MXPA03001311A - Profarmacos para ligandos receptores de n-metil-d-aspartato. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), en donde R es a) -C(O) (CH2)nC(O)OH, b) en donde R1 es -N(R2) (R3) y R2/R3 son independientemente entre síhidrógeno o alquilo inferior, o es una amina terciaria cíclica, opcionalmente substituida por alquilo inferior, c) -P(O) (OH)2, o es d) -C(O) (CH2)nNHC(O) (CH2)nN(R2) (R3);y n es 1, 2 , 3 o 4;y a sales de adiciónácida de los mismos aceptables farmacéuticamente. Estos compuestos pueden usarse como profármacos para el compuesto madre de fórmula (II) los cuales sonútiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor del NM

Description

PROFARMACOS PARA LIGA DOS RECEPTORES DE N-METIL-D-ASPARTATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general en donde R es a) -C(O) (C¾)nC(0)OH, en donde R1 es -N(R2) (R3) y R2/R3 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior, o es una amina terciaria, opcionalmente substituida por alquilo inferior, c) -P(o) (OH) 2, o d) es -C(O) (CH2)nNHC(0) (CH2)nN(R2) (R3) ; y n es 1 , 2 , 3 o 4 ; y sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se encontró que estos compuestos de fórmula I, pueden ser utilizados como profármacos de compuestos de fórmula REF: 145050 los cuales son bloqueadores selectivos del subtipo de receptores del MDA (N-metil-D-aspartato) . Un profármaco es en la mayoría de los casos un derivado farmacológicamente inactivo de una molécula de un fármaco madre, que requiere una transformación espontánea o enzimática en el interior del cuerpo con el fin de liberar el fármaco activo, y que tiene unas propiedades de suministro mejoradas con respecto a la molécula de fármaco madre. Se ha demostrado que una molécula con una configuración estructural óptima y propiedades fisicoquímicas para obtener la deseada respuesta terapéutica en su sitio diana, no posee necesariamente la mejor forma molecular y propiedades para su suministro en su punto de acción definitivo. Habitualmente sólo una pequeña fracción de dosis administrada alcanza el área diana y dado que la mayoría de agentes interactúan también con sitios no diana, un suministro ineficiente podría dar como resultado efectos secundarios indeseables. Este hecho de diferencias en el transporte y las características de efecto in si tu para muchas moléculas de fármacos, es la razón básica del por qué la derivatización química biorreversible de los fármacos, es decir, la formación del profármaco es un medio por el cual puede a menudo alcanzarse una mejora substancial de la eficacia total de un fármaco. Los profármacos son diseñados para superar con base farmacéutica y/o f rmacocinéticamente , los problemas asociados con la molécula del fármaco madre que de otra manera limitarían la utilidad clínica del fármaco. En los últimos años se han empleado varios tipos de derivados biorreversibles para su utilización en el diseño de profármacos. El más popular, es el uso de los ésteres como un tipo de profármaco para fármacos que contienen la función carboxilo o hidroxilo. Además, son bien conocidos derivados de profármacos de péptidos, 4 -imidazolidinonas y los similares, descritos en Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443-458 o N-óxidos, descritos por ejemplo en la patente EUA 5.691.336. Sin embargo, la ventaja de un profármaco reside en sus propiedades físicas tales como una solubilidad mejorada en agua para la administración parenteral a un pH fisiológico, comparadas con el fármaco madre, o para mejorar la absorción del tracto digestivo, o puede mejorar la estabilidad del fármaco durante un almacenamiento a largo plazo . Los compuestos de fórmula II tienen una limitada solubilidad en el agua a un pH fisiológico, que no permite las inyecciones de bolos. Por lo tanto es de utilidad encontrar derivados del compuesto de fórmula II, para convertir estos compuestos en compuestos adecuados para la aplicación parenteral e intramuscular. Se ha demostrado que los compuestos de fórmula I cumplen todos los requisitos de un buen profármaco. Específicamente, se ha demostrado una solubilidad hasta 10 veces más alta respecto a la del compuesto madre a un pH fisiológico, una estabilidad en solución a temperatura ambiente de hasta 48 horas, y una rápida hidrólisis en el plasma . Como se ha mencionado antes, los compuestos de fórmula II son bloqueadores selectivos del subtipo de receptores del NMDA (N-metil -D-aspartato) , los cuales tienen una función clave en modular la actividad y plasticidad neuronal que los hace desempeñar papeles claves en mediar procesos dependientes del desarrollo del CNS incluyendo el aprendizaje y la formación y función de la memoria. En condiciones patológicas de formas agudas y crónicas de neurodegeneración, la superactivación de los receptores del NMDA es un suceso clave para provocar la muerte de las células neuronales . Los receptores del NMDA se componen de miembros de dos familias subunitarias , a saber, la NR-1 ( 8 diferentes variantes de empalmes) y NR-2 (A a D) originarias de diferentes genes. Miembros de dos familias subunitarias mostraron una distinta distribución en diferentes áreas cerebrales. Combinaciones heteroméricas de miembros NR-1 con diferentes subunidades NR-2 , dan como resultado receptores del NMDA que presentan diferentes propiedades f rmacológicas . Las posibles indicaciones terapéuticas para bloqueadores específicos del subtipo de receptores del NMDA, incluyen las formas agudas de neurodegeneración causadas por ejemplo, por la apoplejía o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales, enfermedades tales como la esquizofrenia, ansiedad y depresión y dolor agudo/crónico . Son objeto de la presente invención los nuevos compuestos, de fórmula I, su uso como profármacos en el tratamiento o profilaxis de enfermedades causadas por la superactivación de los respectivos subtipos de receptores del NMDA, los cuales incluyen las formas agudas de neurodegeneración causadas por ejemplo, por la apoplejía o trauma cerebral; formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o la ALS (esclerosis lateral amiotrófica) ; la neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales, y enfermedades tales como la esquizofrenia, ansiedad, depresión y dolor agudo/crónico, el uso de estos compuestos para la elaboración de los correspondientes medicamentos, procesos para la elaboración de estos nuevos compuestos y medicamentos que los contienen. En la patente WO 95/25721 se describe de forma genérica un compuesto similar de fórmula II, en donde la fórmula general no contiene un grupo hidroxilo sobre el anillo piperidina. Estos compuestos se describen como poseedores de actividades sobre el receptor de glutamato o el receptor de AMPA para el tratamiento de enfermedades relacionadas con estos receptores. Además, compuestos similares se describen en la patente EP 824 098, en la cual el anillo piperidina está substituido por un grupo hidroxi en la posición 4. Estos compuestos se describen como poseedores de actividades sobre el receptor del NMDA y son de utilidad para el tratamiento de formas agudas de neurodegeneración causadas por ejemplo, por la apoplejía y trauma cerebral y formas crónicas de neurodegeneración tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ALS (esclerosis lateral amiotrófica) , neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o virales y dolor agudo/crónico.

Es sabido además, a partir de la patente WO 00/75109, que el compuesto de fórmula II es un buen bloqueador específico del subtipo de receptor del NMDA, neuroprotector in vivo y menos activo que los bloqueadores de los canales de potasio de hERG y por lo tanto mucho menos probable de tener actividad proarrítmica en el hombre. La indicación más preferida de acuerdo con la presente invención es el tratamiento o prevención de la apoplejía. Las siguientes definiciones de los términos generales usados en la presente descripción, se aplican independientemente de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Como se usa aquí, el término "alquilo inferior" significa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo y loa similares . Los grupos alquilo inferiores preferidos son los grupos con 1 a 4 átomos de carbono. El término "amina terciaria cíclica" significa por ejemplo, pirrol-l-ilo, imidazol-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo morfolin-4 - ilo . Los preferidos son el piperazin-l-ilo, o el morfolin-4 -ilo . El término "pH fisiológico" significa un pH de aproximadamente 7, de preferencia 7.4.

Son ejemplarmente preferidos los compuestos en los cuales R es -C(0) (CH2)nC(0)OH y n es 2, por ejemplo el siguiente compuesto: mono- {(3S,4S)-4-[2- (4 -bencil - 3 -hidroxi -piperidin- 1 -il ) -etansulfonil - fenil } éster del ácido succínico. Adicionalmente preferidos son los compuestos en los y R1 es morfolinilo, 4 -metil -piperazinilo o -N(R2)R3) y R2/R3 son, independientemente entre sí, hidrógeno o alquilo inferior . Ejemplos de tales compuestos son: (3S, 4?) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) -etansulfonil] - fenil éster del ácido 4- morfolin- 4-ilmetil- benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4- (4- metil-piperazin- 1 - ilmetil ) -benzoico , (3S, 4S)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil- feniléster del ácido 3- (4- metil-piperazin- 1-ilmetil) -benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil] - fenil éster del ácido 3- morfolin- 4-ilmetil- benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4- aminometil-benzoico , (3S, 4S)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil]- fenil éster del ácido 3-metilammometil-benzoico, o (3S, 4?)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4-metilaminómeti1 -benzoico . Ejemplarmente preferidos son compuestos adicionales en los que R es -P(O) (OH)2, por ejemplo el siguiente compuesto . mono{ (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi -piperidin- 1- il)- etansulfonil] -fenil} éster del ácido fosfórico. Son preferidos compuestos adicionales, en los cuales R es -C (O) (CH2)2NHC(0) (CH2)2NH2, el cual es (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 3- (3- amino-propionilamino) - propiónico. Los compuestos de fórmula I de la presente y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden prepararse mediante métodos conocidos en la especialidad, por ejemplo, mediante procesos descritos más adelante, dichos procesos comprenden : a) reacción de un compuesto de fórmula con para dar un compuesto de fórmula en donde m es 1 - 3, y n = 2 - 4, o b) reacción de un compuesto de fórmula II con la base de Hünig/ (BnO) 2P (H) 0/CCl4/DMAP e hidrogenación del compuesto obtenido para dar un compuesto de fórmula c) reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula HOOC- (CH2)nNHC(0) (C¾)n NH-Boc IV, eliminar por fragmentación el grupo Boc para dar un compuesto de fórmula reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula eliminar por fragmentación el grupo Boc con TFA (ácido trifluoroacético) para dar un compuesto de fórmula e) reacción de un compuesto de fórmula con morfolina o 4-metil-piperazina, para dar un compuesto de fórmula 1-5 y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con este procedimiento, puede prepararse un compuesto de fórmula I, por ejemplo, de acuerdo con una variante a) de la reacción, como sigue: A una solución del compuesto de fórmula II en un solvente, tal como el cloruro de metileno, se añade ácido succínico o un compuesto equivalente de fórmula III y D AP (dimetilaminopiridina) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo algunas horas, para obtener el compuesto deseado de fórmula I - 1. De acuerdo con la variante b) del proceso, un compuesto, descrito en el ejemplo 11, por ejemplo el dibencil éster del ácido fosfórico, (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenil éster, se hidrogena a temperatura ambiente de una forma convencional para obtener un compuesto de fórmula 1-2. La variante c) del proceso, describe el proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1-3. El proceso se efectúa haciendo reaccionar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula IV, por ejemplo con el ácido 3-(3-ter-butoxicarbonilamino-propionilamino) -propiónico, en presencia de DMAP (4-dimetilaminopiridina) y DAPEC (clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil ) -n-etilcarbodiimida) a una temperatura de aproximadamente 0 °C. La mezcla de reacción se trata con TFA (ácido trifluoroacético) . Además, de acuerdo con la variante d) de la reacción, se obtiene un compuesto de fórmula 1-4. La reacción se efectúa mediante la reacción del compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula V, por ejemplo con el ácido 3- [ (ter-butoxicarbonil-metil -amino) - metil] benzoico, en presencia de DMA.P (4 -dimetilaminopiridina) y DAPEC (clorhidrato de N- (3 -dimetilaminopropil ) -n-etilcarbodiimida) y a continuación con TFA (ácido trifluoroacético) . La variante e) del proceso describe la preparación de compuestos de fórmula 1-5 o 1-6. Un compuesto de fórmula VI, por ejemplo, el (3S , 4S) -4 - [2 - (4-bencil -3- hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4-clorometil-benzoico, se trata con morfolina o 4-metil-piperazina en un solvente, tal como el cloruro de metileno.

La formación de la sal se efectúa a temperatura ambiente de acuerdo con los métodos ya conocidos de por sí, y los cuales son familiares a cualquier experto en la materia. No solamente entran en consideración las sales con ácidos inorgánicos, sino también las sales con ácidos orgánicos. Los clorhidratos, bromhidratos , sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, succinatos, metansul onatos , p-toluensulfonatos y las similares son ejemplos de dichas sales. Los esquemas de reacción 1-3 siguientes, describen el proceso pata la preparación de los profármacos de fórmula I con más detalle. El compuesto de partida de fórmula II (compuesto madre) puede prepararse de acuerdo con los esquemas de reacción 4 a 6. Los compuestos, descritos en estos esquemas de reacción son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante métodos conocidos, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en la patente WO 00/75109. En los esquemas de reacción, se usan las siguientes abreviaciones : DAPEC clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil ) ] - n- etilcarbodiimida DMAP 4 -dimetilaminopiridina TFA ácido trifluoroacético Esquema de Reacción 1 es 2 a 4 y m es l a 3. Esquema de Reacción 2 rse €0 DMW, Et,N 7 \"0 hal es halógeno, tal como cloro o bromo. Esquema de Reacción 3 R2 es hidrógeno o alquilo inferior. Esquema de Reacción 4 -S*ftórfcta™ -7ÍX · t.«.

Esquema de Reacción 5 8 -MWl H,.Pd/C (3S.4S) Esruema de Reacción SOCI, Í3¾ XVIII xrxco Como se mencionó antes, los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida utilizables farmacéuticamente pueden usarse como profármacos de los compuestos madre de fórmula II, los cuales poseen propiedades f rmacéuticas valiosas . Estos compuestos se investigaron de acuerdo con las pruebas dadas a continuación. La evidencia, de que los compuestos de fórmula I pueden ser usados como profármacos de sus compuestos madre de fórmula II, se muestra de acuerdo con la descripción dada a continuación. La conversión de los profármacos en los correspondientes compuestos madre, se debe al mecanismo de hidrólisis y hay evidencia bien conocida a partir de la literatura, de que reacciones similares ocurren in vivo, por lo que se tomó la decisión de estudiar tanto la estabilidad en el plasma como en la sangre. Descripción dal ensayo: Muestras de plasma y de sangre de varias especies, se rociaron con cantidades equimolares (26.7 µ?) de profármaco y fármaco madre en DIVISO y se incubaron durante diferentes intervalos de tiempo (hasta 120 minutos) a 37 °C . La reacción se detuvo por precipitación de la proteína con ácido perclórico (0.5 M) seguida por centrifugación (5 min a 15 '000 g) . Este procedimiento se encontró que era lo suficientemente confiable al menos cuando el análisis del fármaco se realizó inmediatamente después de la incubación.

Las concentraciones del fármaco madre formado en el sobrenadante, se determinaron mediante LC-MS: El compuesto madre juntamente con su estándar interno marcado con hexa-C13 se enriqueció sobre una columna de captura de orificio estándar (Lichrospher 100, RP18, 5 µ??, 4x4 mm, Merck) y se separaron en condiciones isocráticas sobre una columna analítica de orificio estrecho (Symmetry Shield, RP8, 3.5 µ??, 2.1 x 50 mm, Waters) mediante una mezcla de ácido fórmico y metanol como fase móvil. Todo el efluente (200 µ? /minuto) de la columna analítica se pasó a la interface de nebulización iónica turbo sin separación. Se usó el monitoreo iónico (SIM) seleccionado en modalidad negativa, para la detección por espectrometría de masas de un solo tetrapolo, Los resultados se expresaron como % convertido al compuesto madre, usando los datos del fármaco madre como valor 100%.

En la siguiente tabla se especifican los resultados del ensayo arriba mencionados .

La finalidad del procedimiento del profármaco es la de aumentar la solubilidad a un pH 7.4 (pH fisiológico), en comparación con la del compuesto madre (compuesto de fórmula II) para evitar la precipitación en el plasma y la intolerancia local en el sitio de la inyección. Un aumento de la solubilidad a pH fisiológico ha sido claramente alcanzado para los compuestos 1 y 2 y en una medida más pequeña, para el compuesto 6. Los compuestos 7, 9 y 10 fueron inestables a pH 7.4 durante 24 horas, por consiguiente su solubilidad pudo medirse solamente a un pH de 4.0. Estos datos sugieren una solubilidad más alta a pH de 7.4 para los compuestos 9 y 10 que para el compuesto madre. La solubilidad del compuesto 7 a pH 4.0 es similar a la del compuesto madre, pero debido a la carga adicional a pH de 7. (pKa calculado para la amina bencílica de 8.96), puede suponerse una solubilidad más alta a este pH. El término "estabilidad (2 horas) del plasma de la rata o humano" del 100% significa que después de 2 horas el profármaco en el plasma ha sido convertido completamente en el compuesto madre. De acuerdo con el ensayo, los compuestos de fórmula I, pueden funcionar como profármacos de sus compuestos madre de fórmula I I . Los compuestos de fórmula I así como también sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. No obstante, la administración puede efectuarse también rectalmente por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de fórmula I y sus sales de adición ácida farmacéuticamente usables, pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos f rmacéuticamente inertes, para la elaboración de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., pueden usarae como tales excipientes por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos, etc. Son excipientes adecuados para la manufactura de soluciones y jarabes, por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Excipientes adecuados para soluciones inyectables son por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Excipientes adecuados para supositorios son por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos, etc. Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener agentes conservadores, solubilizantes , estabilizantes, humectantes, emulsificantes , edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, reguladores, agentes enmascarantes o antioxidantes . Pueden contener también otras substancias terapéuticamente valiosas. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y se ajustará naturalmente a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 10 a 1000 mg por persona de un compuesto de fórmula general I, sería apropiada, aunque el límite superior antes citado puede también sobrepasarse cuando sea necesario . Los ejemplos 1 a 17 siguientes ilustran la presente invención sin limitarla. Todas las temperaturas están dadas en grados Celsius. La preparación de los compuestos de fórmula I, a partir de compuestos de fórmula II, se describe en general en la descripción en las variantes de proceso a) a e) y en los esquemas de reacción 1 a 3. Específicamente, la preparación de los profármacos se describe con mayor detalle, en los ejemplos 1 a 10. Los ejemplos 11 a 17 describen la preparación de intermediarios.

Ejemplo 1 Mono-{ (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfon.il)-fenil} áster del ácido succínico A una solución de 1.0 g (2.66 mmoles) de (3S, 4S) -4- [2- (4 -bencil -3 -hidroxi -piperidin-1 -il ) -etansulfonil]- fenol en 25 mi de CH2C12, se añadieron 320 mg (3.2 mmoles) de ácido succínico y 390 mg (3.2 mmoles) de dimetilaminopiridina, y la mezcla de reacción se reflujó durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró hasta 10 mi y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar 100 mg (0.21 mmoles, 7.4 %) del mono- { (3S, S) -4- [2- (4- bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil} éster del ácido succínico, como un aceite incoloro. MS (por sus siglas en inglés) : m/e = 476.2 (M+H*) . Ejemplo 2 Mono-{ (3S,4S) -4- [2- (4-bencll-3-hidrox±-piperidin-l-±1) -etansulfonil]-fenil} éster del ácido fosfórico Una solución de 1.20 g (1.73 mmoles) del (3S, S) -4- [2-(4-bencil-3- hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenil éster del éster dibencílico del ácido fosfórico, en 40 mi de MeOH y 6 mi de agua, se hidrogenó a temperatura ambiente (20 bares, 5 horas) . La mezcla de reacción se concentró a 20 mi y se añadieron 500 mi de agua. La mezcla de reacción se filtró y el catalizador se lavó con agua. El filtrado se concentró a presión reducida hasta que el producto precipitó. La mezcla se enfrió a continuación a 0 °C y se añadieron 200 mi de MeOH, gota a gota. Después de dos horas se filtró el sólido, se lavó con MeOH y se secó a 60 °C al alto vacío dando 380 mg (0.83 inmoles, 48%) de este raono-{(3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi-piperidin-l-il)-etansulfonil] -fenil} éster del ácido fosfórico, en forma de cristales incoloros. MS : m/e = 454.4 (M+H) ~ . Ejemplo 3 (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éater del ácido 4-morfol±n-4-ilmetil- benzoico A una solución de 200 mg (0.38 mmoles) de (3S, 4S) -4-[2- (4-bencil-3-h droxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] - fenil éster del ácido 4 -clorometil -benzoico en 10 mi de CH2Cl2, se añadieron 53 µ? (0.38 mmoles) de Et3N y 33 µ? (0.38 mmoles) de morfolina. Después de 16 horas la mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, para dar 70 mg (0.12 mmoles, 32%) de (3S, 4S) -4- [2- 4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4-morfolin-4-ilmetil-benzoico, como un sólido incoloro. MS : m/e = 579.1 (M+H+) .

Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 3, se prepararon los compuestos del ejemplo 4 al ejemplo 6. Ejemplo 4 (3S, 4S)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin-l-il) -etansulfonilj-fenil áster del ácido 4-(4-metll-piperazin- 1-ilmetil) -benzoico El compuesto del título se preparó a partir de (3S,4S) -4- [2- (4 -bencil -3 -hidroxi -piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4 -clorometil -benzoico y la 4 -metilpiperazina , con un rendimiento del 27% como un aceite incoloro. MS : m/e = 592.2 (M+H+) . Ejemplo 5 Clorhidrato (1:3) de ( 3S , 4S) -4 - [2 - (4-bencil- 3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenil éster del ácido 3- (4-metil-piperazin-l-ilmetil) -benzoico El compuesto del titulo se preparó a partir de (35, S) -4 - [2 - (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil éster del ácido 3 -clorometil -benzoico y la 4 -metilpiperazina, seguido por la adición de HC1 con un rendimiento del 80% como un sólido incoloro. MS : m/e = 592.2 (M+H+) .

Ejemplo 6 Clorhidrato (1:2) de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil- 3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil éster del ácido 3 -morfolin- 4- ilmetil -benzoico El compuesto del título se preparó a partir de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 3 -clorometil-benzoico, y la morfolina, seguido por la adición de HC1 con un rendimiento del 18% como un sólido incoloro. MS: m/e = 579.1 (M+H+) . Ejemplo 7 Clorhidrato (1:2) de (3S, 4S) -4- [2 - (4-bencil- 3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil éster del ácido 4 - aminometil-benzoico Una solución de 200 mg de ( 3 S , 4S ) - 4 - [2 - (4 -bencil - 3 -hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4 - (ter-butoxicarbonilamino-metil ) -benzoico , en 3.8 mi de TFA se agitó durante 1 hora a 0 °C. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se diluyó en dietiléter y se añadieron 3 gotas de solución saturada de HC1 en dietiléter. La filtración produjo 120 mg (0.22 mmoles, 67%) de clorhidrato (1:2) de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4 -aminometil -benzoico , en forma de cristales incoloros . MS : m/e = 509.4 ( +H+) . Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 7, se prepararon los compuestos del ejemplo 8 al ejemplo 10. Ejemplo 8 Clorhidrato (1:1) de (33, 4S) -4- [2- (4 -bencil- 3 -hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenil áster del ácido 3-(3-a ino-propionilamino) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 3-(3-ter-butoxicarbonilamino-propionílamino) -propiónico, con el 13% de rendimiento como un sólido incoloro. MS : m/e = 518.2 (M+H+) . Ejemplo 9 Clorhidrato (1:2) de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil éster del ácido 3- metilaminometil -benzoico El compuesto del título se preparó a partir de (3S,4S)-4-[2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil éster del ácido 3-(3-ter-butoxicarbonil-metil-amino-metil) benzoico, con el 93% de rendimiento como un sólido incoloro.

MS : m/e = 523.2 (M+H+) . Ejemplo 10 Clorhidrato (1:2) de (3S,4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]- fenil áster del ácido 4- metilaminometil -benzoico El compuesto del título se preparó a partir de (3S,4S)-4-[2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil del ácido 4 - (ter-butoxicarbonil -metil -amino- metil) benzoico, con el 94% de rendimiento como un sólido incoloro. ?? : m/e = 523.2 (M+H+) . Ejemplo 11 (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil]- fenil áster del áster dibencílico del ácido fosfórico A una solución de 500 mg (133 mmoles) de (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenol en 20 mi de acetonitrilo , se añadieron 0.64 mi (6.7 mmoles) de CC14, 16.3 mg (0.13 mmoles) de DMAP y 0.48 mi (2.9 mmoles) de N, N-diisopropiletilamin . La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota 0.43 mi (1.9 mmoles) de dibencilfosfito . Después de 20 minutos se añadieron 20 mi de solución saturada de NaHC03, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano 2/1) produjo 700 mg (11 mmoles, 83%) de (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenil éster del éster dibencilico del ácido fosfórico, como un sólido incoloro. MS: m/e = 635.7 (M+H+) Ejemplo 12 (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil] - fenil éster del ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino- metil) benzoico A una solución de 500 mg (1.33 mmoles) de (3S,4S)-4- [2- (4-bencil-3 -hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenol en 10 mi de cloruro de metileno, se añadieron 368 mg (1.46 mmoles) de ácido 4 - (ter-butoxicarbonilamino-metil) -benzoico, 16.3 mg (0.133 mmoles) de DMAP y 511 -mg (2.66 mmoles) de clorhidrato de N- ( 3 -dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida , y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C. Después de 1 hora se añadió HC1 0.5 N y se extrajo la capa acuosa con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución 0.5N de HCl y salmuera, se secaron sobre N 2S04, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida para dar el producto crudo. La cristalización con dietiléter produjo 280 mg (0.460 mmolea, 35%) del (33, 4S) -4- [2- (4 -bencil - 3 -hidroxi -piperidin-1 - il ) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino-metil ) - benzoico, como cristales incoloros . MS: m / e = 609.4 (M+H+) . Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 12 se prepararon los compuestos del ejemplo 13 al ejemplo 15. Ejemplo 13 (3S, 4S)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil] - fenil Óster del ácido 3-(3-ter-butoxicarbonilamino-propionilamino) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenol y el ácido 3 - ( - er-butoxicarbonilamino-propionilamino) -propiónico, con el 13% de rendimiento como un sólido incoloro. MS : m/e = 618.2 (M+H+) .

Ejemplo 14 (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil] -fenil áster del ácido 3-[(ter-butoxicarbonil -metil -amino) -meti1]-benzoico El compuesto del título se preparó a partir del (3S, 4S) -4-[2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenol y el ácido 3- [ (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metilj-benzoico, con el 70% de rendimiento como una goma incolor . MS: m/e - 623.2 (M+H+) Ejemplo 15 (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) -etansulfonil]- fenil áster del ácido 4- [ (ter-butoxicarbonil-metil -amino) -metil] -benzoico El compuesto del título se preparó a partir del (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil] -fenol y el ácido 4- [ (ter-butoxicarbonil-metil-amino) -metilj-benzoico, con el 99% de rendimiento como un aceite de color pardo claro. MS: m/e - 623.2 (M+H+) Ejemplo 16 (3S, 4S)- 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4- clorometil-benzoico A una solución de 500 mg (1.33 mmoles) de (3S, 4S)-4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperídin-l-il) -etansulfonil]- fenol en 10 mi de CH2C12, se añadieron 20 mg (0.16 mmoles) de DMAP y 162 mg (1.60 mmoles) de Et3N y 302 mg (1.60 mmoles) de cloruro de 4-clorornetilbenzoilo . Después de 1 hora, se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y el solvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 280 mg (0.53 mmoles, 40%) de 4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-l- il) -etansulfonil] -fenil éster del ácido 4 -clorometil -benzoico como espuma incolora. MS : m/e= 528.2 (M) . Siguiendo el procedimiento general del ejemplo 16, se preparó el compuesto del ejemplo 17.

Ejemplo 17. (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-11)- etansulfonil] - fenil éster del ácido 3- clorómetil -benzoico El compuesto del título se preparó a partir de (3S, 43) -4- [2- (4 -bencil -3 -hidroxi -piperidin- 1 - il ) -etansulfonil]-fenol y el cloruro de 3 -clorometilbenzoilo, con el 80% de rendimiento como un sólido incoloro. ?? : m/e = 528.1 (M) . Ejemplo A Se elaboraron tabletas de la siguiente composición, en la forma habitual : mg/tableta Profármaco 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcrístalina 34 Estearato de magnesio 1 Peso de la Tableta 100 Ejemplo B Se elaboraron cápsulas de la siguiente composición: mg/cápsula Profármaco 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso del contenido de la cápsula 200 La substancia activa, la lactosa y el almidón de maíz se mezclan en primer lugar en un mezclador, y a continuación en una máquina de triturar. La mezcla se introduce de nuevo en el mezclador, el talco se añade al mismo y se mezcla a fondo. La mezcla se envasa a máquina en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo C Se elaboraron supositorios de la siguiente composición: mg/supositorio Profármaco 15 Masa de supositorios 1285 Total 1300 La masa de supositorios se funde en un recipiente de vidrio o acero, se mezcla a fondo y se enfría a 45 °C. A continuación, se añade a la misma la substancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se ha dispersado completamente. La mezcla se vierte en moldes para supositorios de tamaño adecuado, se deja enfriar, a continuación se sacan los supositorios del molde y se envasan individualmente en papel de cera o lámina metálica.

Se hace contar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Compuestos de fórmula general (I) caracterizados porque R es a) -C(O) (CH2)nC(0)0H, en donde R1 es -N (R¿) (RJ) y R RJ son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferior, o es una amina terciaria cíclica, opcionalmente substituida por alquilo inferior, c) -P (O) (OH) 2, o es d) -C(O) (CH2)nNHC(0) (CH2)„N(R2) (R3) ; y n es 1 , 2 , 3 o 4 y sales de adición ácida de los mismos aceptables farmacéuticamente. 2. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es C(0) (CH2)nC(0)OH y n es 2. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque es mono-{(3S, 4S) - 4- [2- (4-bencil- 3- hidroxi-piperidin-l-il) -etansulfonil]-fenil} éster del ácido succínico. 4. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es y R1 es morfolinilo, 4 -metil -piperazinilo o -N(R2) (R3) y R2/R3 son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo inferio . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es (3?, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4- morfolin- 4-ilmetil- benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 4- (4- metil-piperazin- 1- ilmetil)- benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil]- fenil éster del ácido 3- (4- metil-piperazin- 1- ilmetil) - benzoico, (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansulfonil]- fenil éster del ácido 3- morfolin- 4-ilmetil- benzoico, (3S, 4?) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il)- etansul fonil] - fenil éster del ácido 4- aminometil-benzoico, (3?, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil]- fenil éster del ácido 3-metilaminometil - benzoico, o (3S, 4S) - 4- [2- (4- bencil- 3- hidroxi- piperidin- 1-il) - etansulfonil]- fenil éster del ácido 4-meti1aminome il - benzoico. 6. Un compuesto de fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es - P (O) (OH)2. . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque es mono- { (3S , S) -4 - [2 - (4-bencil -3 -hidroxi-p peridin- 1-il) -etansulfonil]-fenil } éster del ácido fosfórico. 8. Un compuesto de fórmula 1, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es -C(O) (CH2)2NHC(0) (CH2)2 ¾. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque es (3S, 4S) -4- [2- (4-bencil-3-hidroxi-piperidin-1- il) -etansulfonil]-fenil éster del ácido 3- ( 3 -amino-propionilamino) -propiónico. 10. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de fórmula I como se ha reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, y excipientes farmacéuticamente aceptables. 11. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque es para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los bloqueadores de subtipos de receptores del NMDA. 12. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende a) reacción de un compuesto de fórmula para dar un compuesto de fórmula en donde m es l - 3, y n es 2 - 4, o b) reacción de un compuesto de fórmula II con la base de Hünig/ (BnO) 2P (H) 0/CCl4/DMAP, e hidrogenación del compuesto obtenido para dar un compuesto de fórmula c) reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula HOOC- (CH2)n HC(0) (CH2)nNH-Boc IV, eliminación por fragmentación, del grupo Boc para dar un compuesto de fórmula d) reacción de un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula eliminación por fragmentación del grupo Boc con TFA (ácido trifluoroacético) para dar un compuesto de fórmula e) reacción de un compuesto de fórmula con morfolina o 4-metil-piperazina, para dar un compuesto de fórmula 1-6 y si se desea, convertir el compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable. 13. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, caracterizado porque es preparado mediante un proceso como se ha reclamado en la reivindicación 12, o por un método equivalente . 14. El uso de un compuesto de fórmula 1 en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, para el tratamiento de enfermedades . 15. El uso de un compuesto de fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, para la elaboración de medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I para el tratamiento de enfermedades relacionadas con los bloqueadores selectivos del subtipo de receptores del NMDA. 16. Uso de un compuesto de fórmula I en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, como profármaco para un compuesto madre de fórmula