NO144671B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive n-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidylamider - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye N-(p-fluor-benzoylpropyl)-4-piperidylamider med den generelle formel

og fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter derav.

I formel I betyr R en lineær eller forgrenet

alkylrest med 1-5 karbonatomer.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser med formel I og syreaddisjonssaltene derav ved at

a) et tilsvarende substituert amidopiperidin med den generelle formel

hvor R har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med et p-fluorbutyrofenon med formelen

hvor Y betyr en gruppe som kan avspaltes under reaksjonsbetingelsene, særlig resten av en sterk uorganisk eller organisk syre, så som en halogenhydrogensyre, f.eks. klorhydrogensyre, bromhydrogensyre eller jodhydrogensyre, svovelsyre eller en organisk sulfonsyre, f.eks. benzen- eller toluensulfonsyre eller en alkylsulfonsyre.

Alkyleringen foretas på vanlig måte, fortrinnsvis i nærvær av et syrebindende middel, og forbindelsen med formel III kan anvendes i den beregnede mengde eller i overskudd. Som syrebindende middel kan særlig nevnes trietylamin, dicykloheksyl-etylamin, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kalsiumoksyd eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat.

Selv om et oppløsningsmiddel ikke er tvingende nødvendig, har det vist seg hensiktsmessig å tilsette et inert oppløsnings-middel så som en lavere alkohol, kloroform, toluen, nitrometan, tetrahydrofuran eller fortrinnsvis dimetylformamid eller en blanding av-to eller flere av de nevnte oppløsningsmidler.

Reaksjonstemperaturen er i vesentlig grad avhengig av de anvendte utgangsstoffer, og den kan varieres innenfor vide grenser og ligger normalt mellom 50 og 150°C. Fortrinnsvis anvendes tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsoppløsningen.

I mange tilfeller har det vist seg gunstig for reaksjons-forløpet å tilsette katalytiske til molare mengder av kalium-jodid eller natriumjodid.

Videre kan

b) 4-(4'-aminopiperidino)-p-fluorbutyrofenon med formelen

omsettes med en karboksylsyre eller et funksjonelt derivat med den generelle formel

I formel V har R den ovenfor angitte betydning, X betyr et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom eller danner sammen med det øvrige molekyl et syreanhydrid.

Omsetningen foretas fortrinnsvis i inerte oppløsnings-midler med polare funksjonelle grupper, f.eks. benzen, kloroform, acetonitril, cykliske alifatiske etere så som dioksan eller tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid og fortrinnsvis dimetylformamid.

Også her er det i almindelighet gunstig for reaksjonen

å tilsette et syrebindende middel. Som basiske kondensasjons-midler kan f.eks. anvendes alkali- eller jordalkalihydroksyder, -karbonater eller -bikarbonater, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller et alkaliacetat eller -alkoholat eller én organisk tertiær base så som et trialkylamin, f.eks. trimetyl-amin eller trietylamin eller pyridin. Hvis man istedenfor et funksjonelt derivat anvender den frie karboksylsyre til acylering, er det vanligvis nødvendig med et vanntiltrekkende kondensasjons-middel så som dicykloheksylkarbodiimid.

Reaksjonstemperaturen ligger, alt efter det anvendte utgangsmateriale, mellom 20 og 100°C, og fortrinnsvis anvendes tilbakeløpstemperaturen for det anvendte oppløsnings-middel.

De således erholdte sluttprodukter med den generelle formel I kan på vanlig måte overføres til sine syreaddisjonssalter. For denne omsetning kan man anvende slike syrer som fører til fysiologisk godtagbare salter, f.eks. halogenhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, o-fosforsyre, oksalsyre, sitronsyre, vinsyre, fumarsyre, maleinsyre, propionsyre, smørsyre, eddiksyre, metan- eller toluensulfonsyre, sulfanilsyre eller ravsyre.

Utgangsforbindelsene med de generelle formler II og III

er kjente. Forbindelsene med formel II er f.eks. beskrevet i tysk off.skrift 2.341.376, og forbindelsene med formel III er beskrevet i U.S. patent 2.985.657.

De nye forbindelser med den generelle formel I oppviser

det typiske virkningsbilde for neuroleptika og kan derfor anvendes som sentralnervesystem-dempende midler, som sedativer og beroligende midler.

Mens det for de kjente neuroleptika ved dyreforsøk kan påvises sterke antagonistiske virkninger overfor adrenalin, amfetamin og apomorfin, oppviser de nye forbindelser derimot en sterk adrenalinantagonisme ved manglende amfetamin- og apomorfin-antagonisme. Den sterke apomorfin-antagonistiske virkning for de kjente neuroleptika er årsaken til mer eller mindre utpregede ekstrapyramidale bivirkninger, først og fremst ved lengere tids medisinbruk og høyere dosering. Mangelen på apomorfinantagonistisk og amfetaminantagonistisk virkning for de nye forbindelser gjør at man kan slutte seg til at de nevnte uønskede bivirkninger på

det dopaminerge ekstrapyramidale system i det minste vil kunne reduseres, sterkt eller fullstendig undertrykkes.

Dessuten har de nye forbindelser en vesentlig lavere toksisitet. Mens LD^Q for haloperidol ligger på ca. 170 mg/kg p.o., er verdien for forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen vanligvis mellom 1000 og 2000 mg/kg p.o., og ligger i noen tilfeller til og med vesentlig høyere.

Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre aktive stoffer som fremstilles ifølge oppfinnelsen. Egnede anvendelsesformer er f.eks. tabletter, kapsler, stikkpiller, oppløsninger, safter, emulsjoner eller dispergerbare pulvere. Tilsvarende tabletter

kan f.eks. erholdes ved blanding av det eller de aktive stoffer med kjente hjelpestoffer, f.eks. inerte fortynningsmidler, så som kalsiumkarbonat, kalsiumfosfat eller melkesukker, sprengmidler,

så som maisstivelse eller alginsyre, bindemidler, som som stivelse eller gelatin, smøremidler så som magnesiumstearat eller talk, og/eller midler for oppnåelse av en depoteffekt, som f.eks. karboksypolymetylen, karboksymetylcellulose, celluloseacetat-ftalat eller polyvinylacetat.

Tablettene kan også bestå av flere skikt.

Tilsvarende kan drageer fremstilles ved belegning av kjerner fremstilt analogt med tablettene, med vanligvis i dragé-belegg anvendte midler, f.eks. kollidon eller skjellakk, gummi arabicum, talk, titandioksyd eller sukker. For oppnåelse av en depoteffekt eller for å unngå upålitelighet kan kjernen også bestå av flere skikt. Likeledes kan også dragébelegget bestå av flere skikt for å oppnå en depotvirkning, og de hjelpestoffer som er nevnt i forbindelse med tablettene ovenfor, kan da anvendes.

Safter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller forbindelseskombinasjonene, kan i tillegg inneholde ytterligere et søtningsmiddel som f.eks. sakkarin, cyklamat, glycerol eller sukker, såvel som et smaksforbedrende middel, som f.eks. aromastoffer så som vanillin eller appelsinekstrakt. De kan dessuten inneholde suspenderingshjelpestoffer eller for-tykningsmidler som f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, fukte-midler, f.eks. kondensasjonsprodukter av fettalkoholer med etylenoksyd, eller beskyttelsesstoffer så som p-hydroksybenzoater.

Injeksjonsoppløsninger fremstilles på vanlig måte,

f.eks. under tilsetning av konserveringsmidler, så som p-hydroksybenzoater, eller stabilisatorer, så som alkalisalter eller etylendiamintetraeddiksyre, og fylles på injeksjonsflasker eller ampuller.

Kapsler som inneholder det aktive stoff eller de aktive stoffkombinasjoner kan f.eks. fremstilles ved at de aktive stoffer innkapsles sammen med inerte bærere, så som melkesukker eller sorbitol, i gelatinkapsler.

Egnede stikkpiller kan f.eks. fremstilles ved å blande

de dertil egnede aktive stoffer eller aktive stoffkombinasjoner med vanlige bæremidler, så som nøytrale fett-typer eller polyetylenglykol eller derivater derav.

De nye forbindelser kan ved oral administrering anvendes med en dosering på 0,5-10, fortrinnsvis 1-5 mg.

Forbindelsene med formel I hvor R er metyl, etyl og isopropyl og den strukturelt nærmest beslektede forbindelse beskrevet i litteraturen, nemlig 1-[4-(4-fluorfenyl)-4-oksobutyl]-4-benzamidopiperidin som er beskrevet i britisk patent 1.345.872, ble undersøkt med hensyn til adrenalin-antagonistisk aktivitet, hemning av bevegelse, hemning av utforskningstrang, og giftighet, ved standard farmakologiske prøvemetoder, og i hvert tilfelle ble den middels effektive dose (ED5q) eller den middels dødelige dose (LD50) beregnet grafisk på grunnlag av dose-aktivitets-kurvene. Albinomus (NMRI) med en kroppsvekt på 20-25 g ble anvendt som forsøksdyr, 10 dyr pr. dose og ubehandlede kontroller. Prøve-forbindelsene ble administrert oralt i suspensjon i olivenolje eller gummi arabicum.

Prøvemetoder:

1. Adrenalin-antagonistisk aktivitet ble bestemt ved metoden

ifølge P.A.J. Janssen et al, Arzneimittelforschung (Drug Research) 13, 203 (1963). ED5q er den dose som frembringer en 50% be-skyttelse mot en dødelig dose av adrenalin (epinefrin).

2. Den hemmende virkning på utforskningstrangen ble bestemt

ved metoden ifølge J.R. Borssin et al, Therapie 19, 571 (1964). EDj-0 er den dose som frembringer en 50% reduksjon av utforskningstrangen i den såkalte "Planche-å-Trous" situasjon.

3. Den hemmende virkning på bevegelsen ble bestemt ved metoden

ifølge P.A.J. Janssen et al, Psychopharmacologia 1, 389 (1960).

EDj-q er den dose som .frembringer en 50% reduksjon av bevegelsen ved den såkalte "open field test". 4. Toksisiteten ble bestemt over en observasjonsperiode på 24 timer. LD50 kle beregnet ved metoden ifølge J.T. Litchfield og F. Wilcoxon, J. Pharm. Exp. Ther. 9_6, 99 (1949).

De følgende resultater ble oppnådd:

Tilsvarende forsøk ble foretatt med forbindelser med formelen: ifølge US-patent 3.161.6 37, hvor R er metyl, etyl og isopropyl, med følgende resultater:

De ovenfor angitte verdier viser klart at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er langt mer effektive og mindre giftige enn de tidligere kjente forbindelser.

Eksempel 1

N-[ 3-( p- fluorbenzoyl)- propyl]- 4- piperidyl- acetamid

3,57 g (20 mmol) 4-acetamidopiperidin-hydroklorid,

4,02 g (20 mmol) co-klor-p-fluorbutyrofenon,

2,52 g (30 mmol) natriumbikarbonat og

3,32 g (20 mmol) natriumjodid omrøres i 50 ml dimetylformamid ved en temperatur på 100°c i 2 timer, og den erholdte suspensjon inndampes ved 70°C i vesentlig utstrekning. Residuet fordeles mellom 250 ml metylenklorid og 100 ml vann, og den organiske fase rystes derefter 5 ganger med 12 5 ml vann hver gang. Efter tørring over natriumsulfat avsuges og inndampes den organiske fase. Det blir tilbake en gullig olje som oppløses i 15 ml etanol og tilsettes 5 ml etanolisk saltsyre og derefter 60 ml eter.

Man får 3 g (43,8% av det teoretiske) av hydrokloridet av tittelforbindelsen med smeltepunkt 179-181°C.

Eksempel 2

N-[ 3-( p- fluorbenzoyl)- propyl]- 4- plperidyl- propionamid

2,64 g (10 mmol) 4-(4<1->aminopiperidino)-p-fluor-butyro-fenon oppløses i 25 ml dimetylformamid, og til denne oppløsning settes langsomt dråpevis under omrøring 1,1 g (12 mmol) propion-syreklorid ved 20°C i nærvær av 2,5 g (30 mmol) natriumbikarbonat. Derefter oppvarmes i 2 timer til 75°C. Derefter inndampes reaksjonsblandingen best mulig ved 70°C, residuet fordeles mellom 250 ml,metylenklorid og 100 ml vann, og den organiske fase rystes derefter kraftig 5 ganger med 125 ml vann hver gang. Den organiske fase fraskilles, tørres over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i 30 ml etanol og tilsettes for-siktig 2 ml 5N etanolisk saltsyre. Derved krystalliserer 2,8 g (75% av det teoretiske) hydroklorid av tittelforbindelsen med smeltepunkt 173-175°C.

Analogt med metodene beskrevet i eksemplene 1 og 2, fremstilles følgende forbindelser:

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive N-(p-fluorbenzoylpropyl)-4-piperidyl-amider med den generelle formel hvor R betyr en lineær eller forgrenet alkylrest med 1-5 karbonatomer, og deres fysiologisk godtagbare syreaddisjons salter, karakterisert ved at a) et tilsvarende substituert amidopiperidin med den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, alkyleres med et p-fluorbutyrofenon med formelen hvor Y betyr en under reaksjonsbetingelsene avspaltbar gruppe, eller b) 4-(4'-aminopiperidino)-p-fluor-butyrofenon med formelen omsettes med en karboksylsyre eller et funksjonelt derivat med den generelle formel hvor R har den ovenfor angitte betydning, og X betyr et halogenatom eller danner sammen med det øvrige molekyl et syreanhydrid, og det således erholdte produkt med formel I omdannes eventuelt til et fysiologisk godtagbart syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av N-[3-(p-fluorbenzoyl)-propyl]-4-piperidyl-acetamid, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R er metyl.