DE69111619T2 - 1,4-benzothiazedinderivat. - Google Patents

1,4-benzothiazedinderivat.

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DE69111619T2
DE69111619T2 DE69111619T DE69111619T DE69111619T2 DE 69111619 T2 DE69111619 T2 DE 69111619T2 DE 69111619 T DE69111619 T DE 69111619T DE 69111619 T DE69111619 T DE 69111619T DE 69111619 T2 DE69111619 T2 DE 69111619T2
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Noboru 2-41-10 Chitosedai Tokyo 157 Kaneko
Hideo Kirinbeer Kabushikikaisha Takasaki-Shi Gunma-Ken 370-12 Ohta
Tatsushi Kirinbeer Kabushikikaisha Takasaki-Shi Gunm-Ken 370-12 Osawa
Teruyuki Kirinbeer Kabushikikaisha Takasaki-Shi Gunma-Ken 370-12 Sakai
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Description

    TECHNISCHES GEBIET
  • Diese Erfindung betrifft neue 1,4-Benzothiazepinderivate, insbesondere 1,4-Benzothiazepinderivate, welche eine Wirkung zur Inhibierung einer Überkontraktion und einer Überextension des Myocards und zum Schutz gegen Myocardnekrose aufweisen, ohne daß die Wirkung von einer cardiodepressiven Wirkung begleitet ist.
  • Diese Erfindung betrifft zusätzlich Arzneimittel, welche die oben erwähnten neuen 1,4- Benzothiazepinderivate als einen wirksamen Inhaltsstoff enthalten, welche Arzneimittel auf das Kreislaufsystem einwirken, und betrifft insbesondere 1,4-Benzothiazepinderivate, welche neue 1,4-Benzothiazepinderivate als einen wirksamen Inhaltsstoff enthalten, welche eine Wirkung zur Inhibierung einer Überkontraktion und einer Überextension des Myocards und zum Schutz gegen Myocardnekrose aufweisen, ohne daß die Wirkung von einer cardiodepressiven Wirkung begleitet ist.
    • STAND DER TECHNIK
  • Die jüngste Zunahme im Durchschnittsalter der Bevölkerung war von einer Zunahme der Kreislauferkrankungen, wie z.B. Überdruck, Angina und Myocardinfarkt, begleitet. Es gab insbesondere ein häufiges Auftreten von Myocardinfarkt mit einer hohen Sterblichkeitsrate. Bis heute wurde dieser Myocardinfarkt einer Verstopfung der Coronararterie, welche die Nährstoffe zum Herz führt, zugeschrieben, und zwar eine Verstopfung durch Thrombus oder einen Coronarspasmus. Kürzlich haben jedoch Kaneko et al. einen neuen Mechanismus für den Myocardinfarkt vorgeschlagen, gemäß welchem das Myocard von Myocardinfarktpatienten zwei Nekrosefbrmen aufweist, und zwar den Statischen Zelltod (im folgenden als SD bezeichnet) und den Kinetischen Zelltod (im folgenden als KD bezeichnet), wobei der KD die Hauptursache für den Myocardinfarkt ist (Journal of Tokyo Women's Medical College 52 1443, 1982). Zusätzlich haben Kaneko et al. die Verwendung eines Kaninchens als Modell eines von KD verursachten Myocardinfarkts und eine Verwendung von Calciumantagonisten zur Inhibierung seiner Symptome berichtet (siehe japanische Patentveröffentlichung Nr. Sho 61-40651). Außerdem waren sie kürzlich beim Schaffen eines Modells eines von KD verursachten Myocardinfarkts in einem Langendorff-in vitro-System, bei welchem ein isoliertes Rattenherz verwendet wird, erfolgreich, und durch Anwenden dieses Modells haben sie gefunden, daß einige Ca-Antagonisten eine KD-inhibierende Wirkung ähnlich jener haben, die im in vivo-System gefunden wird. Einige dieser Ca-Antagonisten besitzen jedoch eine starke cardiodepressive Wirkung, und es wurde gedacht, daß es wünschenswert wäre, Verbindungen zu entwickeln, die eine schwache cardiodepressive Wirkung und eine starke KD-inhibierende Wirkung besitzen.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist ein Ziel dieser Erfindung, Verbindungen mit einer KD-inhibierenden Wirkung, welche nicht von einer cardiodepressiven Wirkung begleitet wird, und neue 1,4-Benzothiazepinderivate, insbesondere neue 1,4-Benzothiazepinderivate mit spezifischen Substituentengruppen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, zur Verfügung zu stellen.
  • Es ist ein zuzätzliches Ziel dieser Erfindung, Arzneimittel für die Vorbeugung bzw. Verhinderung einer Myocardnekrose und für die Verhinderung und Behandlung eines akuten Myocardinfarkts zur Verfügung zu stellen, in welchen die oben erwähnten neuen 1,4-Benzothiazepinderivate, welche spezifische Substituentengruppen besitzen, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon als ein wirksamer Inhaltsstoff enthalten sind.
  • Das obige Ziel dieser Erfindung wird mit 1,4-Benzothiazepinderivaten und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon erreicht.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind namentlich 1,4-Benzothiazepinderivate, dargestellt durch die folgende Formel [I]:
  • worin jede Substituentengruppe wie folgt definiert ist: R steht für H oder eine niedere C&sub1;- C&sub3;Alkoxygruppe; X steht für O oder H&sub2;; n steht für 1 oder 2; R¹ steht für H, eine substituierte Phenylgruppe (worin die Substituentengruppe OH oder eine niedere C&sub1;-C&sub3;Alkoxygruppe ist),
  • eine niedere C1-C&sub3;Alkoxygruppe oder
  • (worin R² für eine C&sub1;-C&sub3;Acylgruppe steht), und ph für eine Phenylgruppe steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
  • Die Fähigkeit, eine starke KD-inhibierende Wirkung ohne begleitende cardiodepressive Wirkung hervorzurufen, ist eine neue Eigenschaft, die in den neuen 1,4-Benzothiazepinverbindungen dieser Erfindung entdeckt wurde.
  • Die mit der Formel [I] dargestellte Verbindung besitzt basische Stickstoffatome, und es ist daher möglich, an dieser Stelle ein Säureadditionssalz zu bilden. Die Säure, die zur Bildung des Säureadditionssalzes verwendet wird, sollte aus pharmazeutisch akzeptablen Säuren gewahlt werden. Folglich fallen auch die pharmazeutisch akzeptablen Salze der in der Formel [I] gezeigten Verbindung in den Umfang der Verbindungen dieser Erfindung. Salze können zum Beispiel sein: Salze anorganischer Säuren, wie z.B. Hydrochlorid, Sulfat oder dergleichen, und Salze organischer Säuren, wie z.B. Citrat, Maleat, Fumarat, Benzoat, Succinat, Acetat, Tartrat, Malat oder dergleichen.
  • Die Arzneimittel dieser Erfindung für die Verhinderung von Myocardnekrose und für die Verhinderung und Behandlung von akutem Myocardinfarkt enthalten als einen wirksamen Inhaltsstoff ein oder mehrere der 1,4-Benzothiazepinderivate, für welche die Formel [I] steht, oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
  • Die neuen 1,4-Benzothiazepinderivate und pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Erfindung besitzen eine starke, die Myocardnekrose inhibierende Wirkung ohne begleitende cardiodepressive Wirkung, können als ein ausgezeichnetes Arzneimiftel für die Verhinderung von Myocardnekrose und als ein ausgezeichnetes Arzneimittel für die Verhinderung und Behandlung des akuten Myocardinfarkts verwendet werden. Folglich kann diese Erfindung ein ausgezeichnetes Arzneimittel für die Verhinderung von Myocardnekrose und ein ausgezeichnetes Arzneimittel für die Verhinderung und Behandlung des akuten Myocardinfarkts zur Verfügung stellen.
    • Herstellung von 1,4-Benzothiazepinderivaten
  • Die Verbindungen der Formel [I] dieser Erfindung können nach verschiedensten Routen hergestellt werden; zum Beispiel durch Befolgen des Reaktionsschemas der folgenden Routen A) bis E), mit der Maßgabe, daß R, R¹, X, n und ph in den Reaktionsformeln wie in der Formel (I) definiert sind.
  • Route A): Diese Route wird allgemein folgendermaßen gezeigt: (Et = Ethylgruppe)
  • Die Verbindung (1) wird mit Acryloylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylarnn, Diisopropylethylamin oder dergleichen, in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran (THF) oder dergleichen, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtempertaur, umgesetzt, um eine Amidverbindung (2) herzustellen. Die Amidverbindung (2) wird mit 4-Benzylpiperidin in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, THF und dergleichen, bei Raumtemperatur umgesetzt, um die Verbindung (3) dieser Erfindung zu erhalten. Das Produkt wird mit herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
  • Route B): Diese Route wird allgemein wie folgt gezeigt: Base
  • Die Verbindung (1) wird mit Bromacetylchlorid in Gegenwart einer Base, wie z.B. Triethylamin oder dergleichen, in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, THF oder dergleichen, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur umgesetzt, um eine Amidverbindung (4) zu erhalten. Die Amidverbindung (4) wird mit 4-Benzylpiperidin in Gegenwart einer Base, wie z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid oder dergleichen, in einem Lösungsmittel, wie z.B. Acetonitril, Methylethylketon, Aceton oder dergleichen, auf Rückfluß erhitzt, um die Verbindung (5) dieser Erfindung zu erhalten. Das Produkt wird mit herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
  • Route C): Diese koute wird allgemein folgendermaßen gezeigt: Lewis-Säure
  • worin R³ für das gleiche wie das obige R¹ außer H steht.
  • Diese Route umfaßt drei Reaktionsschritte. Im ersten Schritt wird ein Ausgangsmaterial (2) an seiner 2-Position chloriert. Die Amidverbindung (2) wird in Gegenwart von N-Chlorsuccinimid (NCS) in einem geeigneten nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, auf Rückfluß erhitzt, oder wird in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, mit Sulfürylchlorid bei 0ºC bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0ºC, zu einer Chlorverbindung (6) umgesetzt. Dann wird die Verbindung (6) mit einer Lewis-Säure, wie z.B. Zinnchlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder dergleichen, in Gegenwart eines Indolderivates, eines substituierten Benzolderivates oder eines Alkohols in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Acetonitril oder dergleichen, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur, zu einer Verbindung (7) umgesetzt. Diese Verbindung (7) wird mit 4-Benzylpiperidin auf die gleiche Weise wie in der oben erwähnten Route A) zur Verbindung (8) dieser Erfindung umgesetzt. Das Produkt wird mit herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
  • Route D): Diese Route wird allgemein folgendermaßen gezeigt oder Lewis-Säure Base
  • Diese Route umfaßt drei Reaktionsschiitte in der gleichen Weise wie die oben erwähnte Route C). Im ersten Schritt wird eine Verbindung (4) chloriert. Die Amidverbindung (4) wird in Gegenwart von N-Chlorsuccinid (NCS) in einem geeigneten nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, auf Rückfluß erhitzt, oder wird mit Sulfurylchlorid in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder dergleichen, bei Raumtemperatur zu einer Chlorverbindung (9) umgesetzt. Die Verbindung (9) wird mit einer Lewis-Säure, wie z.B. Zinnchlorid, Zinkchlorid, Aluminiumchlorid oder dergleichen, in Gegenwart eines Indolderivates, eines substituierten Benzolderivates oder eines Alkohols in einem nicht-protischen Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Acetonitril oder dergleichen, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur, zu einer Verbindung (10) umgesetzt. Diese Verbindung (10) wird mit 4-Benzylpiperidin in der Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat oder dergleichen auf die gleiche Weise wie in der oben erwähnten Route B) zur Verbindung (11) dieser Erfindung umgesetzt. Das Produkt wird mit herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
  • Route E): Diese Route wird allgemein wie folgt gezeigt.
  • In dieser Reaktion wird eine Amidverbindung (12) in Gegenwart eines geeigenten Reduktionsmittels, welches zum Beispiel aus Lithiumaluminiumhydrid, Methoxyethoxyaluminiumnatriumhydrid und Diboran ausgewählt ist, in einem nicht-protischen Lösungsmittel, vorzugsweise THF, vorzugsweise bei 0ºC bis Raumtemperatur, umgesetzt, oder wird auf Rückfluß erhitzt, um eine Aminverbindung (13) zu erhalten. Das Produkt wird mit herkömmlichen Methoden isoliert und gereinigt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können wie oben erwähnt hergestellt werden, und können mit herkömmlichen Methoden in die Form der oben erwähnten Säureadditionssalze umgewandelt werden.
    • Brauchbarkeit der Verbindungen dieser Erfindung
  • Die 1,4-Benzothiazepinderivate der Formel (I) dieser Erfindung und die pharmazeutisch akzeptablen Salze davon besitzen eine KD-inhibierende Wirkung, wie von den Ergebnissen der pharmakologischen Tests, wie unten erwähnt, gesehen werden kann, und können als Arzneimittel zum Heilen von Kreislauferkrankungen brauchbar sein. Die Derivate sind insbesondere als Arzneimittel für den Antimyocardinfarkt, insbesonders als Arzneimittel zur Verhinderung oder Behandlung eines akuten Myocardinfarkts oder als Inhibitoren für Myocardnekrose, brauchbar.
  • In den Fällen, wo die Verbindungen dieser Erfindung als Arzneimittel für die Verhinderung oder Behandlung eines akuten Myocardinfarkts verwendet werden, schwankt die Dosis davon in Abhängigkeit vom Erkrankungsgrad, dem Gewicht des Patienten, der Verabreichungsmethode oder dergleichen, und ist nicht besonders beschränkt. In der Regel können die Verbindungen oral oder parenteral (z.B. intravenös) 1 x täglich in einer Menge von etwa 10 mg bis 1000 mg/Tag an einen Erwachsenen (Durchschnittsgewicht 60 kg) verabreicht werden. Die Verabreichungsform kann zum Beispiel sein: Pulver, Parvul, Granulat, Tablette, Kapsel, Injektion oder dergleichen. Zusätzlich kann die Präparation unter Verwendung eines herkömmlichen Trägers oder Verdünnungsmittels gemäß herkömmlicher Methoden hergestellt werden.
  • Die Verbindungen gemäß dieser Erfindung besitzen eine starke, die Myocardnekrose inhibierende Wirkung, ohne begleitende cardiodepressive Wirkung. Als Ergebnis ist es möglich, ein ausgezeichnetes Arzneimittel für die Verhinderung oder Behandlung von akutem Myocardinfarkt zur Verfügung zu stellen. Es sollte anerkannt werden, daß die Tatsache, daß die Verbindungen dieser Erfindung die oben erwähnte Wirkung besitzen, für die Fachleute des Standes der Technik unerwartet war.
    • Beispiel
  • Diese Erfindung wird mit dem folgenden experimentellen Beispielen konkret beschrieben, ist jedoch in keinster Weise auf diese Experimente beschränkt.
    • (Herstellung der Verbindungen)
  • Herstellungsbeispiele der Verbindungen dieser Erfindung und ihrer physikalischen und chemischen Eigenschaften sind wie folgt. Außerdem wird eine NMR-Messung unter Verwendung von Tetramethylsilan als inneren Standard durchgeführt, und das Ergebnis wird als ppm angezeigt. "Teil" bedeutet in den Beispielen Volumsteil.
    • Experimentelles Beispiel 1
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzothiazepin (11 g) und Triethylamin (13,5 g) wurden in THF (300 ml) gelöst, und Acryloylchlorid (9,5 g) wurde tropfenweise unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Eine wäßrige 10% Kaliumhydroxidlösung wurde zugegeben, es wurde bei Raumtemperatur gerührt und danach mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 200 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (60 Teile) + Ethylacetat (40 Teile) eluiert, um 4-Acryloyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (12,5 g) zu erhalten.
  • Fp. 108,5 - 110,0 g
  • IR Kbrmax(cm&supmin;¹): 1635, 1590.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 2.76 - 2.97 (2H, m), 3.99 - 4.23 (2H, m), 4.72 - 4.86 (2H, m), 5.57 - 5.79 (1H, m), 6.13 - 6.91 (2H, m), 7.12 - 7.68 (4H, m).
  • FD-MS(m/z): 219 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 2
  • 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (10,0 g) (siehe die Herstellungsbeispiele 1 bis 6, wie sie unten erwähnt sind), Triethylamin (10,2 g) und Acryloylchlorid (6,9 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 1 umgesetzt, um 4-Acryloyl-7- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (10,6 g) zu erhalten.
  • Fp. 79,0 - 81,0ºC
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 1635, 1595.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 2.69 - 2.90 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.97 - 4.24 (2M, m), 4.67 - 4.82 (2H, m), 5.56 - 5.82 (1H, m), 6.10 - 7.53 (5H, m).
  • FD-MS (m/z): 249 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 3
  • 2,3,4,5-Tetrahydro-1,4-benzothiazepin (4,8 g), Triethylamin (5,9 g) und Bromacetylchlorid (5,5 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 1 umgesetzt, um 4-Bromacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (3,5 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 2.80 - 3.00 (2H, m), 3.78 - 4.18 (4H, m), 4.70 - 4.84 (2H, m), 7.15 - 7.65 (4H, m).
    • Experimentelles Beispiel 4
  • 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (3,0 g), Triethylamin (3,1 g) und Bromacetylchlorid (3,2 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 1 umgesetzt, um 4-Bromacetyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (2,5 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 2.75 - 2.94 (2H, m), 3.68 - 4.18 (4H, m), 3.80 (3H, s), 4.66 - 4.81 (2M, m), 6.65 - 7.58 (3H, m).
    • Experimentelles Beispiel 5
  • 4-Acryloyl-7-methoxy-2,3,4, 5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (4,0 g) und 4-Benzylpiperidin (3,7 g) wurden in Chloroform (15 ml) gelöst und 2 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C- 200, 150 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform (98 Teile) + Methanol (2 Teile) eluiert, um 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzothiazepin (6,8 g) (Verbindung (a)) zu erhalten. Diese Verbindung (1,0 g) wurde in Methanol (10 ml) gelöst, und eine Chlorwasserstoff/Methanol-Lösung (10%) (Gew./Gew.), 2 ml) wurde zur Ansäuerung zugegeben. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand mit Ether gewaschen, um ein Hydrochlorid (0,95 g) in der Form eines Pulvers zu erhalten.
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 3400, 2920, 1635, 1590 (für das Hydrochlorid)
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 1.11 - 2.95 (17H, m), 3.78 (3H, s), 3.86 - 4.16 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.63 - 7.54 (8H, m).
  • FD-MS (m/z): 424 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 6
  • 4-Bromacetyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,3 g) und 4-Benzylpiperidin (0,9 g) wurden in Acetonitril (50 ml) aufgelöst, Kaliumcarbonat (1,1 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 3 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Nach Stehenlassen zur Abkühlung wurde Wasser zugegeben und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Sillkagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 60 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform (98 Teile) + Methanol (2 Teile) eluiert, um 4-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]acetyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,7 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500MHZ)δ: 1.14 - 2.09 (7M, m), 2.48 - 3.20 (8H, m), 3.79 (3H, s), 4.00 - 5.95 (4H, m), 6.65 - 7.50 (8H, m).
  • FD-MS (m/z): 410 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 7
  • 4-Acryloyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (10 g) wurde in Methylenchlorid (150 ml) aufgelöst, und Sulphurylchlorid (9,3 g) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde in einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Siliagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 200 g) gereinigt, und es wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (70 Teile) + Ethylacetat (30 Teile) eluiert, um 4-Acryloyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (10,5 g) zu erhalten.
  • Fp. 66,0 - 68,0ºC
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 4.05 - 4.15 (2H, m), 4.45 - 5.00 (2H, m), 5.01 - 5.22 (1H, m), 5.55 - 5.85 (1H, m), 6.15 - 6.85 (2H, m), 7.20 - 7.70 (4H, m).
    • Experimentelles Beispiel 8
  • 4-Acryloyl-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (4,0 g) und Sulphurylchlorid (2,3 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 7 umgesetzt, um 4-Acryloyl-2-chlor-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (2,4 g) zu erhalten
  • Fp. 97,5 - 99,5ºC
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 3.84 (3M, s), 4.13 - 4.23 (2H, m), 4.45 - 5.20 (3H, m), 5.60 - 5.85 (1H, m), 6.15 - 7.60 (6H, m).
    • Experimentelles Beispiel 9
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (2,9 g) und 5-(Acetamido)indol (2,5 g) wurden in Acetonitril (80 ml) gelöst, und Zinkchlorid (4,8 g) wurde bei Raumtemperatur zugegeben, und es wurde 4 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 100 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform (98 Teile) + Methanol (2 Teile) eluiert, um 4-Acryloyl-2-[(5-acetamido)indol-3-yl]-1,4-benzothiazepin (3,0 g) zu erhalten.
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 3250, 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 2.08, 2.12 (jeweils 1,5H, jeweils s), 3.50 - 5.80 (5H, m), 6.10 - 8.05 (12H, m), 9.08 (1H, br s).
  • FD-MS (m/z): 391 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 10
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-[(5-acetamido)indol-3-yl]-1,4-benzothiazepin (3,0 g) und 4-Benzylpiperidin (1,7 g) wurden in Chloroform (30 ml) und Methanol (5 ml) gelöst, und das Gemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und danach wurde der Rückstand mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 100 g) gereinigt, und es wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform (97 Teile) + Methanol (3 Teile) eluiert, um 2-[(5- (Acetamido)indol-3-yl]-4-[3-[1-(4-benzyl)piperidinyl]propionyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (4,0 g) (Verbindung (b)) zu erhalten. Diese Verbindung (1,0 g) wurde auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 5 behandelt, um ein Hydrochlorid (1,0 g) in der Form eines Pulvers zu erhalten.
  • IR KBrmax(cm&supmin;¹): 3400, 3250, 1635 (für das Hydrochlorid)
  • ¹H-NMK(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 1.00 - 3.00 (13H, m), 2.07, 2.13 (jeweils 1,5H, jewells s) , 3.40 - 5.20 (7H, m), 6.65 - 8.10 (14H, m), 9.35 (1H, br s).
  • FD-MS (m/z): 566 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 11
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,0 g), Geraniol (0,9 g) und Zinkchlorid (0,8 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 9 umgesetzt, um 4-Acryloyl-2-geranyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,0 zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl³, 100MHz)δ: 1.60 (3H, s), 1.65 (6H, s), 2.00 (4H, br s), 3.75 - 5.20 (9H, m), 5.40 - 5.80 (1H, m), 6.10 - 6.75 (2H, m), 7.10 - 7.35 (2H, m), 7.40 - 7.60 (2H, m).
  • FD-MS (m/z): 371 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 12
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-geranyloxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,0 g) und 4-Benzylpiperidin (0,62 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 10 umgesetzt, um 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-2-geranyloxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,3 g) (Verbindung (c)) zu erhalten. Diese Verbindung (1,1 g) wurde auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 5 behandelt, um ein Hydrochlorid (1,0 g) in der Form eines dicken Sirups zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640 (für das Hydrochlorid)
  • ¹H-NNR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 0.80 - 1.70 (5M, m), 1.58, 1.62, 1.68 (jeweils 3H,jeweils s), 1.80 - 2.10 (4H, br s), 2.30 - 3.00 (8H, m), 3.70 - 5.30 (11H, m), 7.05 - 7.35 (7H, m), 7.40 - 7.60 (2H, m).
  • FD-MS (m/z): 546 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 13
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-chlor-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (2,3 g) und Anisol (1,1 g) wurden in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und Zinnchlorid (2,8 g) wurde zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser zugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 50 g) gereinigt, und es wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (70 Teile) + Ethylacetat (30 Teile) eluiert, um 4-Acryloxy-2-[4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,7 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.60 - 5.45 (5M, m), 5.50 - 7.60 (10M, m).
  • FD-MS (m/z)= 355 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 14
  • Das oben erwähnte 4-Acryloxy-2-[4-methoxyphenyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzothiazepin (1,2 g) und 4-Benzylpiperidin (0,95 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 5 umgesetzt, um 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-2-(4-methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,75 g) (Verbindung d)) zu erhalten. Diese Verbindung (1,2 g) wurde auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 5 behandelt, um ein Hydrochlorid, (1,2 g) in der Form eines Pulvers zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 3430, 1640 (für das Hydrochlorid)
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500MHZ)δ: 1.10 - 3.00 (15H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.70 - 5.21 (5H, m), 6.62 - 7.65 (12H, m).
  • FD-MS (m/z): 530 (M&spplus;)
    • Experimentelles Beispiel 15
  • Das oben erwähnte 4-Bromacetyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (2,5 g) und Sulphurylchlorid (1,5 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 7 umgesetzt, um 4-Bromacetyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,4 g) zu erhalten. Diese Verbindung (0,30 g), Geraniol (0,30 g) und Zinkchlorid (0,26 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 9 umgesetzt, um 4-Bromacetyl-2-geranyloxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,21 g) zu erhalten. Dann wurden diese Verbindung (0,21 g), 4-Benzylpiperidin (0, 11 g) und Kaliumcarbonat (0, 13 g) auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 6 umgesetzt, um 4-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]acetyl-2-geranyloxy-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,26 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500MHZ)δ: 1.28 - 2.15 (11H, m), 2.48 - 3.40 (6H, m), 1.57 (3H, s), 1.64 (3H, s), 1.68 (3H, s), 3.80 - 5.30 (7H, m), 7.10 - 7.56 (9H, m).
  • FD-MS (m/z): 532 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 16
  • Das oben erwähnte 4-Bromacetyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,50 g), 5-(Acetamido)indol (1,0 g) und Zinkchlorid (0,78 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 9 umgesetzt, um 4 Bromacetyl 2-[(5 acetamid)indol-3-yl]-1,4-benzothiazepin (0,67 g) zu erhalten. Diese Verbindung (0,67 g), 4-Benzylpiperidin (0,33 g) und Kaliumcarbonat (0,40 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 6 umgesetzt, um 2-[(5-Acetamido)indol-3-yl]-4-[1-(4-benzyl)piperidinyl]acetyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1,4-benzothiazepin (0,66 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 3470, 1670, 1630.
  • ¹M-NMR(CDCl&sub3;, 500MHz)δ: 1.10 - 5.35 (18H, m), 2.13, 2.15 (jeweils 1,5H, jeweils s), 6.80 - 7.95 (13H, m), 8.65 (1H, br s), 8.80 (1H, s).
  • FD-MS (m/z): 552 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 17
  • Das oben erwähnte 4-Bromacetyl-2-chlor-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,19 g), Anisol (0,07 g) und Zinncholorid (0,17 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 13 umgesetzt, um 4-Bromacetyl-7-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,17 g) zu erhalten. Diese Verbindung (0,17 g), 4-Benzylpiperidin (0,09 g) und Kaliumcarbonat 0, 11 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 6 umgesetzt, um 4-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]acetyl-7-methoxy-2- (4-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,20 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 1.00 - 3.55 (13H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.70 - 5.45 (5H, m), 6.62 - 7.56 (12H, m).
  • FD-MS (in/z): 516 (M+).
    • Experimentelles Beispiel 18
  • Das oben erwähnte 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,90 g) wurde in THF (50 ml) gelöst, und Lithiumaluminiumhydrid (0,24 g) wurde bei 0ºC zugegeben, und es wurde 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Nachdem eine überschüssige Menge an Lithiumaluminiumhydrid mit Natriumsulfatdecahydrat zersetzt worden war, wurde mit Celite filtriert. Nach Aufkonzentrieren des erhaltenen Filtrates unter verringertem Druck wurde das Konzentrat mit Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 20 g) gereimgt und mit einem gemischten Losungsinittel aus Chloroforni (98 Teile) + Methanol (2 Teile) eluiert, um 4-[3-[1-(4-Benzyl)pipendinyl]propyl]-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,71 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1595, 1480.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500MHZ)δ: 1.24 -_2.92 (19H, m), 3.30 - 3.35 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.65 - 7.45 (8H, m).
  • FD-MS (m/z): 410 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 19
  • Das oben erwähnte 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-2-(4-methoxyphenyl)-7- methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (1,0 g) und Lithiumaluminiumhydrid (0,22 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 18 umgesetzt, um 4-[3-[1-(4- Benzyl)piperidinyl]propyl]-2-(4-methoxyphenyl)-7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,46 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1610, 1595, 1510.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 500MHz)δ: 1.24 - 2.93 (17H, m), 3.40 - 4.46 (5H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 6.69 - 7.50 (12H, m).
  • FD-MS (m/z): 516 (M&spplus;).
    • Experimentelles Beispiel 20
  • Das oben erwähnte 4-Acryloyl-2-chlor-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0,20 g), Methanol (0, 1 ml) und Zinnchlorid (0,31 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 13 umgesetzt, um 4-Acryloyl-2-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0, 19 g) zu erhalten. Diese Verbindung (0, 18 g) und 4-Benzylpiperidin (0,19 g) wurden auf die gleiche Weise wie im experimentellen Beispiel 5 umgesetzt, um 4-[3-[1-(4-Benzyl)piperidinyl]propionyl]-2-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (0, 25 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1640.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 1.10 - 2.10 (7H, m), 2.40 - 2.95 (6H, m), 3.35 (3H, s), 3.65 - 5.10 (7H, m), 7.00 - 7.30 (7H, m), 7.35 - 7.55 (2H, m).
  • FD-MS (m/z): 424 (M+).
    • (Herstellung eines Ausgangsmaterials, 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin) Herstellungsbeispiel 1
  • 2,5-Dihydroxybenzoesäure (50,0 g) wurde in Acetonitril (400 ml) und Dimethylsulfät (67,5 m1) gelöst, und Kaliumcarbonat (98, 1 g) wurde zugegeben, und es wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Wasser wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, danach über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 200 g) gereinigt, und es wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (95 Teile) + Ethylacetat (5 Teile) eluiert, um 2-Hydroxy-5-methoxyniethylbenzoat (47,1 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 3250, 1680, 1620.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 3.77 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.89 (1H, d, J=8.SHz), 7.06 (1H, dd, J=2.9Hz, 8.5Hz), 7.27 (1H, d, J=2.9Hz), 10.27 (1H, s).
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Das oben erwähnte 2-Hydroxy-5-methoxymethylbenzoat (47,4 g) wurde in Dimethylformamid (400 ml) gelöst, und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (43,8 g) und Dimethylthiocarbamoylchlorid (48,00 g) wurden zugegeben, und es wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine 10% Chlorwasserstofflösung (300 ml) gegossen, und es wurde mit Ethylacetat extrahlert. Die Ethylacetatphase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel von n-Hexan (2 Teile) + Ethylacetat (1 Teil) gewaschen, um 2- [(Dimethylamino)thiooxomethoxy]-5-methoxymethylbenzoat (55,0 g) zu erhalten.
  • Fp. 99,5 - 100,5ºC
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1710, 1490.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 3.37 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.83 (6H, s), 7.02 - 7.09 (2H, m), 7.45 - 7.51 (1H, m)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Dem oben erwähnten 2 [(Dimethylammo)thiooxomethoxy]-5-methoxymethylbenzoat (20,0 g) wurde Diphenylether (100 ml) zugegeben, und es wurde 9 Stunden auf 265-270 ºC erwarmt. Nach Stehenlassen zum Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mittels Silikagel- Saulenchromatographie (Wako Gel C-200, 200 g) gereimgt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (65 Teile) + Ethylacetat (35 Teile) eluiert, um 2-Dimethylcarbamoylthio-5-methoxymethylbenzoat (16,4 g) zu erhalten.
  • Fp. 64,0 - 65,0ºC
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1720, 1650, 1590
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHz)δ: 3.04 (6H, s), 3.83 (3H, s), 3.87 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J=2.9Hz, 8.5Hz), 7.39 (1H, d, J=2.9Hz), 7.42 (1H, d, J=8.5Hz).
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Das oben erwähnte 2-Dimethylcarbamoylthio-5-methoxymethylbenzoat (20,0 g) wurde in Methanol (200 ml) aufgelöst, und Natriummethoxid (8,0 g) wurde zugegeben, und es wurde 20 Stunden unter Rückfiuß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine 10% Chlorwasserstofflösung (300 mi) gegossen und mit Ethylacetat extrahlert. Die Ethylacetatphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, danach über Natriumsuwat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde mittels Silikagel-Säulenchromatographie (Wako Gel C-200, 200 g) gereinigt und mit einem gemischten Lösungsmittel aus n-Hexan (90 Teile) + Ethylacetat (10 Teile) eluiert, um 2-Mercapto-5-methoxymethylbenzoat (11,0 g) zu erhalten.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1700, 1590, 1470.
  • H-NMR(CDC&sub3;, 100MHz)δ: 3.80 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.47 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=3.0Hz, 8.5Hz), 7.22 (1H, d, J=8.5Hz), 7.51 (1M, d, J=3.0Hz).
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Das oben erwähnte 2-Mercapto-5-methoxymethylbenzoat (6,5 g) und 2-Chlorethylaminhydrochlorid (4,6 g) wurden in Dimethylformamid (100 m1) gelöst, und Natriummethoxid (4,7 g) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und danach wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine 10% Chlorwasserstofflösung (100 ml) gegossen, und es wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, um einen rohen Kristall zu erhalten. Der Kristall wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (50 Teile) + n-Hexan (50 Teile) gewaschen, wobei 7-Methoxy-5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (3,2 g) erhalten wurde.
  • Fp. 164,0-166,0ºC
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 3350, 1645, 1450.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 2.93 - 3.14 (2H m), 3.24 - 3.48 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J=2.9Hz, 8.5Hz), 7.17 (1H, br s), 7.23 (1H, d, J=2.9Hz) 7.41 (1H, d, J=8.5Hz).
  • FD-MS (in/z): 209 (M+)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Lithiumaluminiumhydrid (2,73 g) und das oben erwähnte 7-Methoxy-5-oxo-2,3,4,5- tetrahydro-1,4-benzothiazepin (5,0 g) wurden THF (150 ml) unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugeben einer Überschußmenge von Natriumsulfat. 10-Hydrat wurde eine Celite-Filtration vorgenommen. Das erhaltene Filtrat wurde konzentriert, wobei 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin (4,4 g) erhalten wurde.
  • IR CHCl&sub3;max(cm&supmin;¹): 1240, 1050.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;, 100MHZ)δ: 2.62 - 2.88 (2H, m), 3.27 - 3.58 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.09 (2H, s), 6.59 - 7.00 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=8.5Hz).
  • FD-MS (m/z): 195 (M&spplus;)
    • (Pharniakologischer Test) Testmethodik (1)
  • Das Herz einer mänlichen Ratte, welche 300 bis 380 g wog, wurde isoliert, und gemaß der Langendorff-Methode wurde unter einem Wasserdruck von 80 cm eine Perfüsion durchgeführt. Eine Krebs-Henseleit-Bicarbonatlösung (37ºC, ph 7,4), welche 11 mMol Glucose enthielt, wurde mit einem gemischten Gas aus 95% O&sub2; + 5% CO&sub2; oxygeniert. Ferner wurde das Herz mittels Elektrostimulation auf 330 Schläge/Min. auf erzwungene Weise angetrieben. Nach einem 10-minütigen Stabilisieren wurde eine Perfüsion für 10 Minuten vorgenominen, wobei die Krebs-Henseleit-Lösung verwendet wurde, welche 5,5 mMol Calcium als Calciumaufbau enthielt, in welcher eine Menge der Testverbindung gelöst war. Danach wurden 0,5 ml einer wäßrigen Lösung, welche 0, 1 mg Adrenalin enthielt, in das Perfusat als ein Auslöserwirkstoff gegossen, und nach 1 Minute wurde 1 ml einer waßrigen Lösung, welche 10 mg Koffein enthielt, zugegeben. Nach zusätzlichen 2 Minuten wurde das Herz herausgenommen und in eine Formaldehydlösung gegeben. Das Herz wurde in der Formaldehydlösung fixiert und wurde dann in Abständen von etwa 3 min horizontal geschnitten. Jeder der geschnittenen Blöcke wurde dehydriert, entfettet und in Paraffin in geeigneter Form eingebettet, und wurde dann in Scheiben mit einer Dicke von 3 bis 4 Bin geschnitten. Die geschnittene Probe wurde mit dem Heidenhain'schen Eisenhämatoxylin-Farbeverfahren gefarbt, um eine Präparation herzustellen. Mit einem optischen Mikroskop wurde eine 5-stufige Bewertung (-, ±, +, ++, +++) auf der Basis des Ausmaßes der Myocardnekrose vorgenommen. Wo das Verhältnis von Myocardnekrose zur Schnitttläche des linken Ventrikels des Herzens nicht mehr als 5% war, d.h. (-) und (±), wurde festgelegt, daß dort eine die Myocardnekrose inhibierende Wirkung vorhanden war.
    • Testmethodik (2)
  • Das Herz einer männlichen Ratte, welche 300 bis 380 g wog, wurde isoliert, und unter einem Wasserdruck von 80 cm wurde gemäß dem Langendorff-Verfahren eine Perfusion unter den gleichen Bedingungen wie in der Testmethodik (1) vorgenommen. Ein Latexballon wurde in das linke Ventrikel des Herzens eingebracht und verwendet, um sowohl den linken Ventrikulardruck als auch die Herzrate zu messen. Als sich die Herzfunktion stabilisiert hatte, wurde in diesem Test eine 10-minütige Perfüsion vorgenommen, wobei das Perfüsat verwendet wurde, welches die zu testende Verbindung enthielt, und die Änderung in der Herzfunktion wurde aufgezeichnet. Der Wert aus Herzrate (HR) x linker Ventikulardruck (LVP) wurde als eine Indikation der Herzfuinktion ausgewertet. Testergebnis Getestete Verbindung Konzentration (M) Fallanzahl Grad Myocardnekrose* Wirkung auf Herzfunktion** (HR x LVP, Kontrolle=100%) Physiologische Salzlösung Diltiazemhydrochlorid Verbindung * Testmethodik (1) ** Testmethodik (2)
  • Aus dem oben erwähnten Test (1) ist zu sehen, daß alle Verbindungen (a) - (d) eine stärkere Inhibierungswirkung auf die Nekrose von Myocardgewebe aufweisen als Diltiazemhydrochlorid (Handelsname: HERBESSER). Zusätzlich haben die Verbindungen (a) - (d) eine geringe Wirkung auf das Herz, wie im Test (2) gesehen werden kann, sogar bei Dosen, die groß genug sind, um die Myocardnekrose zu inhibieren. Aus diesem Grund sind die Verbindungen (a) - (d) als der wirksame Bestandteil von Arzneimitteln für einen Myocardschutz, welche die Myocardnekrose inhibieren, im Gebiet von Arzneimitteln zur Vorbeugung vor einem akuten Myocardinfarkt oder zur Vorbeugung seines erneuten Auftretens wirksame Substanzen, die eine gezielte pharmakologische Wirkung ohne Inhibierung der Herzfunktion entfalten können.

Claims (3)

1. 1,4-Benzothiazepinderivat. dargestellt durch die folgende Formel [I]:
worin jede Substituentengruppe wie folgt definiert ist: R steht für H oder eine niedere C&sub1;- C&sub3;Alkoxygruppe; X steht für O oder H&sub2;; n steht fur 1 oder 2; R¹ steht für H, eine substituierte Phenylgruppe (worin die Substituentengruppe OH oder eine niedere C&sub1;-C&sub3;Alkoxygruppe ist),
eine niedere C&sub1;-C&sub3;Alkoxygruppe oder
(worin R² für eine C&sub1;-C&sub3;Acylgruppe steht), und ph für eine Phenylgruppe steht, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
2. Arzneimittel zum Inhibieren von Myocardnekrose, welches als einen wirksamen Inhaltsstoff ein oder mehrere 1,4-Benzothiazepinderivate, dargestellt durch die folgende Formel [I]:
worin jede Substituentengruppe wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt.
3. Arzneimittel für die Vorbeugung vor einem akuten Myocardinfarkt, welches als einen wirksamen Inhaltsstoff ein oder mehrere 1,4-Benzothiazepinderivate, dargestellt durch die folgende Formel [I]:
worin jede Substituentengruppe wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfaßt.
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