DE2423897A1 - Neue n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4- piperidylamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Neue n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4- piperidylamide und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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Description
Case 1/511
We/mw
We/mw
C. H, BOEHRINGER SOHN1 D-6507 Ingelheim am Rhein
Neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamide
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamide
der allgemeinen Formel
R-CO-NH-/ \ - CH2 - CH2 - CH£ - CO -f N>- F (I)
und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.
In Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrofuryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder
Adamantylrest.
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Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze.
So kann man
a) ein entsprechend substituiertes Amidopiperidin der allgemeinen Formel
R-CO-NH-/ NH (II)
worin R die oben angeführte Bedeutung besitzt, mit einem p-Fluorbutyrophenon der Formel
CO - CH2 - CH2 - CH2 - Y (III)
worin Y eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet, insbesondere den Rest einer starken
anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoff
säure , z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff
säure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure
oder einer organischen Sulfonsäure, z. B. Benzol- oder
Toluolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure, alkylieren.
Die Alkylierung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wobei die Verbindung
der Formel III in der berechneten Menge oder im Überschuß eingesetzt werden kann. Als säurebindende Mittel
seien insbesondere Triäthylamin, Dicyclohexyläthylamin, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Calciumoxid oder vorzugsweise
Natriumhydrogencarbonat erwähnt. Obwohl ein Lösungsmittel nicht zwingend erforderlich ist,
hat sich der Zusatz eines inerten Lösungsmittels wie eines niederen Alkohols, Chloroform, Toluol, Nitromethan,
Tetrahydrofuran oder vorzugsweise Dimethylformamid oder auch
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eines Gemisches zweier oder mehrerer der genannten Lösungsmittel
als zweckmäßig erwiesen.
Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen ab von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen; sie kann in weiten
Die Reaktionstemperatur hängt im wesentlichen ab von den jeweils eingesetzten Ausgangsstoffen; sie kann in weiten
ο Grenzen variieren und liegt im allgemeinen zwischen 50 und 1500C; vorzugsweise wird bei der RUckflußtemperatur der Reaktionslösung
gearbeitet.
In manchen Fällen hat sich die Zugabe katalytischer bis molarer Mengen von Kaliumiodid oder Natriumiodid als günstig
für den Reaktionsverlauf erwiesen.
Man kann ferner
b) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluorbutyrophenon der Formel
b) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluorbutyrophenon der Formel
CO - CH2 - CH2 - CH2 - N /-NH2 (IV)
mit einer Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat der allgemeinen Formel
R-CO-X (V)
umsetzen. In Formel V besitzt R die oben angegebene Bedeutung, X bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom
oder bildet zusammen mit dem übrigen Molekül ein Säureanhydrid.
Diese Umsetzung wird bevorzugt In inerten Lösungsmitteln
mit polaren funktioneilen Gruppen durchgeführt, z.B. Benzol,
Chloroform, Acetonitril, cyclischen aliphatischen Äthern wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ferner Dimethylsulfoxyd,
Dimethylacetamid und vorzugsweise Dimethylformamid.
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Auch hier wird die Reaktion im allgemeinen durch Zusatz
eines säurebindenden Mittels begünstigt. Als basische Kondensationsmittel kommen hier in Betracht Alkali- oder
Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat, Kaliumhydrogencarbonat oder vorzugsweise Natriumhydrogencarbonat oder eines Alkaliacetats
oder -alkoholate oder einer organischen tertiären Base wie einem Trialkylamin, z. B. Trimethylamin oder Triäthylamin
oder Pyridin. Verwendet man statt eines funktioneilen Derivates die freie Carbonsäure zur Acylierung, so wird
im allgemeinen die Gegenwart eines wasserentziehenden Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid benötigt.
Die Reaktionstemperatur liegt, Je nach eingesetztem Ausgangsstoff
,zwischen 20° und ca. 1000C;. bevorzugt wird bei Rückflußtemperatur
des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet.
Die so erhaltenen Endprodukte der allgemeinen Formel I
können in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze überführt
werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern,
z.B. Halogenwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
o-Phosphorsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Essigsäure,
Methan- oder Toluolsulfonsäure, SuIfanilsäure, Bernsteinsäure
usw..
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II und III sind bekannt; Verbindungen der Formel II sind beispielsweise
beschrieben in der deutschen Offenlegungsschrift 2 341 376,
Verbindungen der Formel III finden sich in der US-Patentschrift Nr. 2 985 657.
Nach den oben angeführten Verfahren lassen sich beispielsweise die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer
Säureadditionssalze, herstellen:
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N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-propionsäureamid,
N-[ 3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-buttersäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isobuttersäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-valeriansäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isovaleriansäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tert.-valeriansäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-capronsäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-palmitinsäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-furyl-2-carbonsäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tetrahydrofuryl-2-carbonsäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-thiophen-2-carbonsäureamid,
N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-adamantylcarbonsäureamid.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen das typische Wirkungsbild der Neuroleptika und sollen daher als
ZNS-dämpfende Mittel, als Sedative und Tranquilizer eingesetzt
werden.
Während man bei den bekannten Neuroleptika im Tierversuch starke antagonistische Wirkungen gegen Adrenalin, Amphetamin
und Apomorphin nachweisen kann, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz dazu einen starken Adrenalin-Antagonismus
bei fehlendem Amphetamin- und Apomorphinantagonismus. Die starke apomorphinantagonistische Wirkung der bekannten Neuroleptika
ist Ursache für mehr oder weniger ausgeprägte extrapyramidale Nebenwirkungen, vor allem bei längerer Medikation
und höherer Dosierung. Das Fehlen der apomorphinantagonistischen und der amphetaminantagonistisehen Wirkung bei den erfindungsgemäßen
Stoffen läßt daher darauf schließen, daß die genannten unerwünschten Nebenwirkungen auf das dopaminerge extrapyramidale
System zumindest stark reduziert, wenn nicht gänzlich unterdrückt werden können.
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Darüber hinaus besitzen die neuen Verbindungen eine wesentlich geringere Toxizität; während die LDc0 des Haloperidols bei
ca. 170 mg/kg p.o. liegt, beträgt sie bei den erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen zwischen 1000 und 2000 mg/kg p.o.
und liegt in einigen Fällen sogar wesentlich höher.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen
zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte,
Emulsionen oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe
mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln,
wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat
oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat,
oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen
verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker,
hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus
mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten
bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe
verwendet werden können.
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Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes
Mittel, zum Beispiel Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem
Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose,
Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe,
wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, zum Beispiel
unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen oder Äthylendiamintetraessigsäure
hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.
Den oder die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltende Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die
Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen
mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die neuen Verbindungen können bei oraler Verabreichung in einer Dosierung von 0,5 - 10, vorzugsweise 1 - 5 mg,
zur Anwendung gelangen.
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Ν-Γ 3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid
3f57 g (20 mMol) 4-Acetamidopiperidin-hydrochlorid,
4,02 g (20 mMol)cu -Chlor-p-fluorbutyrophenon,
2,52 g (30 mMol) Natriumbicarbonat und 3,32 g (20 mMol) Natriumiodid werden in 50 ml Dimethylformamid
bei einer Temperatur von 1000C 2 Stunden gerührt und die erhaltene"
Suspension bei 700C weitgehend eingeengt. Der Rückstand
wird zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt und die organische Phase anschließend 5 x mit Je
125 ml Wasser geschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die organische Phase abgesaugt und eingeengt.
Es hinterbleibt ein gelbliches Öl, das in 15 ml Äthanol gelöst, mit 5 ml 4 η äthanolischer Salzsäure und anschließend mit 60 ml
Äther versetzt wird. Man erhält 3 g (43,8 % d.Th.) des Hydrochlorids der Titelverbindung vom Fp. 179 - 1810C.
N-r3-(p-Fluorbenzovl)-propvl]-4-piperidvl-thiophen-2-carbonsäureamid
2,64 g (10 mMol) 4-(4'-Aminopiperidino)-p-fluor-butyrophenon werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst und in diese Lösung
2,93,g (12 mMol) 2-Thiophencarbonsäurechlorid bei 200C in
Gegenwart von 2,5 g (30 mMol) Natriumbicarbonat langsam unter Rühren eingetropft. Anschließend wird 2 Stunden auf 750C
erwärmt. Danach wird das Reaktionsgemisch bei 700C weitestgehend
eingeengt, der Rückstand zwischen 250 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt und die organische Phase anschließend
5 x mit je 125 ml Wasser kräftig geschüttelt. Die organische
Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird in 30 ml Äthanol gelöst und vorsichtig mit 2 ml 5 η äthanolische Salzsäure versetzt. Es kristallisieren
3,2 g (78 % d.Th.) Hydrochlorid der Titelverbindung vom Fp. 166 - 1700C.
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Analog den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Arbeitsweisen wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Fp. 0C, HCl-salz
3 4 5 6 7
10 11
12
13 14
15
C2H5
!-C
3H7
CH
CH-CH
C2H5-CH CH
U-C5H11
H-C15H31
173 - 175
174 - 178 220 - 224 169 - 174 160 - 164
222 - 226
- 243
- I63
- 193
- 176
- 261
241
156
190
190
174
258
224
224
279 - 282
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- ίο -
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
a) Dragees | 2,0 mg |
1 Drageekern enthält: | 28,5 mg |
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung | 17,0 mg |
Milchzucker | 2,0 mg |
Maisstärke | 0,5 mg |
Gelatine | |
Magnesiumstearat | |
50,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein
Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 4O0C getrocknet und
nochmals durch ein Sieb getrieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen
Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd,
Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg.
b) Tabletten
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung | 2,0 mg |
Milchzucker | 55,0 mg |
Maisstärke | 38,0 mg |
lösliche Stärke | 4,0 mg |
Magnesiumstearat | 1.0 mg |
100,0 mg |
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Herstellung; -
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wässrigen
Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch
wird sodann zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpreßt, die 2 mg Wirkstoff enthalten.
c) Suppositorien
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 1,0 mg
Zäpfchenmasse 1699,0 mg
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators
in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte
Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht
vorgekühlte Formen gegossen. .
d) Ampullen
Wirkstoff gemäß vorliegender Erfindung 2,0 mg Natriumchlorid 18,0 mg
destilliertes Wasser ad 2,0 ml
Wirkstoff und Natriumchlorid werden in Wasser gelöst, die Lösung frei von suspendierten Partikeln filtriert und in
2 ecm-Ampullen unter aseptischen Bedingungen abgefüllt. Zuletzt
werden die Ampullen sterilisiert und verschlossen.
Jede Ampulle enthält 2 mg Wirkstoff.
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Claims (22)
- CH„ - CH„ - CH„ - CO- 12 -Patentansprüchefl). Neue N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl-amide der allgemeinen FormelR-CO-NHworinR ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrof uryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder Adamantylrest bedeutet sowie deren Säureadditonssalze.
- 2. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid und dessen Säureadditionssalze.
- 3. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-propionsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 4. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-buttersäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 5. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isobuttersäureamid und dessen Säureadditonssalze.
- 6. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-valeriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 7. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-isovaleriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 8. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tert.-valeriansäureamid und dessen Säureadditionssalze.509848/1040
- 9. N-[3- (p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-capronsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 10. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-palmitinsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 11. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-furyl-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 12. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-tetrahydrofuryl-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 13. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-thiophen-2-carbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 14. N-[3-(p-Fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-adamantylcarbonsäureamid und dessen Säureadditionssalze.
- 15. Verfahren zur Herstellung neuer N-(p-Fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl-amide der allgemeinen Formel-O-R - CO - NH -< V-CH2- CH2- CH2 - CO -f N>- F (i)worinR ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-15 Kohlenstoffatomen, den Tetrahydrofuryl-, Furyl-, Thiophenyl-, Phenyl- oder Adamantylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß mana) ein entsprechend substituiertes Amidopiperidin der allgemeinen FormelR-CO-NH-/ )m (II)509848/1040worinR die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem p-Fluorbutyrophenon der Formel(III)worinY eine unter den Reaktionsbedingungen abspaltbare Gruppe bedeutet, alkyliert, oder daß mant>) 4-(4l-Aminopiperidino)-p-fluor-butyrophenon der Formel(IV)CO - CH„ - CH« - CH« - Ymit einer Carbonsäure oder einem funktioneilen Derivat der allgemeinen FormelR-CO-X (V)worin. R die oben angeführte Bedeutung besitzt, umsetzt, und daß man gewünschtenfalls das so erhaltene Endprodukt der Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch unbedenkliches Säureadditonssalz überführt.
- 16. Verfahren nach Anspruch 15 a), dadurch gekennzeichnet, daß Y in Formel III den Rest einer starken anorganischen oder organischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder einer organischen Sulfonsäure, zum Beispiel Benzol oder Toiuolsulfonsäure oder einer Alkylsulfonsäure, bedeutet.509848/1040
- 17. Verfahren nach Anspruch 15 b), dadurch gekennzeichnet, daß X in Formel V ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet oder zusammen mit dem· Rest des Moleküls ein Säureanhydrid bildet.
- 18. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen Hilf- und/oder Trägerstoffen.
- 19. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
- 20. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
- 21. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.
- 22. Methode zur^BeTiandlung ρsyeKOüto tori scher Erjpegu^igszustände mittels ^uDstajizen der^allgemeinen Forjaei I beziehungsweise ihrer5 09848/1040
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