 A 60929
7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
8. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
zur Verbesserung der pej>ip"E]eren Durchblutung im
mikro zirkulären/Areal, insbesondere der H>rndurchlblutung mittels.. Substanzen der- allgemeinen Formel I bzw. ihren SaureadditionsBal^ren. C--""
OPi^ , Gi\^r.
609826/0990
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YU03234/75A YU39004B (en) 1974-12-21 1975-12-18 Process for preparing new xanthine derivatives
CH1643275A CH628346A5 (de) 1974-12-21 1975-12-18 Verfahren zur herstellung neuer xanthinderivate.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4337254A (en) * 1977-08-23 1982-06-29 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical compositions
DE3113880A1 (de) * 1981-04-07 1982-10-21 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von coffein
IT1174773B (it) * 1983-07-29 1987-07-01 Medosan Ind Biochimi Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolitica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
US5736528A (en) * 1993-10-28 1998-04-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. N6 -(epoxynorborn-2-yl) adenosines as A1 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) * 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5789416B1 (en) * 1996-08-27 1999-10-05 Cv Therapeutics Inc N6 mono heterocyclic substituted adenosine derivatives
WO1999031101A1 (en) * 1997-12-17 1999-06-24 University Of South Florida Adenosine receptor antagonists with improved bioactivity
US6576619B2 (en) 1999-05-24 2003-06-10 Cv Therapeutics, Inc. Orally active A1 adenosine receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (de) * 1968-12-10 1971-05-05
US3728346A (en) * 1971-07-16 1973-04-17 Degussa Hydroxyphenylhydroxyalkylaminoalkyltheophyllines
JPS5132638B2 (de) * 1972-07-13 1976-09-14

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS ERMITTELT *

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