AT325053B

AT325053B - Verfahren zur herstellung von neuen tetrahydropyrimidinen, imidazolinen und tetrahydro-1,3-diazepinen und deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT325053B
Application number: AT133374*1A
Authority: AT
Original assignee: Wyeth John & Brother Ltd
Priority date: 1972-12-04
Filing date: 1972-12-04
Publication date: 1975-10-10

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen, insbesondere Derivaten von Tetrahydropyrimidin, Imidazolin und Tetrahydro-1, 3-diazepin, der allgemeinen Formel
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R3gruppen substituierte Phenylgruppe ist, R Halogen, Acyloxy oder Alkoxy bedeutet, Rl eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Amino-, Mono-oder Di- (nied.)-alkylaminogruppen substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppe ist und R6 Wasserstoff. nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Acyl ist, und ihren Säureadditionssalzen, in Form der Gemische von optischen Isomeren oder der reinen optischen Isomeren.

Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ein oder mehrere asymmetrischeKohlenstoffatome aufweisen können, sind optische Enantiomeren möglich und die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können daher in Form der reinen Enantiomeren oder als Gemische von Enantiomeren, wie Racemate, vorliegen.

Die hier verwendete Bezeichnung"nied."weist darauf hin, dass die betreffende Gruppe bis zu 6, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthält. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Gruppen R3 und R4 am gleichen oder verschiedenen Kohlenstoffatomen vorliegen können, dass aber vorzugsweise beide am gleichen Kohlenstoffatom vorliegen.

In den Verbindungen der Formel (I) sind Beispiele für R-Gruppen Acyloxygruppen, wie Acetoxy-, Propionoxy-, Butyryloxy-, Benzoyloxy-, substituierte Benzoyloxy-, Phenylacetoxy-, Methansulfonyloxy-. und p-Toluolsulfonyloxygruppen ; Alkoxygruppen, wie nied. Alkoxygruppen (z. B. Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxygruppen), Benzyloxy- und Phenäthoxygruppen, sowie Halogengruppen, wie Chlor.

Die Phenyl- oder Naphthylgruppe Rl kann gegebenenfalls substituiert sein. Geeignete Substituenten sind Hydroxy, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), nied. Alkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), nied.

Alkoxy (z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy) und Halogen-nied. alkyl (z. B. Trifluormethyl), Aminooder Mono-oder Di- (nied.)-alkylamino. Vorzugsweise ist Rl Phenyl oder Halogenphenyl, wie p-Chlorphenyl.

Beispiele für die Gruppe Ph sind Phenyl und durch irgendeinen der oben in Verbindung mit der Gruppe erwähnten geeigneten Substituenten substituiertes Phenyl.

Vorzugsweise ist Ph Phenyl oder Halogenphenyl, wie o-, m-oder p-Chlor-oder Bromphenyl.

Wenn die Gruppen R3 und/oder R4 nied. Alkyl sind, können sie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl sein.

Die Gruppe R kann Wasserstoff, eine verzweigt-oder geradkettigenied. Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl), eine verzweigt- oder geradkettige nied. Alkenylgruppe (z. B. Allyl) oder eine Acylgruppe (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl, Phenylacetyl, Benzolsulfonyl oder Methansulfonyl) sein.

Vorzugsweise ist R Wasserstoff.

Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind solche, worin RI eine gegebenenfalls wie angeführt substituierte Phenylgruppe, R3, R4 und R6 Wasserstoff und n = 0 oder 1 sind.

Eine besonders bevorzugte Verbindung der allgemeinen Formel (I) ist : 2- (Chlordiphenylmethyl)-l, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, Ph, Rl, R3, RI und R6 die obige Bedeutung haben, durch eine Halogenwasserstoffsäure oder ein äquivalentes Halogenierungsmittel, welches für die Umwandlung von Alkoholen zu Halogeniden bekannt ist, im Sinne einer Verdrängungsreaktion in eine Verbindung der Formel (I), worin R Halogen ist, übergeführt und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Halogen ist, durch Umsetzung mit einem Salz einer entsprechenden Säure acyliert oder mit einem Alkoxy umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R Acyloxy oder Alkoxy ist, und, wenn gewünscht,

einer oder mehrere der
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gewandelt werden und/oder eine freie Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird, wobei allenfalls von optischen Isomeren ausgegangen oder im Laufe oder am Ende des Verfahrens eine Auftrennung in optische Isomeren vorgenommen wird.

Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) hergestellt hat, kann man somit eine beliebige
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wandeln. Beispielsweise kann man eine Phenylgruppe Ph oder die Gruppe Rl in eine Halogenphenylgruppe mittels bekannter Verfahren umwandeln. Weiterhin kann man, wenn Ph oder Rl durch nied. Alkoxy (insbesondere Methoxy) substituiert ist, diesen Substituenten nach bekannten Verfahren unter Bildung des entsprechenden Hydroxylsubstituenten entäthern, oder umgekehrt, wenn Ph oder Rl durch Hydroxyl substituiert ist, kann man diese nach bekannten Verfahren unter Bildung eines nied. Alkoxysubstituenten alkylieren. Wenn R6 Wasserstoff ist, kann die Verbindung zur Einführung einer nied.- (Alkyl)- oder nied.- (Alkenyl)-gruppeR (nied.)-al- kyliert oder (nied.)-alkenyliert werden.

Die Verbindungen, worin R6 nied.- (Alkyl) ist, kann man auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung, worin R 6 nied. Acyl ist, reduziert, z. B. mit einem Hydridübertragungsmittel, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann gemäss folgendem Schema erfolgen :
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(bekannt oder z. B. nachJ. Chem. Soc. (c), [1968], S. 1853, J. Chem. Soc. [1957], S. 513 und J. Amer. Chem.

Soc. [1949], S. 71 und 1885 herstellbar)
Die Verbindungen der Formel (I) sind zur Bildung von Säureadditionssalzen geeignet, besonders von pharmazeutisch annehmbaren Säuren und die Erfindung beinhaltet in gleicher Weise die Herstellung solcher Salze.

Die Salze können unmittelbar aus den oben beschriebenen Verfahren isoliert oder in der Weise hergestellt werden, dass man die in Frage kommende Verbindung der Formel (I) als Base in einem geeigneten organischen Lösungsmittel löst und diese mit einer Lösung der ausgewählten Säure nach den herkömmlichen Verfahren zur Herstellung von Säureadditionssalzen aus im allgemeinen basischen Verbindungen behandelt. Als Säuren können beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Wein-, Phosphor-, Malein-, Zitronen-, Essig-oder Benzoesäure ver- wendet werden.

Die optischen Isomeren der Verbindungen der Formel (I) können dadurch hergestellt werden, dass man ein racemisches Gemisch mittels in der Literatur beschriebener Standardverfahren trennt. Das Racemat kann nach irgendeinem der oben ausgeführten Verfahren hergestellt werden. Es ist darauf hinzuweisen, dass die Trennung an dem racemischen Gemisch des gewünschten Endproduktes durchgeführt werden kann oder sie kann auch an einem Racemat einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) durchgeführt werden und dann können die optischen Isomeren Nach-Verfahren unter Bildung des gewünschten Produktes der Formel (I) unterworfen werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmakologische Wirksamkeit auf oder sind Zwischenprodukte für andere Verbindungen, die eine solche Wirksamkeit aufweisen.

Im allgemeinen weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine oder mehrere der nachfolgenden Wirksamkeiten auf, wie dies durch Standarduntersuchungen bei Warmblütern nachgewiesen wurde, oder sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die diese Wirksamkeiten aufweisen. So weisen sie diuretische, entzündungshemmende, cardiovaskuläre, hypoglykämische und antidepressive Wirksamkeit auf. So weisen beispielsweise viele der Verbindungen entzündungshemmende Wirksamkeit auf, wenn sie nach den Verfahren von Winter u. a. in Proc. Soc., Biol. Med. 111 [1962], S. 544,
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in Nature,[1963]. S. 725 bis 730, untersucht werden.

Einige der Verbindungen weisen besonders interessante hypoglykämische Wirksamkeit auf, wenn sie nach dem folgenden Verfahren untersucht werden :
Männliche Ratten mit einem Gewicht von 170 bis 200 g füttert man nicht über Nacht. Man entnimmt eine Kontrollblutprobe aus dem Schwanz und verabfolgt eine Probe der unter Versuch stehenden Verbindung mittels Magenröhre. Die nachfolgenden Blutproben entnimmt man stündlich fünf Stunden lang und bestimmt die Änderung der Blutzuckerkonzentration.

Einige der Verbindungen zeigen diuretische Wirksamkeit, wenn sie nach dem folgenden Verfahren getestet werden.

Männliche Ratten liess man 18 h (über Nacht) ungefüttert, wobei sie jedoch während dieser Zeit freien Zugang zu Trinkwasser hatten. Am nächsten Morgen wurden die Harnblasen der Tiere durch sanftes Drücken des unteren Bauches entleert und dann die Verbindungen oral als Lösungen in Wasser verabfolgt. Die Konzentration der Lösungen wurde so eingestellt, dass jedes Tier seine geeignete Dosis in einem Volumen erhielt, das 25 ml/kg Körpergewicht entspricht. Paare von ähnlich behandelten Tieren wurden in Stoffwechselkäfigen (ohne Futter und Trinkwasser) gehalten und der Urin 3 h gesammelt. Nach dieser Zeit wurden die Harnblasen der Tiere wie vorausgehend entleert.

Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) im allgemeinen pharmazeutische Wirksamkeit aufweisen, können pharmazeutische Zubereitungen, die eine pharmazeutisch wirksame Form einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten, hergestellt werden. Es kann irgendein dem Fachmann bekannter Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In solchen Zubereitungen kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch eines Feststoffes und einer Flüssigkeit sein.

Die Zubereitungen in fester Form beinhalten Pulver, Tabletten. und Kapseln. Ein fester Träger kann aus einer oder mehreren Substanzen bestehen, die auch als Geschmackstoffe, Gleitmittel, Löslichmacher, Suspendierungsmittel, Bindemittel oder als Tabletten-auflösende Mittel, sowie als Einkapselungsmaterial dienen können. In Pulvern ist der Träger ein feinverteilter Feststoff, der sich im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff befindet. In Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die notwendige Bindeeigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen gemischt und in der gewünschten Form und Grösse verdichtet.

Die Pulver und Tabletten enthalten 5 bis 99, vorzugsweise 10 bis 80% Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, ein nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter.

Unter der Bezeichnung"Zubereitung"ist auch die Formulierung eines Wirkstoffs mit einem Einkapselungsmaterial als Träger unter Bildung einer Kapsel zu verstehen, worin der Wirkstoff (mit oder ohne andere Träger) von dem Träger umgeben ist, sich also in der Kapsel mit diesem gemeinsam befindet. In ähnlicher Weise werden Kachetten hergestellt.

Sterile Zubereitungen in flüssiger Form beinhalten sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der Wirkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch von beiden gelöst oder suspendiert werden.

Vorzugsweise eignet sich der flüssige Träger zur parenteralen Injektion. Wenn der Wirkstoff ausreichend löslich ist, kann er in normaler Kochsalzlösung als Träger gelöst werden. Wenn er für diesen Zweck zu unlöslich ist, kann er oftmals in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in wässerigen Propylen- glykol-oder Polyäthylenglykollösungen, gelöst werden. Wässeriges Propylenglykol, das 10 bis 75 Gew.-% Glykol enthält, ist im allgemeinen geeignet. In andern Fällen können die Zubereitungen dadurch hergestellt werden, dass man den feinverteilten Wirkstoff in wässeriger Stärke- oder Natriumcarboxymethylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, beispielsweise Erdnussöl, löst.

Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die sterile Lösungen oder Suspensionen sind, können zur intramuskulären, intraperitonealen oder subkutanen Injektion verwendet werden. In vielen Fällen ist eine Verbindung oral wirksam und kann oral entweder in flüssiger oder fester Zubereitungsform verabfolgt werden.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zubereitung in Form von Dosierungseinheiten dargeboten. In solchen Formen ist die Zubereitung in Dosierungseinheiten aufgeteilt, die geeignete Mengen Wirkstoff enthalten. Die Form der Dosierungseinheit kann eine verpackte Zubereitung sein, wobei die Packung spezifische Mengen an Zubereitungen, z. B. verpackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen, enthält. Die Form der Dosierungseinheit kann auch in Form von Kapseln oder Tabletten vorliegen oder sie kann eine geeignete Anzahl von diesen in gepackter Form beinhalten. Die Menge des Wirkstoffes in einer Dosierungseinheit der Zubereitung kann von 5 mg oder weniger bis 500 mg oder mehr variieren oder entsprechend den besonderen Bedürfnissen und der Aktivität des Wirkstoffes eingestellt werden.

Die nachfolgendenBeispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.

Beispiel l : 2- (Chlordiphenylmethyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidinhydrochlorid
11 ml (0, 15 Mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren einer gekühlten rEisbad) Lösung von
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zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann am Rückfluss 4 h erhitzt. Nach Verdünnen mit wenig Äther wurden 14, 35 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (Zers. > zirka 205 C) auskristallisiert.

Analyse für C17 HCINHCl :
Berechnet : C 63,6, H 5, 65, N 8,7%,
Gefunden : C 63,6, H 5, 70, N 8, 50/0.

Beispiel 2: 2-(Methoxydiphenylmethyl)-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidinhydrochlorid
Eine Lösung von 0, 8 g (0,025 Mol) 2- (Chlordiphenylmethyl)-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidinhydrochlorid und Natriummethoxyd (0, 005 Mol) in 25 ml trockenem Methanol wurde 2 Tage bei Raumtemperatur belassen. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Zerreiben des Rückstandes mit Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) erhielt man 0,675 g rohe Base. Das leicht hygroskopische Hydrochlorid kristallisierte mit ätherischer HCl/Äthanol, Fp. 270 bis 2710C (Zers. ).

Analyse für C18 Hzo Nz O. HCl :
Berechnet : C 68. 25, H 6, 7, N 8, 80/0,
Gefunden : C 67. 95, H 6, 95, N 8. 550/0.

Beispiel3 :2-(Chlordiphenylmethyl)-4,4-(oder5,5)-dimethyl-2-imidazolinhydrochlorid
1, 1 ml (0,015 Mol) Thionylchlorid wurden tropfenweise unter Rühren einer Lösung von 1, 4 g (0,005 Mol) [4, 4- (oder 5, 5) -Dimethyl-2-imidazolin] -diphenylmethanol in trockenem Chloroform zugegeben. Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden 1, 6 g der leicht hygroskopischen, in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhalten, Fp. 196 bis 200 C.

Analyse für C18H19CIN2. HCl.1/2H2O:
Berechnet : C 62,8, H 6, 15, N 8, 15ja,
Gefunden : C 62, 7, H 5, 9, N 8,15%.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENT ANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Tetrahydropyrimidinen, Imidazolinen und Tetrahydro-1,3-diazepinen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin n = 0, 1 oder 2 ist, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder nied. Alkyl bedeuten oder R3 Wasserstoff und R4 Hydroxy darstellt, Ph eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxyl-, nied. Alkyl-, nied. Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Halogen-, Amino- oder Mono- oder Di-(nied.)-alkylaminogruppen substituierte Phenylgruppe ist, R Halogen, Acyloxy oder Alkoxy bedeutet, Rl gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxy-, Halogen-, nied. Alkyl-, nied.

Alkoxy-, Halogen-nied. alkyl-, Amino-, Monooder Di- (nied.)-alkylaminogruppen substituiertes Phenyl oder Naphthyl darstellt und R6 Wasserstoff, nied. Alkyl, nied. Alkenyl oder Acyl ist, und deren Säureadditionssalzen, in Form der Gemische von optischen Isomeren oder der reinen optischen Isomeren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.2 <Desc/Clms Page number 5> worin n, Ph, Rl, R3, R4 und R6 die obige Bedeutung haben, durch eine Halogenwasserstoffsäure oder ein äquivalentes Halogenierungsmittel, welches für die Umwandlung von Alkoholen zu Halogeniden bekannt ist, im Sinne einer Verdrängungsreaktion in eine Verbindung der Formel (I), worin R Halogen ist, übergeführt und, wenn gewünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R Halogen ist,

durch Umsetzung mit einem Salz einer entsprechenden Säure acyliert oder mit einem Alkoxyd umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel (I) erhalten wird, in der R Acyloxy oder Alkoxy ist, und, wenn gewünscht, einer oder mehrere der Reste EMI5.1 wandelt werden und/oder eine freie Base in ein Säureadditionssalz übergeführt wird, wobei allenfalls von optischen Isomeren ausgegangen oder im Laufe oder am Ende des Verfahrens eine Auftrennung in optische Isomeren vorgenommen wird.

2. Verfahren nachAnspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial der all- gemeinen Formel (II) verwendet, worin Rl Phenyl oder Halogenphenyl ist. EMI5.2 der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin Ph Phenyl oder Halogenphenyl ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurc h gek ennzeic hnet, dass man ein Aus- gangsmaterial der allgemeinen Formel (II) verwendet, worin R3, R4 und R6 Wasserstoff sind.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (II) mit Thionylchlorid als reaktivem Säurehalogenid umgesetzt wird.