DE60132782T2

DE60132782T2 - Prodrugs zu nmda-rezeptorliganden

Info

Publication number: DE60132782T2
Application number: DE60132782T
Authority: DE
Inventors: Alexander Alanine; Bernd Buettelmann; Holger Fisher; Marie-Paule Heitz Neidhart; Joerg Huwyler; Georg Jaeschke; Emmanuel Pinard; Rene Wyler
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2000-08-21
Filing date: 2001-08-20
Publication date: 2009-02-05
Anticipated expiration: 2021-08-21
Also published as: US6407235B1; CZ303319B6; PL361387A1; EP1313703B1; CY1107937T1; NO324941B1; RU2272027C2; JO2289B1; EG24293A; CZ2003492A3; KR100589991B1; NZ523990A; JP4162991B2; RS51467B; PA8525601A1; HRP20030125A2; DK1313703T3; HRP20030125B1; HU229802B1; ATE386022T1

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der allgemeinen Formel
worin
R

a) =C(O)(CH₂)_nC(O)OH,
b)
worin R¹ -N(R²)(R³) ist und R²/R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder ein cyclisches tertiäres Amin ist, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl;
c) -P(O)(OH)₂ oder
d) -C(O)(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nN(R²)(R³) ist; und n 1, 2, 3 oder 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.

Es wurde herausgefunden, daß diese Verbindungen der Formel I als Prodrugs von Verbindungen der Formel
verwendet werden können, die NMDA-(N-Methyl-D-aspartat-)Rezeptorsubtyp-selektive Blocker sind.
Ein Prodrug ist in den meisten Fällen ein pharmakologisch inaktives Derivat eines Stammarzneimittelmoleküls, das spontane oder enzymatische Umwandlung innerhalb des Körpers erfordert, um das aktive Arzneimittel freizusetzen, und das verbesserte Zuführungseigenschaften gegenüber dem Stammarzneimittelmolekül besitzt. Es wurde gezeigt, daß ein Molekül mit optimaler Strukturkonfiguration und physikochemischen Eigenschaften zum Hervorrufen der gewünschten therapeutischen Reaktion am Zielort nicht notwendigerweise die beste molekulare Form und Eigenschaften für seine Zufuhr zu seinem endgültigen Wirkungspunkt besitzen muß. Gewöhnlich erreicht nur eine kleine Fraktion verabreichter Dosen den Zielbereich, und da die meisten Mittel ebenso mit Nicht-Zielorten interagieren, kann eine ineffiziente Zufuhr zu unerwünschten Nebenwirkungen führen. Dieser Unterschied in bezug auf die Merkmale Transport und in situ-Wirkung ist für viel Arzneimittelmoleküle der Grund, warum bioreversible chemische Derivatisierung von Arzneimitteln, d. h., Prodrugbildung, ein Mittel ist, mit dem oft eine wesentliche Verbesserung der Gesamteffizienz von Arzneimitteln erreicht werden kann. Prodrugs sind so gestaltet, daß sie die pharmazeutischen und/oder pharmakokinetischen Probleme, die mit dem Stammarzneimittelmolekül in Verbindung stehen, das andererseits den klinischen Nutzen des Arzneimittels einschränken würde, überwinden.
In den letzten Jahren wurden mehrere Arten bioreversibler Derivate für den Einsatz bei der Gestaltung von Prodrugs verwendet. Die Verwendung von Estern als eine Prodrugart für Arzneimittel mit Carboxyl- oder Hydroxylfunktion ist am bekanntesten. Ferner sind Prodrugderivate von Peptiden, 4-Imidazolidinonen und dergleichen, die in Drugs of the Future, 1991, 16 (5), 443–458 beschrieben sind, oder N-Oxide, die beispielsweise in US 5,691,336 beschrieben sind, allgemein bekannt.
Der Vorteil eines Prodrugs liegt jedoch in seinen physikalischen Eigenschaften, wie verbesserter Wasserlöslichkeit für die parenterale Verabreichung bei einem physiologischen pH, im Vergleich zu dem Stammarzneimittel, oder seiner verbesserten Absorption aus dem Verdauungstrakt, oder es kann die Arzneimittelstabilität für die Langzeitlagerung verbessern.
Verbindungen der Formel II haben bei einem physiologischen pH eine eingeschränkte Wasserlöslichkeit, was keine Bolusinjektionen gestattet. Es war daher von Nutzen, Derivate der Verbindung der Formel II zu finden, um diese Verbindungen für die parenterale und intramuskuläre Anwendung geeignet zu machen.
Es wurde gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I alle Anforderungen eines guten Arzneimittels erfüllen. Speziell waren eine bis zu 10fach höhere Löslichkeit gegenüber der Stammverbindung bei einem physiologischen pH, eine Stabilität in Lösung bei Raumtemperatur von bis zu 48 h und eine schnelle Hydrolyse im Plasma zu erkennen.
Wie bereits zuvor genannt, sind Verbindungen der Formel II NMDA-(N-Methyl-D-aspartat-)Rezeptorsubtyp-selektive Blocker, die eine Schlüsselfunktion in bezug auf die Modulation der neuronalen Aktivität und Plastizität aufweisen, was sie zu Schlüsselfiguren bei der Vermittlung von Prozessen, die der Entwicklung des ZNS unterliegen, einschließlich Lern- und Gedächtnisbildung und -funktion, macht.
Unter pathologischen Zuständen von akuten und chronischen Formen von Neurodegeneration ist die Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren ein ausschlaggebendes Ereignis für die Auslösung von neuronalem Zelltod. NMDA-Rezeptoren bestehen aus Mitgliedern von zwei Untereinheitsfamilien, nämlich NR-1 (8 verschiedene Splicevarianten) und NR-2 (A bis D), die von verschiedenen Genen stammen. Die Mitglieder der zwei Untereinheitsfamilien zeigen eine unterschiedliche Verteilung in verschiedenen Hirnbereichen. Heteromere Kombinationen von NR-1-Mitgliedern mit anderen NR-2-Untereinheiten ergeben NMDA-Rezeptoren, die unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften zeigen. Mögliche therapeutische Indikationen für NMDA-Rezeptorsubtyp-spezifische Blocker umfassen akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall oder Gehirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, Krankheiten, wie Schizophrenie, Angst und Depression und akuter/chronischer Schmerz.
Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen der Formel I, deren Verwendung als Prodrugs bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen, die durch Überaktivierung der jeweiligen NMDA-Rezeptorsubtypen verursacht wurden, welche akute Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall oder Gehirntrauma; chronische Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit oder ALS (amyotrophe Lateralsklerose); Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und Krankheiten, wie Schizo phrenie, Angst, Depression und akute/chronische Schmerzen umfassen, die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung entsprechender Medikamente, Verfahren zur Herstellung dieser neuartigen Verbindungen und Medikamente, die diese enthalten.
Eine ähnliche Verbindung der Formel II ist generisch in WO 95/25721 beschrieben, wobei die allgemeine Formel keine Hydroxygruppe an dem Piperidinring enthält. Es wird beschrieben, daß diese Verbindungen über Aktivitäten an dem Glutamatrezeptor oder AMPA-Rezeptor für die Behandlung von Erkrankungen, die mit diesen Rezeptoren in Verbindung stehen, verfügen. Ferner sind ähnliche Verbindungen in EP 824 098 beschrieben, wobei der Piperidinring durch eine Hydroxygruppe in 4-Stellung substituiert ist. Es wird beschrieben, daß diese Verbindungen Aktivitäten an dem NMDA-Rezeptor besitzen und bei der Behandlung akuter Formen von Neurodegeneration, verursacht beispielsweise durch Schlaganfall und Hirntrauma, und chronischer Formen von Neurodegeneration, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS (amyotropher Lateralsklerose), Neurodegeneration, die mit bakteriellen oder Virusinfektionen verbunden ist, und akutem/chronischem Schmerz verwendbar sind.
Ferner ist aus WO 00/75109 bekannt, daß die Verbindung der Formel II ein guter NMDA-Rezeptorsubtyp-spezifischer Blocker, in vivo neuroprotektiv und weniger aktiv als Blocker der hERG-Kaliumkanäle ist, und daher weniger wahrscheinlich proarrhythmische Aktivität bei Menschen aufweist.
Die am stärksten bevorzugte Indikation gemäß der vorliegenden Erfindung ist die Behandlung oder Verhinderung von Schlaganfällen.
Die folgenden Definitionen der allgemeinen Ausdrücke, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, treffen zu, egal, ob die in Frage kommenden Ausdrücke allein oder in Kombination auftreten.
Wie hierin verwendet, ist unter dem Ausdruck „Niederalkyl" eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe zu verstehen, die 1–7 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl und dergleichen.
Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1–4 Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck „cyclisches tertiäres Amin" bezeichnet beispielsweise Pyrrol-1-yl, Imidazol-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl oder Morpholin-4-yl. Bevorzugt sind Piperazin-1-yl oder Morpholin-4-yl.
Unter dem Ausdruck „physiologischer pH" ist ein pH von etwa 7, vorzugsweise 7,4, zu verstehen.
Beispielsweise bevorzugt sind Verbindungen, worin R -C(O)(CH₂)_nC(O)OH ist und n 2 ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
Bernsteinsäure-mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester.
Ferner sind Verbindungen bevorzugt, in denen R
ist und R¹ Morpholinyl, 4-Methyl-piperazinyl oder -N(R²)(R³) ist und R²/R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind.
Beispiele solcher Verbindungen sind:
4-Morpholin-4-yl-methyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester,
4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester,
3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester,
3-Morpholin-4-ylmethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester,
4-Aminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester,
3-Methylaminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester oder
4-Methylaminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester.
Beispielsweise bevorzugt sind ferner Verbindungen, in denen R -P(O)(OH)₂ ist, beispielsweise die folgende Verbindung:
Phosphorsäure-mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester.
Bevorzugt sind ferner Verbindungen, in denen R -C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₂NH₂ ist, was 3-(3-Amino-propionylamino)-propionsäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester ist.
Die betreffenden Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch nachstehend beschriebene Verfahren, wobei das Verfahren

a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin m 1 bis 3 ist und n 2 bis 4 ist, oder
b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit (BnO)₂P(H)O/CCl₄/DMAP/Hünig-Base und das Hydrieren der erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung der Formel
oder
c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel HOOC-(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nNH-Boc IV,das Abspalten der Boc-Gruppe unter Erhalt einer Verbindung der Formel
d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel
das Abspalten der Boc-Gruppe mit TFA (Trifluoressigsäure) unter Erhalt einer Verbindung der Formel
e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Morpholin oder 4-Methyl-piperazin unter Erhalt einer Verbindung der Formel

und, wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.

Gemäß dieser Verfahrensweise kann eine Verbindung der Formel I beispielsweise gemäß Reaktionsvariante a) wie folgt hergestellt werden:
Zu einer Lösung aus der Verbindung der Formel II in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, wurden Bernsteinsäure oder eine äquivalente Verbindung der Formel III und DMAP (Dimethylaminopyridin) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für einige Stunden unter Rückfluß erhitzt, wodurch die gewünschte Verbindung der Formel I-1 erhalten wurde.
Gemäß Verfahrensvariante b) wurde eine Verbindung, beschrieben in Beispiel 11, beispielsweise Phosphorsäuredibenzylester(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester bei Raumtemperatur in konventioneller Weise unter Erhalt einer Verbindung der Formel I-2 hydriert.
Verfahrensvariante c) beschreibt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I-3. Das Verfahren wird durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel IV, beispielsweise mit 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-propionsäure, in Gegenwart von DMAP (4-Dimethylaminopyridin) und DAPEC (N-(3-Dimethylaminopropyl)-n-ethylcarbodiimidhydrochlorid) bei einer Temperatur von etwa 0°C umgesetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird dann mit TFA (Trifluoressigsäure) behandelt.
Des weiteren wird, gemäß Verfahrensvariante d), eine Verbindung der Formel I-4 erhalten. Die Reaktion wird durchgeführt, indem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V, beispielsweise mit 3-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]benzoesäure, in Gegenwart von DMAP (4-Dimethylaminopyridin) und DAPEC (N-(3-Dimethyl aminopropyl)-n-ethylcarbodiimidhydrochlorid) und anschließend mit TFA (Trifluoressigsäure) umgesetzt wird.
Verfahrensvariante e) beschreibt die Herstellung von Verbindungen der Formeln I-5 oder I-6. Eine Verbindung der Formel VI, beispielsweise 4-Chlormethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, wurde mit Morpholin oder 4-Methyl-piperazin in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, behandelt.
Die Salzbildung wird bei Raumtemperatur gemäß Verfahren bewirkt, die an sich bekannt sind und mit denen ein Fachmann vertraut ist. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern auch Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Citrate, Acetate, Maleate, Succinate, Methansulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele solcher Salze.
Die folgenden Schemen 1 bis 3 beschreiben die Verfahren zur Herstellung der Prodrugs der Formel I ausführlicher. Die Ausgangsverbindung der Formel II (Stammverbindung) kann gemäß Schemen 4 bis 6 hergestellt werden. Die in diesen Schemen beschriebenen Verbindungen sind bekannte Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren, beispielsweise gemäß Verfahren, die in WO 00/75109 beschrieben sind, hergestellt werden.
In den Schemen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet:

DAPEC: N-(3-Dimethylaminopropyl)-n-ethylcarbodiimidhydrochlorid
DMAP: 4-Dimethylaminopyridin
TFA: Trifluoressigsäure

²

Wie bereits zuvor erwähnt, können die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Additionssalze als Prodrugs der Stammverbindungen der Formel II, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, verwendet werden.
Diese Verbindungen wurden gemäß dem hierin nachstehend angegebenen Test untersucht.
Der Nachweis, daß die Verbindungen der Formel I als Prodrugs ihrer Stammverbindungen der Formel II verwendet werden können, wird gemäß der hierin nachfolgend gegebenen Beschreibung erbracht.
Die Umwandlung der Prodrugs in die entsprechenden Stammverbindungen erfolgt aufgrund eines hydrolytischen Mechanismus, und es gibt einen allgemein bekannten Nachweis in der Literatur, daß ähnliche Reaktionen in vivo auftreten, da die Entscheidung getroffen wurde, sowohl die Stabilität im Plasma als auch im Blut zu untersuchen.
Testbeschreibung:
Plasma- und Blutproben verschiedener Spezies wurden mit äquimolaren Mengen (26,7 μM) Prodrug und Stammarzneimittel in DMSO versetzt und für unterschiedliche Zeitintervalle (bis zu 120 min) bei 37°C inkubiert. Die Reaktion wurde durch Proteinfällung mit Perchlorsäure (0,5 M), gefolgt von Zentrifugation (5 min bei 15.000 g), gestoppt. Diese Verfahrensweise wurde als verläßlich genug befunden, zumindest, wenn die Arzneimittelanalyse direkt nach der Inkubation durchgeführt wurde.
Die Konzentrationen des gebildeten Stammarzneimittels in dem Überstand wurden durch LC-MS bestimmt: Die Stammverbindung zusammen mit ihrem hexa-¹³C-markierten inneren Standard wurde auf einer standardlumigen Säule (Lichrospher 100, RP18, 5 um, 4 × 4 mm, Merck) angereichert und unter isokratischen Bedingungen auf einer englumigen analytischen Säule (Symmetry Shield, RP8, 3,5 μ m, 2,1 × 50 mm, Waters) durch ein Gemisch aus Ameisensäure und Methanol als mobile Phase getrennt. Die gesamte ablaufende Flüssigkeit (200 μl/min) der analytischen Säule wurde zu der Turbo-Ionenspray-Grenzfläche ohne Aufspalten geführt. Massenfragmentographie (SIM) im negativen Modus wurde für die einzelne Quadrupol-Massenspektrometrie-Detektion verwendet. Die Ergebnisse wurden als %, umgewandelt in die Stammverbindung, unter Verwendung der Daten des Stammarzneimittels als 100%-Wert ausgedrückt.

In der folgenden Tabelle sind die Ergebnisse des oben genannten Tests beschrieben.

Verbindung aus Beispiel Nr.	Löslichkeit (μg/ml bei pH 7)	Löslichkeit (μg/ml bei pH 4)	Stabilität (2 Stunden) Rattenplasma	Stabilität (2 Stunden) menschliches Plasma
1	7689	1800	< 10%	10%
2	> 37600	594	41%	35%
6	89	8500
7		6706	98%	91%
9		86600	100%	100%
10		26100	100%	100%
Verbindung der Formel II (Stammverbindung)	47	7750 (pH 4,8)

Das Ziel des Prodrugansatzes ist die Erhöhung der Löslichkeit bei einem pH von 7,4 (physiologischer pH) im Vergleich zu der Stammverbindung (Verbindung der Formel II), um ein Ausfallen im Plasma und lokale Unverträglichkeit an der Injektionsstelle zu vermeiden. Ein Anstieg der Löslichkeit bei einem physiologischen pH wurde für die Verbindung 1 und 2 und zu einem geringeren Ausmaß für Verbindung 6 erreicht. Die Verbindungen 7, 9 und 10 waren bei pH 7,4 über 24 Stunden instabil, weshalb ihre Löslichkeit nur bei einem pH von 4,0 gemessen werden konnte. Diese Daten lassen auf eine höhere Löslichkeit bei pH 7,4 der Verbindungen 9 und 10 als für die Stammverbindung schließen. Die Löslichkeit von Verbindung 7 bei pH 4,0 ist ähnlich der der Stammverbindung, aufgrund der zusätzlichen Beschickung bei pH 7,4 (berechneter pKa für das benzylische Amin 8,96) kann bei diesem pH jedoch eine höhere Löslichkeit angenommen werden.
Der Ausdruck „Stabilität (2 Stunden) des Ratten- oder menschlichen Plasmas" von 100% bedeutet, daß das Prodrug in dem Plasma nach 2 Stunden vollständig in die Stammverbindung umgewandelt war.
Gemäß dem Test können die Verbindungen der Formel I als Prodrugs ihrer Stammverbindungen der Formel II fungieren.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Medikamente, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, z. B. in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verwendet werden. Die Verabreichung kann jedoch außerdem rektal, z. B. in Form von Zäpfchen, oder parenteral, z. B. in Form von Injektionslösungen, bewirkt werden.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Hilfsmitteln zur Produktion von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harten Gelatinekapseln verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder deren Salze usw. können als solche Hilfsmittel verwendet werden, z. B. für Tabletten, Dragees und harte Gelatinekapseln.
Geeignete Hilfsmittel für weiche Gelatinekapseln sind z. B. pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfest und flüssige Polyole usw.
Geeignete Hilfsmittel für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glucose usw.
Geeignete Hilfsmittel für Injektionslösungen sind z. B. Wasser, Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle usw.
Geeignete Hilfsmittel für Zäpfchen sind z. B. natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole usw.
Überdies können die pharmazeutischen Präparate Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Färbemittel, Aromastoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können außerdem noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren, und wird selbstverständlich an die individuellen Erfordernisse in jedem speziellen Fall angepaßt werden. Im allgemeinen sollte im Falle der oral Verabreichung eine tägliche Dosis von etwa 10 bis 1000 mg pro Person einer Verbindung der allgemeinen Formel I geeignet sein, obwohl die obige Obergrenze überschritten werden kann, wenn dies notwenig scheint.
Die folgenden Beispiele 1 bis 17 veranschaulichen die vorliegende Erfindung ohne sie einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel I, ausgehend von Verbindungen der Formel II, wird generisch in der Beschreibung in den Verfahrensvarianten a) bis e) und in den Schemen 1 bis 3 beschrieben. Speziell wird die Herstellung von Prodrugs ausführlicher in den Beispielen 1 bis 10 beschrieben. Die Beispiele 11 bis 17 beschreiben die Herstellung von Zwischenprodukten.
Beispiel 1
Bernsteinsäuremono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester
Zu einer Lösung aus 1,0 g (2,66 mmol) (3S,4S)-4-{2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl-ethansulfonyl]-phenol in 25 ml CH₂Cl₂ wurden 320 mg (3,2 mmol) Bernsteinsäure und 390 mg (3,2 mmol) Dimethylaminopyridin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß für 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 10 ml konzentriert und durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 100 mg (0,21 mmol, 7,4%) Bernsteinsäuremono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester als farbloses Öl erhalten wurden.
MS: m/e = 476,2 (M+H⁺).
Beispiel 2
Phosphorsäuremono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester
Eine Lösung aus 1,20 g, (1,73 mmol) Phosphorsäuredibenzylester-(3S,4S)-4-{2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 40 ml MeOH und 6 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur (20 bar, 5 h) hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 20 ml konzentriert, und 500 ml Wasser wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und der Katalysator wurde mit Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, bis das Produkt ausfiel. Das Gemisch wurde dann auf 0°C abgekühlt, und 200 ml MeOH wurden tropfenweise zugegeben. Nach zwei Stunden wurde der Feststoff filtriert, mit kaltem MeOH gewaschen und bei 60°C unter hohem Vakuum getrocknet, wodurch 380 mg (0,83 mmol, 48%) Phosphorsäuremono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester als farblose Kristalle erhalten wurden.
MS: m/e = 454,4 (M-H)^–.
Beispiel 3
4-Morpholin-4-ylmethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,38 mmol) 4-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 10 ml CH₂Cl₂ wurden 53 μl (0,38 mmol) Et₃N und 33 μl (0,38 mmol) Morpholin zugegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 70 mg (0,12 mmol, 32%) 4-Morpholin-4-ylmethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester als farbloser Feststoff erhalten wurden.
MS: m/e = 579,1 (M+H⁺).
Der allgemeinen Verfahrenweise von Beispiel 3 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 4 bis Beispiel 6 hergestellt.
Beispiel 4
4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxpiperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Die Titelverbindung wurde aus 4-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester und 4-Methylpiperazin in 27%iger Ausbeute als farbloses Öl hergestellt.
MS: m/e = 592,2 (M+H⁺).
Beispiel 5
3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester; Hydrochlorid (1:3)
Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester und 4-Methylpiperazin, gefolgt von der Zugabe von HCl, in 80%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 592,2 (M+H⁺).
Beispiel 6
3-Morpholin-4-ylmethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester; Hydrochlorid (1:2)
Die Titelverbindung wurde aus 3-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester und Morpholin, gefolgt von der Zugabe von HCl, in 18%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 579,1 (M+H⁺).
Beispiel 7
4-Aminomethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester; Hydrochlorid (1:2)
Eine Lösung aus 200 mg 4-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 3,8 ml TFA wurde für 1 Stunde bei 0°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde in Diethylether verdünnt, und 3 Tropfen einer gesättigten HCl-Lösung in Diethylether wurden zugegeben. Die Filtration ergab 120 mg (0,22 mmol, 67%) 4-Aminomethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester; Hydrochlorid (1:2) als farblose Kristalle.
MS: m/e = 509,4 (M+H⁺).
Der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 7 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 8 bis Beispiel 10 hergestellt.
Beispiel 8
3-(3-Amino-propionylamino)-propionsäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester; 1:1 HCl
Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-propionsäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 13%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 518,2 (M+H⁺).
Beispiel 9
3-Methylaminomethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)ethansulfonyl]-phenylester-hydrochlorid (1:2)
Die Titelverbindung wurde aus 3-(3-tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino-methyl)benzoesäure und (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 93%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 523,2 (M+H⁺).
Beispiel 10
4-Methylaminomethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester-hydrochlorid (1:2)
Die Titelverbindung wurde aus 4-(tert-Butoxycarbony-methyl-amino-methyl)-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester in 94%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 523,2 (M+H⁺).
Beispiel 11
Phosphorsäure-dibenzylester-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Zu einer Lösung aus 500 mg (133 mmol)(3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol in 20 ml Acetonitril wurden 0,64 ml (6,7 mmol) CCl₄, 16,3 mg (0,13 mmol) DMAP und 0,48 ml (2,9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 15 min bei Raumtemperatur gerührt, und 0,43 ml (1,9 mmol) Dibenzylphosphit wurden tropfenweise zugegeben. Nach 20 min wurden 20 ml einer ges. NaH-CO₃-Lösung zugegeben, und die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Die Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie über Kieselgel (Ethylacetat/Hexan 2/1) ergab 700 mg (11 mmol, 83%) Phosphorsäure-dibenzylester-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester als farblosen Feststoff.
MS: m/e = 635,7 (M+H⁺).
Beispiel 12
4-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Zu einer Lösung aus 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4-{2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol in 10 ml Methylenchlorid wurden 368 mg (1,46 mmol) 4-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-benzoesäure, 16,3 mg (0,133 mmol) DMAP und 511 mg (2,66 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-hydrochlorid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei 0°C gerührt. Nach 1 Stunde wurden 0,5 N HCl zugegeben, und die wässerige Schicht wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer 0,5 N-HCl-Lösung und Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde. Die Kristallisation aus Diethylether ergab 280 mg (0,460 mmol, 35%) 4-(tert-Butoxycarbonylamino-methyl)-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester als farblose Kristalle.
MS: m/e = 609,4 (M+H⁺).
Der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 12 folgend, wurden die Verbindungen von Beispiel 13 bis Beispiel 15 hergestellt.
Beispiel 13
3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-propionsäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol und 3-(3-tert-Butoxycarbonylamino-propionylamino)-propionsäure in 13%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 618,2 (M+H⁺).
Beispiel 14
3-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol und 3-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 70%iger Ausbeute als farbloser Gummi hergestellt.
MS: m/e = 623,2 (M+H⁺).
Beispiel 15
4-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol und 4-[(tert-Butoxycarbonyl-methyl-amino)-methyl]-benzoesäure in 99%iger Ausbeute als hellbraunes Öl hergestellt.
MS: m/e = 623,2 (M+H⁺).
Beispiel 16
4-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)ethansulfonyl]phenylester
Zu einer Lösung aus 500 mg (1,33 mmol) (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol in 10 ml CH₂Cl₂ wurden 20 mg (0,16 mmol) DMAP und 162 mg (1,60 mmol) Et₃N und 302 mg (1,60 mmol) 4-Chlormethylbenzoylchlorid zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Wasser zugegeben, und die wässerige Phase wurde mit Methylenchlorid (3 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Kieselgel gereinigt, wodurch 280 mg (0,53 mmol, 40%) 4-Chlormethyl-benzoesäure-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester als farbloser Schaum erhalten wurden.
MS: m/e = 528,2 (M).
Der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 16 folgend, wurde die Verbindung von Beispiel 17 hergestellt.
Beispiel 17
3-Chlormethyl-benzoesäure-(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester
Die Titelverbindung wurde aus (3S,4S)-4-[2-(4-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenol und 3-Chlormethylbenzoylchlorid in 80%iger Ausbeute als farbloser Feststoff hergestellt.
MS: m/e = 528,1 (M).
Beispiel A
Tabletten der folgenden Zusammensetzung wurden in konventioneller Weise hergestellt:

mg/Tablette

Prodrug 5

Lactose 45

Maisstärke 15

mikrokristalline Cellulose 34

Magnesiumstearat 1

Tablettengewicht 100
Beispiel B
Kapseln der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

mg/Kapsel

Prodrug 10

Lactose 155

Maisstärke 30

Talk 5

Kapselfüllgewicht 200
Die aktive Substanz, Lactose und Maisstärke wurden zuerst in einem Mischer und dann in einem Zerkleinerungsapparat gemischt. Das Gemisch wurde zurück in den Mischer gegeben, der Talk dazugegeben und gründlich gemischt. Das Gemisch wurde maschinell in harte Gelatinekapseln gefüllt.
Beispiel C
Zäpfchen der folgenden Zusammensetzung wurden hergestellt:

mg/Zäpfchen

Prodrug 15

Zäpfchenmasse 1285

Gesamt 1300
Die Zäpfchenmasse wurde in einem Glas- oder Stahlbehälter geschmolzen, gründlich gemischt und auf 45°C abgekühlt. Daraufhin wurde die fein pulverisierte aktive Substanz dazugegeben und gerührt, bis sie vollständig dispergiert war. Das Gemisch wurde in Zäpfchenformen geeigneter Größe gegossen, zum Abkühlen stehengelassen, die Zäpfchen wurden dann aus den Formen entfernt und einzeln in Wachspapier oder Metallfolie verpackt.

Claims

Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R a) -C(O)(CH₂)_nC(O)OH, b)
worin R¹ -N(R²)(R³) ist und R²/R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind, oder ein cyclisches tertiäres Amin ist, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, wobei Niederalkyl eine gerade oder verzweigte Alkylkette bedeutet, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthält; c) -P(O)(OH)₂ oder d) -C(O)(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nN(R²)(R³) ist; und n 1, 2, 3 oder 4 ist; und pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R -C(O)(CH₂)_nC(O)OH ist und n 2 ist.
Verbindung nach Anspruch 2, die Bernsteinsäure-mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R
ist und R¹ Morpholinyl, 4-Methyl-piperazinyl oder -N(R²)(R³) ist und R²/R³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind.
Verbindung nach Anspruch 4, die 4-Morpholin-4-yl-methyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, 4-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, 3-(4-Methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, 3-Morpholin-4-ylmethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, 4-Aminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester, 3-Methylaminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester oder 4-Methylaminomethyl-benzoesäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R -P(O)(OH)₂ ist.
Verbindung nach Anspruch 6, die Phosphorsäure-mono-{(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenyl}ester ist.
Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R -C(O)(CH₂)₂NHC(O)(CH₂)₂NH₂ ist.
Verbindung nach Anspruch 8, die 3-(3-Amino-propionylamino)-propionsäure(3S,4S)-4-[2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]-phenylester ist.
Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsmittel.
Medikament nach Anspruch 10 zur Behandlung von Krankheiten, die mit NMDA-Rezeptor-Subtyp-Blockern in Verbindung stehen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei das Verfahren a) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
unter Erhalt einer Verbindung der Formel
worin m 1 bis 3 ist und n 2 bis 4 ist, oder b) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit (Bn)₂P(H)O/CCl₄/DMAP/Hünig-Base und das Hydrieren der erhaltenen Verbindung zu einer Verbindung der Formel
oder c) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel HOOC-(CH₂)_nNHC(O)(CH₂)_nNH-Boc IV,das Abspalten der Boc-Gruppe unter Erhalt einer Verbindung der Formel
d) das Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel
das Abspalten der Boc-Gruppe mit TFA (Trifluoressigsäure) unter Erhalt einer Verbindung der Formel
e) das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Morpholin oder 4-Methyl-piperazin unter Erhalt einer Verbindung der Formel
und, wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindung in ein pharmazeutisch akzeptables Säureadditionssalz umfaßt.
Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9, hergestellt durch ein Verfahren nach Anspruch 12.
Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung von Medikamenten, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, zur Behandlung von Krankheiten, die mit NMDA-Rezeptor-Subtyp-selektiven Blockern in Verbindung stehen.