DE69518194T2 - Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten - Google Patents

Hydroxamsäure-Derivate mit drei Ringsubstituenten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Hydroxamsäurederivate.
  • Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydroxamsäurederivate sind Verbindungen der allgemeinen Formel
  • in der
  • R¹ eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet;
  • R² einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder verbrückten N-heterocyclischen Ring darstellt, der über das N-Atom gebunden ist und der, wenn er monocyclisch ist, gegebenenfalls NR&sup4;, O, S, SO oder SO&sub2; als Ringglied enthält und/oder gegebenenfalls an einem oder mehreren C-Atomen mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkylrest, einem Niederalkoxyrest, einer Oxogruppe, einer ketalisierten Oxogruppe, einer Aminogruppe, einem Mono(niederalkyl)aminorest, einem Di(niederalkyl)-aminorest, einer Carboxygruppe, einem Niederalkoxycarbonylrest, einer Hydroxymethylgruppe, einem Niederalkoxymethylrest, einer Carbamoylgruppe, einem Mono(niederalkyl)carbamoylrest, einem Di(niederalkyl)carbamoylrest oder einer Hydroxyiminogruppe substituiert ist;
  • R³ einen 5- oder 6-gliedrigen N-heterocyclischen Ring bedeutet, der (a) über das N-Atom gebunden ist, (b) gegebenenfalls N, O und/oder S, SO oder SO&sub2; als zusätzliches Ringglied enthält, (c) an einem oder beiden C-Atomen, die dem verknüpfenden N-Atom benachbart sind, mit einer Oxogruppe substituiert ist und (d) gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls an einem oder mehreren anderen C-Atomen mit einem Niederalkylrest oder einer Oxogruppe und/oder an einem oder beliebigen zusätzlichen N- Atom(en) mit einem Niederalkylrest oder einem Arylrest substituiert ist;
  • R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, einen Arylrest, einen Aralkylrest oder eine Schutzgruppe darstellt;
  • m für 1 oder 2 steht und
  • n für 1-4 steht;
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
  • Die Verbindungen der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie Kollagenase-Hemmstoffe und können bei der Kontrolle oder Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis, oder bei der Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose verwendet werden.
  • EP 574 758 und US-A-4 743 587 offenbaren Hydroxamsäurederivate unterschiedlicher Strukturen. Diese Verbindungen haben hemmende Wirkung gegenüber Matrixmetallproteinasen, wie Kollagenase, Stromelysin und Gelatinase.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze an sich und ihre Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und Salze, Zwischenprodukte, die im genannten Verfahren verwendbar sind, Medikamente, die die genannten Verbindungen und Salze enthalten, und die Herstellung dieser Medikamente und die Verwendung der genannten Verbindungen und Salze bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten oder bei der Verbesserung des Gesundheitszustandes, insbesondere bei der Kontrolle oder Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen oder bei der Behandlung invasiver Tumoren oder der Atherosklerose, oder zur Herstellung eines Medikamentes zur Kontrolle oder Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen oder zur Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose.
  • Wie in dieser Beschreibung verwendet, bedeutet der Begriff "Niederalkylrest", allein oder in Kombination, einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylrest, der maximal sechs Kohlenstoffatome enthält, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexylgruppe und dergleichen. Der Begriff "Niederalkoxyrest", allein oder in Kombination, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkoxyrest, der maximal sechs Kohlenstoffatome enthält, wie die Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, tert.-Butoxygruppe und dergleichen. Der Begriff "Arylrest" bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit zum Beispiel einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest und/oder einem Halogenatom, d. h. einem Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, substituiert ist, wie die p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p- Chlorphenylgruppe und dergleichen. Der Begriff "Aralkylrest" bedeutet einen Niederalkylrest, wie er vorstehend definiert ist, indem ein oder mehrere Wasserstoffatom(e) durch einen Arylrest, wie er vorstehend definiert ist, ersetzt ist/sind, wie die Benzylgruppe und dergleichen. Eine ketalisierte Oxogruppe kann zum Beispiel die Ethylendioxygruppe sein.
  • Eine Schutzgruppe, die mit R&sup4; bezeichnet wird, kann eine beliebige übliche Schutzgruppe sein, wie sie z. B. in der Peptidchemie bekannt ist, wie die Benzyloxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Acetylgruppe und dergleichen.
  • Beispiele monocyclischer N-heterocyclischer Ringe, die mit R² bezeichnet werden, sind der 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 1-Piperazinyl-, 4-Aryl-1-piperazinyl-, Hexahydro-1-pyridazinyl-, Morpholino-, Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-, Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1-oxid-, Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1,1-dioxid-, Thiazolidin-3-yl-, Hexahydroazepino- und Octahydroazocinoring, die in der früher angegebenen Weise substituiert sein können; zum Beispiel der 2-(Methylcarbamoyl)-1-pyrrolidinyl-, 2-(Hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl-, 4-Hydroxypiperidino-, 2-(Methylcarbamoyl)piperidino-, 4-Hydroxyiminopiperidino-, 4- Methoxypiperidino-, 4-Methyl-1-piperazinyl-, 4-Phenyl-1-piperazinyl-, 1,4-Dioxa-8- azaspiro[4.5]decan-8-yl-, Hexahydro-3-(methylcarbamoyl)-2-pyridazinyl-, Hexahydro-1- (benzyloxycarbonyl)-2-pyridazinyl-, 5,5-Dimethyl-4-methylcarbamoylthiazolidin-3-yl- und 5,5-Dimethyl-4-propylcarbamoylthiazolidin-3-ylring.
  • Beispiele verbrückter N-heterocyclischer Ringe, die mit R² bezeichnet werden, sind der 5-Azabicyclo[2.1.1]hexan-, 3-Azabicyclo[3.1.1]heptan-, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan-, 3- Azabicyclo[3.2.1]octan-, 2-Azabicyclo[3.2.2]nonan- und 3-Azabicyclo[3.2.2]nonanring.
  • Beispiele N-heterocyclischer Ringe, die mit R³ bezeichnet werden, sind Ringe der Formeln:
  • und
  • in denen
  • R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder zusammen eine zusätzliche Bindung oder den Rest eines anellierten Benzolringes bedeuten;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Arylrest darstellt; und
  • X -CO-, -CH&sub2;-, -CH(Niederalkyl)-, -C(Niederalkyl)&sub2;, -NH-, -N(Niederalkyl)- oder -O- bedeutet; oder die Niederalkylreste verbunden sein können, um einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring zu bilden, wenn R&sub7; einen Niederalkylrest darstellt und X -N(Niederalkyl)- bedeutet;
  • R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl- oder Arylrest darstellt;
  • R&sup9; und R¹&sup0; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeuten;
  • Y -O-, -NH- oder -N(Niederalkyl)- darstellt und
  • Z S, SO oder SO&sub2; bedeutet.
  • Beispiele solcher Ringe sind der 2-Oxo-1-pyrrolidinyl-, 2,5-Dioxo-1-pyrrolidino-, Phthalimido-, 1,2-Dimethyl-3,5-dioxo-1,2,4-triazolidin-4-yl-, 3-Methyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl-, 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl-, 2-Methyl-3,5-dioxo-1,2,4- oxadiazol-4-yl-, 3-Methyl-2,4,5-trioxo-1-imidazolidinyl-, 2,5-Dioxo-3-phenyl-1- imidazolidinyl-, 2,6-Dioxopiperidino-, 5,5-Dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl- und Hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-2-ylring.
  • Eine Gruppe bevorzugter Verbindungen der Formel I umfaßt diejenigen, bei denen R² eine 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, 4-Aryl-1-piperazino-, Morpholino-, Tetrahydro-1,4- thiazin-4-yl-, Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1,1-dioxid-, Thiazolidin-3-yl-, Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe bedeutet, die gegebenenfalls an einem oder mehreren C- Atomen mit einer Hydroxygruppe, einem Niederalkylrest, Niederalkoxyrest, einer ketalisierten Oxogruppe oder einem Mono(niederalkyl)carbamoylrest substituiert sind, insbesondere die Piperidinogruppe, die gegebenenfalls mit einer Hydroxygruppe substituiert ist, insbesondere die 4-Hydroxypiperidinogruppe, oder die 3-Azabicyclo[3.2.2]nonangruppe. Auch bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in der R³ einen Rest der Formel (b), (c), besonders einen, in dem R&sup7; einen Niederalkylrest darstellt und X -C(Niederalkyl)&sub2;- bedeutet, insbesondere die 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinylgruppe, oder (h) bedeutet. Vorzugsweise stehen m und n beide für 1.
  • Die am stärksten bevorzugten Verbindungen der Formel I sind:
  • 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
  • 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol,
  • 3-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbarnoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol,
  • 3-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan,
  • 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol,
  • 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan und
  • 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der vorstehenden Formel I sind:
  • 1-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
  • 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
  • 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin-S,S-dioxid,
  • 4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
  • 4-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
  • 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidincarboxamid,
  • 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin,
  • 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N-5,5-trimethyl-4(R)-thiazolidincarboxamid,
  • 4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-phenylpiperazin,
  • 4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]pyrrolidin,
  • 8-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidin,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]octahydroazocin,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo- 3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin, 4
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin,
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1.2-a][1,2,4]triazol-2-yl- 1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin und
  • 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]propionyl]piperidin.
  • Die Verbindungen der Formel I bilden mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden (z. B. Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid), Erdalkalimetallhydroxiden (z. B. Calciumhydroxid und Magnesiumhydroxid), Ammoniumhydroxid und dergleichen, pharmazeutisch verträgliche Salze. Die Verbindungen der Formel I, die basisch sind, bilden mit Säuren pharmazeutisch verträgliche Salze. Als solche Salze kommen nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure und Bromwasserstoff-säure), Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure usw., sondern auch Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw., in Betracht.
  • Die Verbindungen der Formel I enthalten mindestens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome und können dementsprechend als optisch aktive Enantiomere, als Diastereoisomere oder als Racemate vorkommen. Die vorliegende Erfindung soll alle dieser Formen umfassen.
  • Gemäß dem durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verfahren werden die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze hergestellt durch
  • (a) Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel
  • in der R¹, R², R³, m und n die früher angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • H&sub2;N-O&sub2; (III)
  • in der Z ein Wasserstoffatom, einen Tri(niederalkyl)silyl- oder Diphenyl(niederalkyl)silylrest darstellt,
  • und, wo es erforderlich ist, Abspalten eines beliebigen im Reaktionsprodukt vorliegenden Diphenyl(niederalkyl)silylrests,
  • oder
  • (b) katalytisches Hydrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
  • in der R¹, R², R³, m und n die früher angegebene Bedeutung haben und Bz eine Benzylgruppe darstellt,
  • und
  • falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Die Umsetzung einer Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III gemäß Ausführungsform (a) des Verfahrens kann in einer bekannten Weise ausgeführt werden. Zum Beispiel kann eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dimethylformamid oder dergleichen, unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur umgesetzt werden. Alternativ kann eine Säure der Formel II in das entsprechende Säurechlorid (z. B. unter Verwendung von Oxalylchlorid) umgewandelt werden und das Säurechlorid kann dann mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden. Bevorzugte Verbindungen der Formel III sind diejenigen, bei denen Z die tert.-Butyldimethylsilyl- oder tert.-Butyldiphenylsilylgruppe bedeutet. Wenn eine Verbindung der Formel III, in der Z einen Tri(niederalkyl)silylrest bedeutet, verwendet wird, wird dieser Rest während der Umsetzung und Aufarbeitung abgespalten, und eine Verbindung der Formel I wird direkt erhalten. Andererseits bleibt dieser Rest im Reaktionsprodukt und muß anschließend in einer bekannten Weise, zum Beispiel mittels Fluoridionen, abgespalten werden, wenn eine Verbindung der Formel III, in der Z einen Diphenyl(niederalkyl)silylrest bedeutet, verwendet wird.
  • Die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel IV gemäß Ausführungsform (b) des Verfahrens kann in einer an sich bekannten Weise ausgeführt werden; zum Beispiel in einem inerten organischen Lösungsmittel unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators. Geeignete inerte organische Lösungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkanole, wie Methanol, Ethanol, usw.. Was den Katalysator anbetrifft, kann dieser zum Beispiel ein Platin-, Palladium- oder Rhodiumkatalysator sein, der auf einem geeigneten Trägermaterial aufgebracht werden kann. Palladium auf Aktivkohle ist der bevorzugte Katalysator. Die Temperatur und der Druck sind nicht entscheidend, obgleich die katalytische Hydrierung aus praktischen Gründen vorzugsweise bei Raumtemperatur und unter Atmosphärendruck ausgeführt wird.
  • Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Basen in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden und basische Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit Säuren in pharmazeutisch verträgliche Salze umgewandelt werden. Solche Behandlungen können in üblicher Weise ausgeführt werden.
  • Die Säuren der Formel II, die als Ausgangsmaterialien in Ausführungsform (a) der Verfahren verwendet werden, sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Säuren der Formel II können zum Beispiel hergestellt werden, wie es im folgenden Reaktionsschema veranschaulicht ist, in dem R¹, R², R³, m und n die früher angegebene Bedeutung haben, Bz eine Benzylgruppe darstellt und tBu eine tert.-Butylgruppe bedeutet: Reaktionsschema
  • In Hinsicht auf das vorstehende Reaktionsschema können dessen einzelne Schritte gemäß an sich bekannter Verfahren ausgeführt werden. So wird im ersten Schritt eine Aminosäure der Formel V, die gemäß dem Verfahren, das von H. K. Chenault, J. Dahmer und G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364, beschrieben ist, erhalten werden kann, durch Behandlung mit Natriumnitrit in Gegenwart konzentrierter Schwefelsäure in eine Hydroxysäure der Formel VI umgewandelt, die anschließend mit Benzylbromid in Gegenwart einer organischen Base, z. B. eines Trialkylamins, wie Triethylamin, zu einem entsprechenden Benzylester der Formel VII umgesetzt wird. Letzterer wird dann z. B. durch Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid aktiviert, und mit Malonsäurebenzyl-tert.- butylester in Gegenwart einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, behandelt, wobei eine Verbindung der Formel VIII erhalten wird. Behandlung der letzteren mit einer starken Base, z. B. einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid, und Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IX liefert einen Butantricarbonsäuredibenzyltert.-butylester der Formel X, der dann durch katalytische Hydrierung, z. B. in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, wie Palladium auf Aktivkohle, debenzyliert wird, wobei ein Butantricarbonsäuredihydrogen-tert.-butylester der Formel XI erhalten wird. Decarboxylierung dieser Verbindung, z. B. durch Erhitzen in Toluol mit Triethylamin, die in situ ausgeführt werden kann, liefert einen Bernsteinsäurehydrogen-tert.-butylester der Formel XII, der mit einem cyclischen Amin der Formel XIII z. B. gemäß dem Säurechloridverfahren oder unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid, kondensiert wird, wobei eine Verbindung der Formel XIV erhalten wird, aus der die Schutzgruppe abgespalten wird (z. B. durch Behandlung mit Trifluoressigsäure), wobei eine Säure der Formel II erhalten wird.
  • Die Verbindungen der Formel IV, die als Ausgangsmaterialien in Ausführungsform (b) des Verfahrens verwendet werden, sind neu und bilden einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verbindungen der Formel IV können zum Beispiel durch Umsetzen einer Säure der Formel II mit O-Benzylhydroxylamin hergestellt werden. Diese Umsetzung kann in einer bekannten Weise, zum Beispiel in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Dimethylformamid, unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol in Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodümidhydrochlorid ausgeführt werden.
  • Die restlichen Verbindungen, die als Zwischenprodukte oder Reaktionspartner bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind bekannte Verbindungen oder Analoga bekannter Verbindungen, die in einer bekannten Verbindungen ähnlichen Weise hergestellt werden können.
  • Wie früher erwähnt, sind die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze Kollagenase-Hemmstoffe. Die in vitro Kollagenase-hemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen und Salze kann unter Verwendung von Kollagenase gezeigt werden, die aus einer Kultur von Humansynovialfibroblasten gemäß dem Verfahren von J.- M. Dayer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1976), 73 945 erhalten wird, die von einer Aktivierung der Pro-Kollagenase in dem konditionierten Medium durch Behandlung mit Trypsin folgt. Die Kollagenaseaktivität wurde unter Verwendung von ¹&sup4;C-acetyliertem Kollagen Typ I aus Rattenschwanzsehnen als Substrat und unter Verwendung des Mikrotiterplattenverfahrens von B. Johnson-Wint, Anal. Biochem. (1980), 104, 175 gemessen. Der IC&sub5;&sub0;-Wert ist die Konzentration einer Verbindung oder eines Salzes der vorliegenden Erfindung bei der Enzymdigestion, die die Substratspaltung und Solubilisierung auf 50% dessen, was durch das Enzym allein erreicht wird, verringert.
  • Die Ergebnisse, die in dem vorstehenden Test mit repräsentativen Verbindungen und Salzen dieser Erfindung erhalten wurden, sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt:
    • Tabelle I Produkt des Beispiels Nr. IC&sub5;&sub0; (nM)
  • 2 18,0
  • 4 7,0
  • 5 2,5
  • 7 6,5
  • 9 8,5
  • 16 4,1
  • 17 2,35
  • 23 34,0
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Medikamente, zum Beispiel in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Jedoch können sie auch rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, verabreicht werden.
  • Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze mit therapeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern formuliert werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze können zum Beispiel als solche Träger für Tabletten, Pillen, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit von der Beschaffenheit des Wirkstoffs sind jedoch im allgemeinen im Fall von Weichgelatinekapseln keine Träger erforderlich. Geeignete Träger zur Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose und dergleichen. Geeignete Träger zur Herstellung von Injektionslösungen sind zum Beispiel Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerin, pflanzliche Öle und dergleichen. Natürliche und gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige Polyole und dergleichen sind geeignete Träger zur Herstellung von Zäpfchen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können auch Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel, Emulgatoren, Süßstoffe, Farbstoffe, Geschmackstoffe, Salze zur Einstellung des osmotischen Drucks, Puffer, Beschichtungsmittel oder Antioxidantien enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch verträglichen Träger enthalten, sowie ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Dieses Verfahren umfaßt Mischen einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und Überführen des Gemisches in eine galenische Verabreichungsform.
  • Wie früher erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze bei der Kontrolle oder Vorbeugung von Krankheiten, insbesondere bei der Kontrolle oder Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen oder bei der Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose verwendet werden. Die Dosierung kann innerhalb breiter Grenzen schwanken und wird natürlich auf die individuellen Anforderungen in jedem Einzelfall eingestellt werden. Im allgemeinen sollte im Fall einer Verabreichung an Erwachsene eine tägliche Dosierung von etwa 5 mg bis etwa 30 mg, vorzugsweise von etwa 10 mg bis etwa 15 mg sein, obgleich die obere Grenze überschritten werden kann, wenn dies als angemessen befunden wird. Die tägliche Dosierung kann als Einzeldosierung oder in verteilten Dosierungen verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung in weiteren Einzelheiten. In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1
  • Eine Lösung aus 0,575 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in 10 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 0,4 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle Katalysator 6 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (96 : 4) für die Elution gereinigt, wobei 0,37 g 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten wurden.
  • NMR (MeOD): 3,78 - 3,64 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J = 15, 8); 3,49 - 3,41 (m, 1H); 3,39 (dd, 1H, J = 15, 5); 3,33 - 3,27 (m, 1H); 2,95 - 2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 1,74 - 1,46 (m, 7H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,20 - 1,13 (m, 1H); 0,61 - 0,50 (m, 1H); 0,44 - 0,33 (m, 2H); 0,06 - 0,05 (m, 2H);
  • MS: 409 (M + H)&spplus;.
  • Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
  • (i) Eine Lösung aus 4,9 g 2(R)-Amino-3-cyclopropylpropionsäure (hergestellt in einer Weise, die der, die von H. K. Chenault, J. Dahmer und G. M. Whitesides in J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6354-6364 beschrieben ist, analog ist) in 50 ml Wasser, die 4,05 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielten, wurde auf 45º erwärmt. Eine Lösung aus 10,5 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser wurde tropfenweise in 30 Minuten zugesetzt. Die Lösung wurde bei 45º 4 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Lösung wurde mit drei 50 ml Portionen Essigester extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 3,95 g eines gelben, 3-Cyclopropyl-2(R)-hydroxypropionsäure enthaltenden Öls erhalten wurden, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde. Rf [Dichlormethan/Methanol (9 : 1)] = 0,65.
  • (ii) Eine Lösung aus 3,95 g des Produktes aus (i) in 50 ml Essigester wurde mit 5,32 ml Triethylamin und 3,8 ml Benzylbromid behandelt. Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann über Nacht auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die Suspension wurde mit 2 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester (2 : 1) für die Elution gereinigt, wobei 3,36 g 3-Cyclopropyl-2(R)- hydroxypropionsäurebenzylester in Form eines gelben Öls erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,39 - 7,28 (m, 5H); 5,19 (d, 1H, J = 14); 5,15 (d, 1H, J = 14); 4,31 - 4,24 (m, 1H); 2,81 (br d, 1H); 1,69 - 1,54 (m, 2H); 0,87 - 0,74 (m, 1H); 0,45 - 0,34 (m, 2H); 0,08 - - 0,07 (m, 2H).
  • (iii) Eine Lösung aus 3,36 g des Produktes aus (ii) und 1,49 ml Pyridin in 10 ml Dichlormethan wurde tropfenweise einer Lösung aus 3,07 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid in 15 ml Dichlormethan bei 0º in 30 Minuten unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0º gerührt und dann mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei 5,37 g 3-Cyclopropyl-2(R)-trifluormethylsulfonyloxypropionsäurebenzylester in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Rf [Hexan/Essigester (4 : 1)] = 0,5.
  • (iv) Eine Lösung aus 3,8 g Malonsäurebenzyl-tert.-butylester in 50 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 0,504 g einer 80%igen Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann auf 0º abgekühlt. Eine Lösung aus 5,37 g des Produktes aus (iii) in 20 ml Dichlormethan wurde tropfenweise bei 0º zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0º gerührt und dann über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Essigester gelöst. Die Lösung wurde mir Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei 6,54 g 1-Cyclopropyl-2(R),3(R,S),3-propantricarbonsäure-2,3-dibenzyl-3-tert.-butylester als 1 : 1 Diastereomerengemisch in Form eines orangefarbenen Öls erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,46 - 7,36 (m, 20H); 5,19 - 5,07 (m, 8H); 3,89 (d, 1H, J = 10); 3,85 (d, 1H, J = 10); 3,37 - 3,26 (m, 2H); 1,68 - 1,52 (m, 2H); 1,52 - 1,38 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 0,79 - 0,63 (m, 2H); 0,49 - 0,38 (m, 4H); 0,12 - 0,07 (m, 4H).
  • (v) Eine Lösung aus 6,4 g des Produktes aus (iv) in 30 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde mit 0,446 g einer 80%igen Dispersion aus Natriumhydrid in Mineralöl behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 3,84 g 1-(Brommethyl)-3,4,4-trimethyl-2,5-imidazolidindion in 20 ml 1,2-Dimethoxyethan wurde tropfenweise in 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Essigester gelöst und mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan/Essigester (7 : 3) und anschließend Hexan/Essigester (6 : 4) für die Elution gereinigt, wobei 6,4 g 1-Cyclopropyl-4-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-2(R),3(R,S),3-butantricarbonsäure-2,3-dibenzyl-3- tert.-butylester als 1 : 1 Diastereomerengemisch in Form eines klaren Öls erhalten wurden.
  • NMR (CDCl&sub3;): 7,47 - 7,28 (m, 20H); 5,31 - 5,03 (m, 8H); 4,32 - 4,18 (m, 4H); 3,19 - 3,15 (m, 1H); 3,16 - 3,12 (m, 1H); 2,86 (s, 6H); 2,00 - 1,90 (m, 1H); 1,89 - 1,79 (m, 1H); 1,64 - 1,49 (m, 1H); 1,48 - 1,38 (m, 1H); 1,37 (s, 12H); 1,36 (s, 9H); 1,32 (s, 9H); 0,9 - 0,8 (m, 2H); 0,41 - 0,3 (m, 4H); 0,15 - 0,05 (m, 2H); 0,04 - -0,04 (m, 2H).
  • (vi) Eine Lösung aus 3,0 g des Produktes aus (v) in 30 ml 2-Propanol wurde in Gegenwart von 0,3 g 5%igem Palladium auf Aktivkohle Katalysator 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung wurde eingedampft. Der Rückstand wurde erneut aus 20 ml Toluol eingedampft und dann in 50 ml Toluol gelöst. Die Lösung wurde mit 0,693 ml Triethylamin behandelt und das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei 1,85 g 2(R)- (Cyclopropylmethyl)-3(R oder S)-[(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl]- bernsteinsäure-4-tert.-butylester als etwa 6 : 1 Diastereomerengemisch in Form eines gelben Qls erhalten wurden.
  • MS: 383 (M + H)&spplus;;
  • Rf [Dichlormethan/Methanol (9 : 1)] = 0,41.
  • (vii) Eine Lösung aus 1,0 g des Produktes aus (vi) in 10 ml Dichlormethan wurde auf 0º abgekühlt und nacheinander mit 0,665 ml N-Ethylmorpholin, 0,481 g 1-Hydroxybenzotriazol und 0,602 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei 0º 30 Minuten gerührt und dann mit 0,517 ml Piperidin behandelt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 2 M Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft, wobei 1,01 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(tert.- Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3- cyclopropylpropionyl]piperidin als etwa 6 : 1 Diastereomerengemisch in Form eines gelben Gummis erhalten wurden.
  • MS: 450 (M + H)&spplus;;
  • Rf [Dichlormethan/Methanol (95 : 5)] = 0,51.
  • (viii) Eine Lösung aus 1,0 g des Produktes aus (vii) in 2 ml Trifluoressigsäure wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde erneut aus Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in Diethylether gelöst und die Lösung wurde mit zwei Portionen 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die Vereinten Extrakte wurden mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und das Produkt wurde mit zwei Portionen Dichlormethan extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde eingedampft, wobei 0,634 g eines weißen Schaums erhalten wurden, der 1-[2(R)-[1(R oder S)- Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropylpropionyl]- piperidin als 6 : 1 Diastereomerengemisch enthielt, der im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Rf [Dichlormethan/Methanol (9 : 1)] = 0,31.
  • (ix) Eine Lösung aus 0,634 g des Produktes aus (viii) in 10 ml Dichlormethan wurde bei 0º gekühlt. Die Lösung wurde nacheinander mit 0,41 ml N-Ethylmorpholin, 0,296 g 1- Hydroxybenzotriazol und 0,371 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid behandelt. Das Gemisch wurde bei 0º 30 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 0,238 g O-Benzylhydroxylamin in 2 ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit zwei Portionen 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 2 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (98 : 2) für die Elution gereinigt, wobei 0,592 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)-ethyl]-3- cyclopropylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) als weißer Schaum erhalten wurden.
  • NMR (MeOD): 7,45 - 7,31 (m, 5H); 4,87 (d, 1H, J = 13); 4,79 (d, 1H, J = 13); 3,78 - 3,65 (m, 3H); 3,63 (dd, 1H, J = 15, 8); 3,53 - 3,45 (m, 1H); 3,44 (dd, 1H, J = 15, 5); 3,34 - 3,27 (m, 1H); 2,87 (s, 3H); 2,84 - 2,78 (m, 1H); 1,78 - 1,49 (m, 7H); 1,49 - 1,40 (m, 1H); 1,36 (s, 3H); 1,32 (s, 3H); 1,12 - 1,04 (m, 1H); 0,61 - 0,50 (m, 1H); 0,48 - 0,37 (m, 2H); 0,07 - -0,06 (m, 2H);
  • MS: 499 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 2
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,391 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropylpropionyl]-4-piperidinol (Diasteoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,33 g 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,22 - 4,02 (m, 2H); 3,90 - 3,81 (m, 1H); 3,69 - 3,56 (m, 1H); 3,49 - 3,38 (m, 2H); 3,37 - 3,18 (m, 2H); 3,11 - 3,01 (m, 1H); 2,97 - 2,86 (m, 1H); 2,83 (d, 3H, J = 5); 2,01 - 1,78 (m, 2H); 1,68 - 1,36 (m, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,31 (d, 3H, J = 5); 1,24 - 1,13 (m, 1H); 0,62 - 0,50 (m, 1H); 0,49 - 0,33 (m, 2H); 0,09 - 0,05 (m, 2H); MS: 425 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 3
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,822 g 3-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,496 g 3-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,0 - 3,1 (m, 5H); 3,48 - 3,31 (m, 2H); 2,96 - 2,86 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,14 - 2,03 (m, 2H); 1,80 - 1,68 (m, 4H); 1,68 - 1,53 (m, 5H); 1,32 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,21 - 1,12 (m, 1H); 0,64 - 0,52 (m, 1H); 0,45 - 0,33 (m, 2H); 0,08 - -0,05 (m, 2H);
  • MS: 449 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 4
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,6 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,5 g 1-[3- Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,67 (dd, 1H, J = 15, 10); 3,64 - 3,46 (m, 4H); 3,34 (dd, 1H, J = 15,8); 3,12 (td, 1H, J = 13, 3); 2,92 - 2,84 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,22 - 2,09 (m, 1H); 2,07 - 1,93 (m, 2H); 1,90 - 1,42 (m, 12H); 1,33 (s, 3H); 1,32 (s, 3H);
  • MS: 423 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 5
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,4 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl)-4-piperidinol (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,294 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,15 - 4,05 (m, 1H); 4,04 - 3,90 (m, 1H); 3,90 - 3,80 (m, 1H); 3,72 - 3,57 (m, 1H); 3,45 - 3,30 (m, 2H); 3,18 - 3,06 (m, 2H); 2,94 - 2,85 (m, 1H); 2,84 (d, 3H, J = 5); 2,21 - 1,36 (m, 13H); 1,33 (d, 3H, J = 3); 1,31 (d, 3H, J = 6); MS: 439 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 6
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,642 g 3-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,348 g 3-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,92 - 3,83 (m, 2H); 3,76 (dd, 1H, J = 15, 13); 3,67 - 3,57 (m, 2H); 3,34 (dd, 1H, J = 15, 5); 3,28 - 3,21 (m, 1H); 2,96 - 2,87 (m, 1H); 2,83 (s, 3H); 2,23 - 2,13 (m, 1H); 2,12 - 1,92 (m, 4H); 1,91 - 1,48 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H);
  • MS: 463 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 7
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist; wurden aus 0,5 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]-4-piperidinol (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,4 g 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,20 - 4,02 (m, 2H); 3,91 - 3,83 (m, 1H); 3,76 - 3,64 (m, 1H); 3,48 - 3,32 (m, 2H); 3,26 - 3,08 (m, 3H); 2,05 - 1,42 (m, 12H); 1,38 - 1,25 (m, 7H); 1,18 - 1,01 (m, 3H); MS: 453 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 8
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,57 g 3-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,48 g 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,88 - 3,67 (m, 5H); 3,39 - 3,31 (m, 2H); 2,92 - 2,85 (m, 4H); 2,15 - 2,06 (m, 2H); 1,83 - 1,45 (m, 16H); 1,36 - 1,28 (m, 7H); 1,16 - 1,02 (m, 2H); MS: 477 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 9
  • Eine Lösung aus 0,421 g eines etwa 6 : 1 Gemisches aus Diastereoisomer 1 und Diastereoisomer 2 des 1-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]piperidins, das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i) - (viii) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, in 10 ml Dichlormethan wurde auf 4º abgekühlt. Die Lösung wurde mit 0,211 g 1-Hydroxybenzotriazol, 0,24 g 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid und 0,22 ml N-Methylmorpholin behandelt. Das Gemisch wurde bei 0º 15 Minuten gerührt. Eine Lösung aus 0,295 g O-(tert.- Butyldimethylsilyl)hydroxylamin und 0,22 ml N-Methylmorpholin in 5 ml Dichlormethan wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und wurde über Nacht gerührt. Die Lösung wurde mit zwei Portionen 5%iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 2 M Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan/Methanol (96 : 4) für die Elution gereinigt, wobei 0,123 g 1- [3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten wurden.
  • NMR (MeOD): 3,74 - 3,66 (m, 3H); 3,53 - 3,45 (m, 2H); 3,34 (dd, J = 14, 7, 1H); 3,23 (dt, J = 4, 14, 1H); 2,90 - 2,84 (m, 4H); 1,80 - 1,45 (m, 14H); 1,38 - 1,23 (m, 7H); 1,15 - 1,01 (m, 2H);
  • MS: 437 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 10
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 0,328 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclohexylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1); das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,269 g 1-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,87 - 3,77 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 14, 9, 1H); 3,64 - 3,56 (m, 2H); 3,38 - 3,28 (m, 2H); 2,9 - 2,83 (m, 4H); 1,84 - 1,45 (m, 12H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); 1,25 - 1,05 (m, 5H); 0,98 - 0,78 (m, 2H); MS: 451 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 11
  • In einer Weise, die der in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 0,8 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)- ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1), das in einer Beispiel 1 (i)-(viii) analogen Weise hergestellt wurde, 0,3 g 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]- tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Schaums erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,02 - 3,96 (m, 2H); 3,92 - 3,85 (m, 2H); 3,7 (dd, J = 13, 9, 1H); 3,37 (dd, J = 13, 6, 1H); 3,25 - 3,18 (m, 1H); 2,9 - 2,84 (m, 4H); 2,82 - 2,75 (m, 1H); 2,7 - 2,55 (m, 3H); 1,78 - 1,45 (m, 8H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18 - 1,04 (m, 2H);
  • MS: 455 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 12
  • In einer Weise, die der in Beispiel 1 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 0,3 g 4-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]tetrahydro-1,4-thiazin-S,S-dioxid (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt würde, 0,2 g 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-tetrahydro-1,4-thiazin-S,S-dioxid (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,45 - 4,3 (m, 2H); 4,0 - 3,93 (m, 1H); 3,78 - 3,65 (m, 2H); 3,55 - 3,39 (m, 2H); 3,30 - 3,21 (m, 2H); 3,14 - 3,03 (m, 2H); 2,9 - 2,85 (m, 4H); 1,78 - 1,45 (m, 9H); 1,36 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,18 - 1,0 (m, 2H); MS: 487 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 13
  • In einer Weise, die der in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 0,8 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)- ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1), das in einer Beispiel 1 (i)-(viii) analogen Weise hergestellt wurde, 0,24 g 4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]- tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,98 - 3,75 (m, 4H); 3,64 (dd, J = 13, 8, 1H); 3,35 (dd, J = 15, 6, 1H); 3,07 (td, J = 10, 4, 1H); 2,9 - 2,83 (m, 1H); 2,82 (s, 3H); 2,78 - 2,72 (m, 1H); 2,66 - 2,52 (m, 3H); 2,18 - 2,08 (m, 1H); 2,05 - 1,93 (m, 2H); 1,85 - 1,45 (m, 6H); 1,13 (s, 3H); 1,11 (s, 3H);
  • MS: 441 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 14
  • In einer Weise, die der in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 1,22 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)- ethyl]-3-cyclohexylpropionyl]tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1), das in einer Beispiel 1 (i)-(viii) analogen Weise hergestellt wurde, 0,45 g 4-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]- tetrahydro-1,4-thiazin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,12 - 4,03 (m, 2H); 3,95 -3,88 (m, 1H); 3,75 - 3,65 (m, 2H); 3,38 (dd, J = 14, 6, 1H); 2,88 - 2,82 (m, 4H); 2,78 - 2,72 (m, 1H); 2,68 - 2,55 (m, 3H); 1,82 - 1,53 (m, 7H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 1,26 - 0,8 (m, 8H); MS: 469 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 15
  • In einer Weise, die der in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurden ausgehend von 1,164 g eines Diastereomerengemisches des 3-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl- 4(R)-thiazolidincarboxamids, das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(viii) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,329 g 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)- (hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5- dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidincarboxamid (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 5,09 - 4,72 (m, 2H); 4,51 und 4,46 (beide s, insgesamt 1H); 3,84 und 3,64 (beide dd, J = 14, 8, 1H); 3,40 - 3,05 (m, 4H); 2,90 - 2,73 (m, 4H); 1,94 - 1,25 (m, 23H); 1,23 - 1,01 (m, 2H); 0,99 - 0,85 (m, 3H); MS: 554 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 16
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,223 g 4-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]morpholin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,112 g 4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,83 - 3,56 (m, 9H); 3,41 (dd, J = 14, 6, 1H); 3,19 (dt, J = 4, 11, 1H); 2,91 - 2,81 (m, 4H); 1,77 - 1,42 (m, 8H); 1,38 - 1,23 (m, 7H); 1,19 - 0,99 (m, 2H);
  • MS: 439 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 17
  • In einer Weise, die der in Beispiel 9 beschriebenen analog ist, wurden aus 1,289 g eines Diastereomerengemisches des 3-[2(R)-[1(R oder S)-Carboxy-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopentylpropionyl]-N,5,5-trimethyl-4(R)-thiazolidincarboxamids (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(viii) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,629 g 3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1-(R oder S)- (hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N,5,5- trimethyl-4(R)-thiazolidincarboxamid (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,09-4,51 (m, 2H); 4,47 und 4,43 (beide s, insgesamt 1H); 3,82 und 3,62 (beide dd, J = 14, 10, insgesamt 1H); 3,37 und 3,17 (beide dd, J = 14, 5, insgesamt 1H); 3,13 - 2,70 (m, 8H); 1,96 - 1,25 (m, 21H); 1,23 - 0,99 (m, 2H);
  • MS: 526 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 18
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,289 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]-4-phenylpiperazin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,121 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-phenylpiperazin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 7,25 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 3,94 - 3,73 (m, 4H); 3,66 (dd, J = 14, 7, 1H); 3,43 (dd, J = 14, 6, 1H); 3,23 - 3,09 (m, 4H); 2,96 - 2,84 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,27 - 2,13 (m, 1H); 2,09 - 1,95 (m, 2H); 1,90 - 1,48 (m, 6H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H);
  • MS: 499 (M)&spplus;.
    • Beispiel 19
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,455 g 4-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]morpholin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,194 g 4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,80 - 3,51 (m, 9H); 3,42 (dd, 3 = 14, 6, 1H); 3,14 - 3,06 (dt, J = 4, 11, 1H); 3,04 - 2,86 (m, 1H); 2,85 (s, 3H); 2,23 - 2,11 (m, 1H); 2,06 - 1,95 (m, 2H); 1,91 - 1,73 (m, 2H); 1,71 - 1,46 (m, 4H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); MS: 425 (M)&spplus;.
    • Beispiel 20
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,625 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]pyrrolidin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,384 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]pyrrolidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,77 - 3,69 (m, 1H); 3,61 (dd, J = 14, 6, 1H); 3,53 - 3,44 (m, 2H); 3,39 - 3,31 (m, 2H); 2,93 - 2,85 (m, 2H); 2,84 (s, 3H); 2,26 - 2,13 (m, 1H); 2,07 - 1,71 (m, 8H); 1,69 - 1,46 (m, 4H); 1,36 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); MS: 409 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 21
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,176 g 8-[2(R)-[1(R oder S)-Benzyloxycarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,084 g 8-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4- trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 4,02 (s, 4H); 3,81 - 3,60 (m, 5H); 3,99 (dd, J = 14, 6, 1H); 3,20 - 3,10 (m, 1H); 2,93 - 2,85 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,21 - 2,09 (m, 1H); 2,06 - 1,93 (m, 2H); 1,80 - 1,46 (m, 10H); 1,35 (s, 3H); 1,33 (s, 3H); MS: 481 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 22
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,443 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]-4-methoxypiperidin (Diastereoisomer 1) 0,319 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,96 - 3,80 (m, 2H); 3,69 - 3,59 (m, 1H); 3,54 - 3,23 (m, 7H); 3,18 - 3,09 (m, 1H); 2,93 - 2,80 (m, 4H); 2,21 - 2,09 (m, 1H); 2,07 - 1,41 (m, 12H); 1,41 - 1,38 (m, 6H);
  • MS: 453 (M + H)&spplus;.
  • Das Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
  • (i) Eine Lösung aus 0,925 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropylpropionyl]-4-hydroxypiperidin in 8 ml Dimethylformamid wurde mit 1,08 g Methyljodid und 1,79 g Silberoxid behandelt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur im Dunkeln 2 Tage gerührt. Zusätzliche Portionen von 0,54 g Methyljodid und 0,895 g Silberoxid wurden dann zugesetzt und das Gemisch wurde weitere 3 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Essigester suspendiert und filtriert. Die Essigesterlösung wurde eingeengt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigester für die Elution gereinigt. Es wurden 0,61 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]-4-methoxypiperidin in Form eines farblosen Gummis erhalten.
  • (ii) In einer Weise, die der in Beispiel 1 (viii)-(ix) beschriebenen analog ist, wurden aus 0,61 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(tert.-Butoxycarbonyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]-4-methoxypiperidin 0,443 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclopropylpropionyl]-4-methoxypiperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines farblosen Gummis erhalten.
    • Beispiel 23
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,94 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Benzyloxycarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]octahydroazocin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,663 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]octahydroazocin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,77 (dd, J = 14, 10, 1H); 3,66 - 3,43 (m, 4H); 3,33 (dd, J = 14, 5, 1H); 3,07 (dt, J = 10, 4, 1H); 2,91 - 2,81 (m, 4H); 2,29 - 2,16 (m, 1H); 2,10 - 1,95 (m, 2H); 1,90 - 1,46 (m, 16H); 1,34 (s, 6H); MS: 451 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 24
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,37 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Benzyloxycarbamoyl-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo-3- oxazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (v)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, unter Verwendung von 3-(Brommethyl)-5,5-dimethyloxazolidin-2,4-dion statt 1-(Brommethyl)-3,4,4-trimethyl- 2,5-imidazolindion 0,131 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(5,5- dimethyl-2,4-dioxo-3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,72 - 3,53 (m, 5H); 3,39 (dd, J = 14, 6, 1H); 3,14 (dt, J = 10, 4, 1H); 2,95 - 2,86 (m, 1H); 2,23 - 2,11 (m, 1H); 2,08 - 1,94 (m, 2H); 1,90 - 1,44 (m, 18H);
  • MS: 410 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 25
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,42 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-Benzyloxycarbamoyl-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]hexahydroazepin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, 0,197 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinyl)ethyl]propionyl]hexahydroazepin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,77 - 3,64 (m, 2H); 3,62 - 3,45 (m, 3H); 3,33 (dd, J = 14, 5, 1H); 3,07 (dt, J, = 10, 4, 1H); 2,91 - 2,81 (m, 4H); 2,24 - 2,13 (m, 1H); 2,09 - 1,95 (m, 2H); 1,90 - 1,47 (m, 14H); 1,35 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); MS: 437 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 26
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,37 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-(hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-2-yl)ethyl]-3-cyclobutylpropionyl]piperidin (Diastereoisomer 1), das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, unter Verwendung von 2-(Brommethyl)hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol 0,118 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[2-(hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazol-2-yl)- 1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 3,68 - 3,56 (m, 8H); 3,52 - 3,39 (m, 2H); 3,17 - 3,09 (m, 1H); 2,97 - 2,90 (m, 1H); 2,35 - 2,27 (m, 2H); 2,21 - 2,11 (m, 1H); 2,07 - 1,95 (m, 2H); 1,88 - 1,44 (m, 12H); MS: 422 (M + H)&spplus;.
    • Beispiel 27
  • In einer Weise, die der im ersten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen analog ist, wurden aus 0,222 g 1-[2(R)-[1(R oder S)-(Benzyloxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]-3- cyclobutylpropionyl]piperidin, das in einer Weise, die der in Beispiel 1 (i)-(ix) beschriebenen analog ist, hergestellt wurde, unter Verwendung von N-(Brommethyl)phthalimid 0,013 g 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1-(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]propionyl]piperidin (Diastereoisomer 1) in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
  • NMR (MeOD): 7,87 - 7,75 (m, 4H); 3,83 (dd, J = 14, 8, 1H); 3,66 - 3,58 (m, 3H); 3,53 - 3,45 (m, 1H); 3,35 - 3,25 (m, 1H); 3,20 - 3,12 (m, 1H); 3,04 - 2,97 (m, 1H); 2,23 - 2,11 (m, 1H); 2,08 - 1,95 (m, 2H); 1,89 - 1,41 (m, 12H); MS: 428 (M + H)&spplus;.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen pharmazeutische Präparate, die die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Hydroxamsäurederivate enthalten:
    • Beispiel A
  • Tabletten, die die folgenden Bestandteile enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden:
    • Bestandteil Pro Tablette
  • Hydroxamsäurederivat 10,0 mg
  • Lactose 125,0 mg
  • Maisstärke 75,0 mg
  • Talk 4,0 mg
  • Magnesiumstearat 1,0 mg
  • Gesamtgewicht 215,0 mg
    • Beispiel B
  • Kapseln, die die folgenden Bestandteile enthalten, können in üblicher Weise hergestellt werden:
    • Bestandteil Pro Kapsel
  • Hydroxamsäurederivat 10,0 mg
  • Lactose 165,0 mg
  • Maisstärke 20,0 mg
  • Talk 5,0 mg
  • Kapselfüllgewicht 200,0 mg

Claims (27)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der
R¹ eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet;
R² einen gesättigten 5- bis 8-gliedrigen monocyclischen oder verbrückten N-heterocyclischen Ring darstellt, der über das N-Atom gebunden ist und der, wenn er monocyclisch ist, gegebenenfalls NR&sup4;, O, S, SO oder SO&sub2; als Ringglied enthält und/oder gegebenenfalls an einem oder mehreren C-Atomen mit einer Hydroxygruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest, einer Oxogruppe, einer ketalisierten Oxogruppe, einer Aminogruppe, einem Mono(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminorest, einem Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminorest, einer Carboxygruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonykest, einer Hydroxymethylgruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxymethylrest, einer Carbamoylgruppe, einem Mono(C&sub1;- C&sub6;-alkyl)carbamoylrest, einem Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)carbamoylrest oder einer Hydroxyiminogruppe substituiert ist;
R³ einen 5- oder 6-gliedrigen N-heterocyclischen Ring bedeutet, der (a) über das N-Atom gebunden ist, (b) gegebenenfalls N, O und/oder S, SO oder SO&sub2; als zusätzliches Ringglied enthält, (c) an einem oder beiden C-Atomen, die dem verknüpfenden N-Atom benachbart sind, mit einer Oxogruppe substituiert ist und (d) gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls an einem oder mehreren anderen C-Atomen mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einer Oxogruppe und/oder an einem oder beliebigen zusätzlichen N- Atom(en) mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einem Arylrest substituiert ist;
R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einen Arylrest, einen Ar(C&sub1;-C&sub6;)-alkylrest oder eine Schutzgruppe darstellt;
m für 1 oder 2 steht und
n für 1-4 steht;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei
R¹ eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl- oder Cyclopentylgruppe bedeutet;
R² einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen oder verbrückten N-heterocyclischen Ring darstellt, der über das N-Atom gebunden ist und der, wenn er monocyclisch ist, gegebenenfalls NR&sup4;, O, S, SO oder SO&sub2; als Ringglied enthält und/oder gegebenenfalls an einem oder mehreren C-Atomen mit einer Hydroxygruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest, einer Oxogruppe, einer ketalisierten Oxogruppe, einer Aminogruppe, einem Mono(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminorest, einem Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)aminorest, einer Carboxygruppe, einem(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxycarbonylrest, einer Hydroxymethylgruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxymethylrest, einer Carbamoylgruppe, einem Mono(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- carbamoylrest, einem Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)carbamoylrest oder einer Hydroxyiminogruppe substituiert ist;
R³ einen 5- oder 6-gliedrigen N-heterocyclischen Ring bedeutet, der (a) über das N-Atom gebunden ist, (b) gegebenenfalls N, O und/oder S als zusätzliches Ringglied in einer Position oder Positionen, die sich von der oder denen, die dem verknüpfenden N-Atom benachbart ist oder sind, unterscheidet oder unterscheiden, enthält, (c) an einem oder beiden C-Atomen, die dem verknüpfenden N-Atom benachbart sind, mit einer Oxogruppe substituiert ist und (d) gegebenenfalls benzanelliert oder gegebenenfalls an einem oder mehreren anderen C-Atomen mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einer Oxogruppe und/oder an einem oder beliebigen zusätzlichen N-Atom(en) mit einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einem Arylrest substituiert ist; und
R&sup4; ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder eine Schutzgruppe darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei R² eine 1-Pyrrolidinylgruppe, eine Piperidinogruppe, einen 4-Aryl-1-piperazinylrest, eine Morpholinogruppe, eine Tetrahydro-1,4-thiazin-4-ylgruppe, eine Tetrahydro-1,4-thiazin-4-yl-1,1-dioxidgruppe, eine Thiazolidin-3-ylgruppe, eine Hexahydroazepino- oder Octahydroazocinogruppe, die gegebenenfalls an einem oder mehreren C-Atomen mit einer Hydroxygruppe, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest, einem (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxyrest, einer ketalisierten Oxogruppe oder einem Mono(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)carbamoylrest substituiert ist, oder eine 3-Azabicyclo[3.2.2]nonangruppe bedeutet.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, wobei R² eine Piperidino- oder Hydroxypiperidinogruppe darstellt.
5. Verbindungen nach Anspruch 4, wobei die Hydroxypiperidinogruppe die 4-Hydroxypiperidinogruppe ist.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R³ einen Rest der Formel
bedeutet, in der
R&sup5; und R&sup6; jeweils ein Wasserstoffatom darstellen oder zusammen eine zusätzliche Bindung oder den Rest eines anellierten Benzolringes bedeuten; R&sup7; ein Wasserstoffatom, einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest oder einen Arylrest darstellt;
X -CO-, -CH&sub2;-, -CH(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)-, -C(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;, NH-, -N(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- oder -O- bedeutet; oder die (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylreste verbunden sein können, um einen 5-, 6- oder 7- gliedrigen Ring zu bilden, wenn R&sup7; einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt und X einen Rest -N(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)- bedeutet; und
R&sup9; und R¹&sup0; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellen.
7. Verbindungen nach Anspruch 6, wobei R³ einen Rest der Formel c) bedeutet, R&sup7; einen (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylrest darstellt und X -C(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)&sub2;- bedeutet.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, wobei R³ eine 3,4,4-Trimethyl-2,5-dioxo-1- imidazolidinylgruppe darstellt.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei m und n für 1 stehen.
10. 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin nach Anspruch 1.
11. 1-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl]ethyl]propionyl]-4-piperidinol nach Anspruch 1.
12. 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin nach Anspruch 1.
13. 1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol nach Anspruch 1.
14. 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5- dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-piperidinol nach Anspruch 1.
15. 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin nach Anspruch 1.
16. 1-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo- 1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin nach Anspruch 1.
17. Verbindung nach Anspruch 2, ausgewählt aus:
3-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan,
3-[3-Cyclopropyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nonan und
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-3-azabicyclo[3.2.2]nononan.
18. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus:
1-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin-S,S-dioxid,
4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
4-[3-Cyclohexyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]tetrahydro-1,4-thiazin,
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-5,5-dimethyl-N-propyl-4(R)-thiazolidincarboxamid,
4-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1 (R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin,
3-[3-Cyclopentyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-N-S,S-trimethyl-4(R)-thiazolidincarboxamid,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-phenylpiperazin,
4-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]morpholin,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]pyrrolidin,
8-[3-Gyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2, 5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]decan,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]-4-methoxypiperidin,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl]octahydroazocin,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(5,5-dimethyl-2,4-dioxo- 3-oxazolidinyl)ethyl]propionyl]piperidin,
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-(3,4,4-trimethyl-2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)ethyl]propionyl] hexahydroazepin,
1-[3-Cyclohutyl-2(R)-[2-(hexahydro-1,3-dioxopyrazolo[1.2-a][1,2,4]triazol-2-yl-1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)ethyl]propionyl]piperidin und
1-[3-Cyclobutyl-2(R)-[1(R oder S)-(hydroxycarbamoyl)-2-phthalimidoethyl]propionyl]piperidin.
19. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
20. Verbindungen der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
21. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-18 zur Verwendung als therapeutische Wirkstoffe, insbesondere bei der Kontrolle und Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen oder bei der Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose.
22. Verfahren zur Herstellung der in einem der Ansprüche 1-18 beanspruchten Verbindungen, wobei das Verfahren umfaßt:
(a) Umsetzen einer Säure der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H&sub2;N-OZ (III)
in der Z ein Wasserstoffatom, einen Tri(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silylrest oder Diphenyl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silylrest darstellt,
und, wo es erforderlich ist, Abspalten eines beliebigen im Reaktionsprodukt vorliegenden Diphenyl(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)silylrestes,
oder
(b) katalytisches Hydrieren einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der R¹, R², R³, m und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Bz eine Benzylgruppe darstellt,
und
falls gewünscht, Umwandeln einer erhaltenen Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
23. Verfahren zur Herstellung von Medikamenten, insbesondere zur Verwendung bei der Kontrolle und Vorbeugung degenerativer Gelenkerkrankungen oder bei der Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose, wobei das Verfahren Zusammenbringen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-18 mit einem therapeutisch inerten Trägermaterial und Bringen des Gemisches in eine galenische Verabreichungsform umfaßt.
24. Medikament, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-18 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
25. Medikament zur Kontrolle oder Verhütung degenerativer Gelenkerkrankungen oder zur Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose, das eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1-18 und ein therapeutisch inertes Trägermaterial enthält.
26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-18 zur Herstellung eines Medikamentes zur Kontrolle oder Verhütung degenerativer Gelenkerkrankungen oder zur Behandlung invasiver Tumoren, der Atherosklerose oder der multiplen Sklerose.
27. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-18, wenn sie nach einem Verfahren nach Anspruch 22 hergestellt sind.
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