DE2423897A1

DE2423897A1 - Neue n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4- piperidylamide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2423897A1
Application number: DE2423897A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Danneberg; Franz Kuhn; Adolf Dr Langbein
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1974-05-16
Filing date: 1974-05-16
Publication date: 1975-11-27
Also published as: NO144671C; FI59400B; DE2423897B2; CH613445A5; ES441383A1; BE829140A; ATA310275A; NO144671B; GB1500973A; DE2423897C3; SE7505587L; ATA4077A; CH614704A5; AT342591B; ES437080A1; FR2270877A1; JPS50160281A; FR2270877B1; SE416129B; FI59400C

Description

Case 1/511
We/mw

C. H, BOEHRINGER SOHN₁ D-6507 Ingelheim am Rhein

Neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamide der allgemeinen Formel

R-CO-NH-/ \ - CH₂ - CH₂ - CH_£ - CO -f ^N>- F (I)

und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

In Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrofuryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder Adamantylrest.

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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze. So kann man

a) ein entsprechend substituiertes Amidopiperidin der allgemeinen Formel

R-CO-NH-/ NH (II)

worin R die oben angeführte Bedeutung besitzt, mit einem p-Fluorbutyrophenon der Formel

CO - CH₂ - CH₂ - CH₂ - Y (III)

worin Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet, insbesondere den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff säure , z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure, alkylieren.

Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei die Verbindung der Formel III in der berechneten Menge oder im Überschuß eingesetzt werden kann. Als säurebindende Mittel seien insbesondere Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat erwähnt. Obwohl ein Lösungsmittel nicht zwingend erforderlich ist, hat sich der Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie eines niederen Alkohols, Chloroform, Toluol, Nitromethan, Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid oder auch

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eines Gemisches zweier oder mehrerer der genannten Lösungsmittel als zweckmäßig erwiesen.
Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen ab von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen; sie kann in weiten

ο Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 50 und 150⁰C; vorzugsweise wird bei der RUckflußtemperatur der Reaktionslösung gearbeitet.

In manchen Fällen hat sich die Zugabe katalytischer bis molarer Mengen von Kaliumiodid oder Natriumiodid als günstig für den Reaktionsverlauf erwiesen.

Man kann ferner
b) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluorbutyrophenon der Formel

CO - CH₂ - CH₂ - CH₂ - N /-NH₂ (IV)

mit einer Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat der allgemeinen Formel

R-CO-X (V)

umsetzen. In Formel V besitzt R die oben angegebene Bedeutung, X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom oder bildet zusammen mit dem übrigen Molekül ein Säureanhydrid.

Diese Umsetzung wird bevorzugt In inerten Lösungsmitteln mit polaren funktioneilen Gruppen durchgeführt, z.B. Benzol, Chloroform, Acetonitril, cyclischen aliphatischen Äthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ferner Dimethylsulfoxyd, Dimethylacetamid und vorzugsweise Dimethylformamid.

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Auch hier wird die Reaktion im allgemeinen durch Zusatz eines säurebindenden Mittels begünstigt. Als basische Kondensationsmittel kommen hier in Betracht Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder eines Alkaliacetats oder -alkoholate oder einer organischen tertiären Base wie einem Trialkylamin, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin oder Pyridin. Verwendet man statt eines funktioneilen Derivates die freie Carbonsäure zur Acylierung, so wird im allgemeinen die Gegenwart eines wasserentziehenden Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid benötigt.

Die Reaktionstemperatur liegt, Je nach eingesetztem Ausgangsstoff ,zwischen 20° und ca. 100⁰C;. bevorzugt wird bei Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet.

Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern, z.B. Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure, Methan- oder Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Bernsteinsäure usw..

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt; Verbindungen der Formel II sind beispielsweise beschrieben in der deutschen Offenlegungsschrift 2 341 376, Verbindungen der Formel III finden sich in der US-Patentschrift Nr. 2 985 657.

Nach den oben angeführten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze, herstellen:

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N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-propionsäureamid, N-[ 3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-buttersäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isobuttersäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-valeriansäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isovaleriansäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tert.-valeriansäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-capronsäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-palmitinsäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-furyl-2-carbonsäureamid, N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tetrahydrofuryl-2-carbonsäureamid,

N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-thiophen-2-carbonsäureamid,

N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-adamantylcarbonsäureamid.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sollen daher als ZNS-dämpfende Mittel, als Sedative und Tranquilizer eingesetzt werden.

Während man bei den bekannten Neuroleptika im Tierversuch starke antagonistische Wirkungen gegen Adrenalin, Amphetamin und Apomorphin nachweisen kann, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz dazu einen starken Adrenalin-Antagonismus bei fehlendem Amphetamin- und Apomorphinantagonismus. Die starke apomorphinantagonistische Wirkung der bekannten Neuroleptika ist Ursache für mehr oder weniger ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungen, vor allem bei längerer Medikation und höherer Dosierung. Das Fehlen der apomorphinantagonistischen und der amphetaminantagonistisehen Wirkung bei den erfindungsgemäßen Stoffen läßt daher darauf schließen, daß die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auf das dopaminerge extrapyramidale System zumindest stark reduziert, wenn nicht gänzlich unterdrückt werden können.

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Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich geringere Toxizität; während die LDc₀ des Haloperidols bei ca. 170 mg/kg p.o. liegt, beträgt sie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zwischen 1000 und 2000 mg/kg p.o. und liegt in einigen Fällen sogar wesentlich höher.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.

Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die neuen Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0,5 - 10, vorzugsweise 1 - 5 mg, zur Anwendung gelangen.

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Beispiel 1

Ν-Γ 3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid

3f57 g (20 mMol) 4-Acetamidopiperidin-hydrochlorid, 4,02 g (20 mMol)cu -Chlor-p-fluorbutyrophenon, 2,52 g (30 mMol) Natriumbicarbonat und 3,32 g (20 mMol) Natriumiodid werden in 50 ml Dimethylformamid bei einer Temperatur von 100⁰C 2 Stunden gerührt und die erhaltene" Suspension bei 70⁰C weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt und die organische Phase anschließend 5 x mit Je 125 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase abgesaugt und eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbliches Öl, das in 15 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml 4 η äthanolischer Salzsäure und anschließend mit 60 ml Äther versetzt wird. Man erhält 3 g (43,8 % d.Th.) des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. 179 - 181⁰C.

Beispiel 2

N-r3-(p-Fluorbenzovl)-propvl]-4-piperidvl-thiophen-2-carbonsäureamid

2,64 g (10 mMol) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluor-butyrophenon werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und in diese Lösung 2,93,g (12 mMol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid bei 20⁰C in Gegenwart von 2,5 g (30 mMol) Natriumbicarbonat langsam unter Rühren eingetropft. Anschließend wird 2 Stunden auf 75⁰C erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 70⁰C weitestgehend eingeengt, der Rückstand zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt und die organische Phase anschließend 5 x mit je 125 ml Wasser kräftig geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst und vorsichtig mit 2 ml 5 η äthanolische Salzsäure versetzt. Es kristallisieren 3,2 g (78 % d.Th.) Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 166 - 170⁰C.

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Analog den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

Beispiel

Fp. ⁰C, HCl-salz

3 4 5 6 7

10 11

12

13 14

15

C₂H₅

!-C

₃H₇

CH

CH-CH

C₂H₅-CH CH

U-C₅H₁₁ H-C₁₅H₃₁

173 - 175

174 - 178 220 - 224 169 - 174 160 - 164

222 - 226

- 243

- I63

- 193

- 176

- 261

241

156
190

174

258
224

279 - 282

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- ίο -

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

a) Dragees	2,0 mg
1 Drageekern enthält:	28,5 mg
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung	17,0 mg
Milchzucker	2,0 mg
Maisstärke	0,5 mg
Gelatine
Magnesiumstearat

50,0 mg

Herstellung;

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O⁰C getrocknet und nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert. Dragee-Endgewicht: 100 mg.

b) Tabletten

Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung	2,0 mg
Milchzucker	55,0 mg
Maisstärke	38,0 mg
lösliche Stärke	4,0 mg
Magnesiumstearat	1.0 mg
	100,0 mg

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Herstellung; -

Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.

c) Suppositorien

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg

Zäpfchenmasse 1699,0 mg

Herstellung:

Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35⁰C in leicht vorgekühlte Formen gegossen. .

d) Ampullen

Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg

destilliertes Wasser ad 2,0 ml

Herstellung:

Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in 2 ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.

Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.

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Claims

CH„ - CH„ - CH„ - CO

- 12 -

Patentansprüche

fl). Neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl-amide der allgemeinen Formel

R-CO-NH

worin

R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrof uryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder Adamantylrest bedeutet sowie deren Säureadditonssalze.
2. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid und dessen Säureadditionssalze.
3. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-propionsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
4. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-buttersäureamid und dessen Säureadditionssalze.
5. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isobuttersäureamid und dessen Säureadditonssalze.
6. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-valeriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.
7. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isovaleriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.
8. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tert.-valeriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.

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9. N-[3- (p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-capronsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
10. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-palmitinsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
11. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-furyl-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
12. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tetrahydrofuryl-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
13. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-thiophen-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
14. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-adamantylcarbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
15. Verfahren zur Herstellung neuer N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl-amide der allgemeinen Formel

-O-

R - CO - NH -< V-CH₂- CH₂- CH₂ - CO -f ^N>- F (i)

worin

R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrofuryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder Adamantylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) ein entsprechend substituiertes Amidopiperidin der allgemeinen Formel

R-CO-NH-/ )m (II)

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worin

R die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Fluorbutyrophenon der Formel

(III)

worin

Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet, alkyliert, oder daß man

t>) 4-(4^l-Aminopiperidino)-p-fluor-butyrophenon der Formel

(IV)

CO - CH„ - CH« - CH« - Y

mit einer Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat der allgemeinen Formel

R-CO-X (V)

worin

. R die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditonssalz überführt.
16. Verfahren nach Anspruch 15 a), dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel III den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, zum Beispiel Benzol oder Toiuolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure, bedeutet.

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17. Verfahren nach Anspruch 15 b), dadurch gekennzeichnet, daß X in Formel V ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet oder zusammen mit dem· Rest des Moleküls ein Säureanhydrid bildet.
18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilf- und/oder Trägerstoffen.
19. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
20. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
21. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
22. Methode zur^BeTiandlung ρsyeKOüto tori scher Erjpegu^igszustände mittels ^uDstajizen der^allgemeinen Forjaei I beziehungsweise ihrer

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